与阿片类药物成瘾相关的神经递质及受体.pdf

收稿日期 2008 04 25 基金项目 上海市科委基础研究重大项目 编号 06JC14051 作者单位 200124 上海 上海交通大学医学院附属仁济医院神经外科 综述 与阿片类药物成瘾相关的神经递质及受体 陈清山 综述 王桂松 审校 摘要 吗啡依赖被认为是一种慢性复发性脑疾病 包括躯体依赖和精神依赖 目前对前者机制认识较为深 入 治疗也相对较好 对后者生物学机制了解较少 也缺乏有效的治疗 世界各研究组织分别在神经递质及受体 酶以及基因表达水平对吗啡成瘾进行了大量的研究 取得了一些进展 但是 吗啡成瘾的机制仍未明了 近几年 来关于吗啡成瘾神经递质方面的研究进行如下总结 关键词 吗啡成瘾 神经递质 中图分类号 R996 文献标识码 A 文章编号 1008 2425 2008 06 0370 03 中脑 边缘多巴胺系统是药物成瘾依赖产生的 最主要的神经解剖基础 多个脑区参与了药物成瘾 的形成 目前研究主要集中在中脑腹侧被盖区 伏 核 额前皮质 杏仁核 嗅结节 外侧隔核和海马等 在这些脑组织中 不同的递质参与了药物成瘾的形 成 主要涉及多巴胺 DA C 氨基丁酸 5 羟色 胺 组胺 谷氨酸 乙酰胆碱等神经递质及其受体 一 多巴胺及其受体 DA 能神经元主要分布在纹状体 中脑腹侧被盖区 VTA 及黑质 SN 等脑区 形成脑内两个DA 能环路 一个为从黑质到纹状体尾壳核的投射 另一个为中脑 边缘多巴胺系统 MLDS 胞体位于 VTA 属于A10 群 胞体 神经纤维上行经内侧前脑束 投射至伏隔核 NAc 终纹状核 隔核 嗅结节 杏仁核和大脑皮层 PFC 到边缘系统的投射纤维是情绪和感情的表达 中枢 到前额叶皮层的投射纤维参与认知 意识活动 值得注意的是这两者均与药物成瘾和精神分裂有 关 1 在人类大脑皮层 VTA 的投射区域比大鼠广泛 扩展到顶叶 颞叶等脑区 可能是人类更加复杂的药物 依赖行为的神经解剖基础 2 根据细胞内信号转导过程的差异 DA 受体可以分 为D1 和D2 受体两个亚型 D1 受体通过Gs蛋白与腺苷 酸环化酶 adenylate cyclase AC 正偶联 使 AC 活力增 强 细胞内 cAMP 水平增加 进而磷酸化转录因子 如 cAMP 反应元件结合蛋白 CREB 和激活即刻早期基因 的表达 D2受体通过Gi 蛋白与 AC负偶联 抑制 AC 活 力 减少cAMP 水平 打开K 通道 同时关闭Ca 2 通道 随着分子克隆技术的发展 发现了共有 D1 D2 D3 D4 D55个受体亚型 3 D1 和 D5 受体的分子同源性超过 80 都与Gs偶联 统称为 D1 样受体 而 D2 D3和 D4 受体同源性约为 45 常与 Gi 偶联统称为 D2 样受体 实验显示 D1样受体激动剂SKF 82958仅在高剂量时 才显示出很小的作用 而D2样受体激动剂 溴隐亭 能 有效地恢复动物对海洛因的觅药行为 D3受体选择性激 动剂 喹吡罗 quinpirole 和 7 OH DPAT 能抑制可 卡因诱导的大鼠自身给药 提示成瘾主要由 D2 样受体 介导 4 新近研究的一个热点 D3受体 与D2受体的基 因前体是共同的 在信号转导过程中D3受体对AC酶活 力不抑制 不兴奋 与 G 蛋白偶联不敏感 可能通过 K 和Ca2 通道起作用 主要分布于伏隔核和腹侧壳核 5 调节DA 的合成 释放及 DA 能神经元的功能 近年来 大量药理实验 成瘾者尸检和遗传学研究证明D3 受体 参与了成瘾药物的强化和奖赏作用 D3受体激动剂 如 7 OH DAPT 可以抑制吗啡引起的运动增强效应和 可卡因诱导的大鼠自身给药行为 6 D3 受体选择性部 分激动剂和拮抗剂 BP 897 能阻断可卡因的线索引 燃 7 D3受体基因敲除小鼠的基础活动性增加 对海洛 因 可卡因的敏感性增强 也证明了 D3受体参与阿片成 瘾 8 DA 受体分布广泛 不同亚型分布存在差异 在 纹状体 尾壳核 嗅球 NAc和前额叶皮层等处有丰富的 D1 D2受体分布 而海马有D2 受体 无D1受体分布 杏 仁核有较多的D1受体却无D2 受体分布 D3受体主要 分布在嗅结节 NAc 海马 黑质 VTA 少量分布在纹状 体和大脑皮质 D2受体较多的尾状核和壳核几乎不存在 D3受体 D4受体在脑内的分布量可能与 D3受体相近 较多分布在大脑皮质额叶 中脑 杏仁核及延髓 在纹状 370 立体定向和功能性神经外科杂志 2008 年第 21 卷第 6 期 Chin J Stereotact Funct Neurosurg Dec 2008 Vol 21 No 6 体和嗅结节呈低密度分布 D5受体的mRNA 量比D1 受体低 存在的部位也较局限 如海马 乳头体外侧核 视 床束旁核 而在纹状体 NAc和嗅结节较少 二 5 羟色胺及其受体 背缝神经核 DRN 是NAc 5 羟色胺 5 HT 能 输入的主要源区并介导阿片制剂的行为学效应 内源 性阿片类物质和阿片受体在 DRN 及导水管周围灰质 表达 9 阿片提高 NAc 及DRN支配脑区的细胞外5 HT 水平 反过来5 HT 刺激NAC DA 释放 缺乏5 HT 和 DA 重吸收转运体或5 HT1B 受体的基因重 组鼠的行为显示 NAc 5 HT 和 DA 相互影响改变毒 品的自我给药 10 阿片制剂调节 5 HT 通过以下机 制 吗啡不直接刺激 5 HT 神经释放 而是通过 L受 体抑制 DRN 的GABA 能传入增加5 HT 释放 据报 道 阿片受体激动剂 DAMGO 提高 DRN 细胞外 5 HT 大约 70 而 GABA 受体阻滞剂荷包牡丹碱提高 细胞外 5 HT 大约250 11 这样吗啡引起的 GABA 释放抑制兴奋性神经传递 阿片制剂也直接抑制一些 DRN 的5 HT 神经元的谷氨酸能输入引起的 5 HT 释放 12 13 阿片受体不依赖GABA 能和谷氨酸的传入 抑制 5 HT 输出 吗啡注入 DRN 增加 NAc 的 5 HT 释放效应提示是通过去抑制介导的 NAc 5 HT 神经的 5 7 二羟色胺损害显著的强化吗啡的自我给 药和摄入量 阻止吗啡诱导的位置偏好 CPP 相反 5 HT3激动剂枢复宁 MDL7222 抑制吗啡诱导的 DA 释放和 CPP 这些研究表明 5 HT3 受体的激活可促 进吗啡的强化效应 14 三 组胺及其受体 组胺一直被认为是一种炎症介质和生物活性物 质 而作为中枢神经系统的一种重要神经递质或神 经调质是到了 20 世纪 70 年代才被认识 脑内组胺 一般含量很低 主要分布于组胺能神经和肥大细胞 中 Watanabe 和 Panula 的研究证明了脑内存在着 独立完整的组胺能神经系统 成为中枢组胺研究的 里程碑 15 16 中枢组胺能神经系统的神经元细胞 主要分布于下丘脑乳头体核 TM 上 17 其神经纤 维分布于丘脑 边缘叶 大脑皮层等重要中枢部位 目前在下丘脑尾部至少已发现五个能合成组胺的神 经细胞团 并有两个上行下行纤维系统放射至几乎 所有的中枢重要区域 如下丘脑 杏仁核复合体 中 隔 尾核 壳核 纹状体 海马及大脑皮层等 中枢组 胺作为一种神经递质在许多的中枢活动中起着重要 的调节作用 神经内分泌调节 饮水摄食调节 体温 调节 学习记忆 觉醒 睡眠 心率 运动及攻击行 为等 18 脑内组胺主要来自于神经性组胺和肥大 细胞内的组胺 神经组胺作为一种重要的神经递质 通过其 H1 H2 H3 受体发挥着多种神经调节作 用 组胺能神经在脑内分布类似多巴胺 都是左右单 侧分布 其神经纤维在脑内广泛投射 包括伏隔核 NAc 区 与含内阿片肽神经元和多巴胺神经元有 复杂的相互联系 大鼠的自我奖赏形成过程伴随着 下丘脑和纹状体组胺含量的显著下降 暗示了组胺 神经可能参与调节自我奖赏的行为 19 20 四 谷氨酸及其受体 随着近年来对脑内谷氨酸递质系统的了解 发 现谷氨酸系统也在药物成瘾中起重要作用 腹侧被 盖区 VT A NAc 的 DA 通路被认为是调节奖赏 效应最重要的通路 而起源于海马 杏仁核和大脑 皮质的谷氨酸传出神经则通过释放谷氨酸调节 VT A NAc 奖赏通路 这是谷氨酸系统调节成瘾 的神经解剖基础 谷氨酸在中枢神经系统的分布不 均 以大脑皮层 小脑 纹状体的含量最高 脑干 下 丘脑次之 脊髓中含量明显低于脑干 背根含量高于 腹根 背侧灰质含量高于腹侧灰质 21 有实验发现 联合应用阿片类药物和竞争性 非 竞争性 N 甲基 D 天冬氨酸受体 NMDA R 拮抗剂以及非选择性兴奋性氨基酸受体 EAA R 拮抗剂能减缓和 或翻转多种动物对阿片耐受 依赖 的形成 6 22 23 上述实验研究均表明 NMDA R 的激活参与了吗啡耐受依赖的形成 NMDA R 拮 抗剂能减缓吗啡耐受 依赖的形成 大量的研究表 明 NMDA R 参与阿片耐受 依赖的形成 尤其是 EAA R 参与 L R 激动剂的耐受 依赖形成 而有 关非 NMDA R 和亲代谢型受体在吗啡耐受 依赖 形成中的作用则知之甚少 7 五 乙酰胆碱及其受体 Ach 激动剂和拮抗剂对许多脑区产生广泛的影 响 Takatoshi H 等 23 通过免疫毒素 IT 介导的细 胞靶点技术选择性的 切除0NAc 中的 Ach 能神经 元可在吗啡的奖赏效应和吗啡戒断的负性强化中增 加对吗啡的敏感性 乙酰胆碱酯酶 AChE 抑制剂 的激活将抑制与吗啡成瘾相关行为变化的持续与发 展 此抑制作用来自 NAc Ach 的增强 Ach 能细胞 的 切除0所致的 Ach 耗竭可显著的削弱 AchE 抑 制剂的阻断作用和吗啡诱导的行为异常 乙酰胆碱 毒蕈碱型受体 M5 在 VT A 区有较高密度的分布 371 立体定向和功能性神经外科杂志 2008 年第 21 卷第 6 期 Chin J Stereotact Funct Neurosurg Dec 2008 Vol 21 No 6 在调节中脑 DA 能神经元的 DA 释放发挥一定的作 用 Forster 等 8 证实毒蕈碱拮抗剂诱导的纹状体 DA 释放增加在 M5R 小鼠不能实现 大鼠VTA 区内 DA 神经元附近灌注 M5反义寡聚核苷酸后引 起大鼠 奖赏 性下丘脑刺激频率明显增加 说明 M5 受体参与中脑边缘系统的 奖赏0行为产生 总之 吗啡成瘾是一个涉及神经系统递质和 或 调质 受体 酶 基因表达以及神经营养因子等的复 杂课题 本综述只是将与吗啡成瘾的神经递质做了 总结 而且在这些递质系统中存在着复杂的相互作 用 在不同部位其相互作用如何 及其相互作用的机 制还不得而知 也许在这些相互作用之间隐藏着吗 啡药物成瘾的理论基础 值得进一步研究总结 参考文献 1 Benidge KC Bobinson TE What is the role of dopamine in reward hedonic impact reward learning or incentive salience J Brain Res Rev 1998 28 309 369 2 Tzschentke T M Pharmacology and behavioral pharma cology of the mesocortical dopamine system J Prog Neurobiol 2001 63 3 241 320 3 Oak JN Oldenhof J Vantd HH T he dopamine D 4 receptor one decade of research J Eur J Pharmacol 2000 405 1 3 303 327 4 Maldonado R Saiardi A Valverde O et al Absence of opiate rewarding effects in mice lacking dopamine D2 re ceptors J Nature 1997 388 586 589 5 Gurevich EV Joyce JN Distribution of dopamine D3 re ceptor expressing neurons in the human forebrain com parison with D2 receptor expressing neurons J Neuro psychopharmacology 1999 20 60 80 6 Trujillo KA Akil H Inhibition of morphine tolerance and dependence by the NMDA receptor antagonist MK 801 J Science 1991 251 85 87 7 Mao J Price DD Mayer DJ Mechanisms of hyperalgesia and morphine tolerance a current view of their possible interactions J Pain 1995 62 259 274 8 Forster GL Blaha CD Laterodorsal tegmental stimulation elic its dopamine efflux in the rat nucleus accumbens by activation of acetylcholine and glutamate receptors in the ventral tegmen tal area J Neurosci 2000 12 3 596 604 9 Mcbride WJ Murphy JM Localization of brain reinforce ment mechanisms intracranial self administration and intracranial placeconditioning studies J Behav Brain Res 1999 101 129 152 10 Martin Schild S Gerall AA Kastin AJ et al Diffieren tial distribution of end15 omorphine 1 and endomor phine 2 like immunoreactivities in the CNS of the rodent J Comp Neurol 1999 101 129 152 11 Uhl GR Hall FS Sora Cocaine reward movement and monoaminetransporters J Mol Psychiatry 2002 7 21 26 12 T ao R Auerbach SB Mu Opioids disinhibit and kappa opioids inhibit serotonin efflux in the dorsal raphe nu cleus J Brain Res 2005 1049 70 79 13 Jolas T Aghajanian GK Opioids supress spontaneous and NMDA induced inhibitory postsynaptic currents in the dorsal raphe nucleus of the rat in vitro J Brain Res 1997 755 229 245 14 Van Bockstaele EJ Chan J Pickel VM Pre and postsyn aptic sites for serotonin modulation of GABA containing neu rons in the shellregion of the rat nucleus acuumbens J Jour nal of Comparative Neurology 1996 371 116 128 15 Watanabe T Taguchi Y Shiosaka S et al Distribu tion of the histaminergic neuron system in the central nervous system of rats a fluorescent immunohistochem i cal analysis with histidine decarboxylase as a marker J Brain Res 1984 295 1 13 25 16 Panula P Yang HY Costa E Histamine containing neurons in the rat hypothalamus J Proc Natl Acad Sci USA 1984 81 8 2572 2576 17 Hetmut Haas and Pertti Panula The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system J Nature 2003 4 2 121 130 18 Schwartz JC Arrang JM Garabarg M et al Hista minergic transmission in the mammalian brain J Phys i ol Rev 1991 71 1 1