术后慢性疼痛的发病机制与防治.doc

1河北省邢台市人民医院麻醉科2上海交通大学附属第六人民医院麻醉科术后慢性疼痛的发病机制与防治王战军1 综述 江 伟2 审校术后慢性疼痛是由特定发病因素手术所引起的，继发于术后急性疼痛之后的一种不良的感觉和情感体验。与急性疼痛相比，它有以下特点：其疼痛主诉与其在常规体格检查和诊断的结果以及异常情况的严重程度不成比例。常常存在手术刀口已愈合，局部炎症已消失的情况下患者仍有疼痛主诉；疼痛主诉的时间超过预期恢复时间；客观上存在一定程度的功能障碍或功能减退；患者常有抑郁或焦虑性的心理问题。常规手术之后约10%50%的患者会发生慢性疼痛，通常持续36个月1，而其中2%10%的患者症状会很严重2。由于目前并无特效的对症治疗，使得它作为影响患者术后生活质量的一个重要临床问题而日益突出。一. 发病机制1.术中神经损伤 有学者认为，大部分的术后慢性疼痛均与术中损伤周围神经组织有关3。这种伴有神经损伤的神经病理性疼痛与通常手术后的伤害感受性疼痛和炎症导致的疼痛有着很大区别。而一旦确诊为神经病理性疼痛，则阿片类和神经阻滞等镇痛方法的效果往往不能令人满意。 当外周神经受损时，首先引起的是伤害感受性和炎症性疼痛，这是急性疼痛的发生原因，而随后会发生一种神经免疫学的变化，疑为导致慢性疼痛的机制之一。此时炎性细胞包围在被切断的轴索远端，刺激组织释放特定的引起疼痛的分子信号，如肿瘤坏死因子4，而它作用于轴索，引发远隔部位神经原兴奋，使得小神经胶质细胞在中枢神经（脊髓）大量聚集，并产生分子信号作用于脊髓背角神经原，引起痛觉过敏。这种过高的痛觉敏感性使得机体对无害的轻微的刺激也产生痛觉反应。由于此变化持续时间较长，从而导致慢性疼痛的发生。 另一个更重要的可能原因就是神经受损后重塑过程中分子水平和基因表达上的变化。和炎症产生的重塑不同，神经损伤引发的重塑更加持久5。外周的感觉神经原及其相邻的神经原受损后会产生钠离子通道的通透性增高，或者是钠离子通道在细胞膜上的表达增高（有时为异常），产生自发的去极化（这或者和自发性疼痛有关）。这种冲动传导到中枢神经系统，会如同分子信号一样诱发中枢的痛觉敏感化。有研究表明，在神经受损之后，钙离子通道的2亚单位表达也会明显上调7。这一亚单位是加巴贲丁和普瑞巴林（pregabalin）的结合位点，因而导致中枢高敏感化的发生。此种痛觉敏感化过程还有更深层次的原因。某些与神经原兴奋性和传导性相关的基因表达活动异常，最终导致了痛觉敏感化的长期存在。在这一过程中，神经细胞凋亡的发生有着重要的意义。当不可逆的神经损伤存在超过数周，外周无髓鞘的小的感觉神经原就开始死亡。此现象并非限于局部，脊髓背角的神经原也会发生死亡，其中包括抑制性的中间神经原，而大脑皮层会出现局部解剖功能上的变化，灰质的成分也会丢失。此现象似乎与伤害性氨基酸如谷氨酸的释放有关。其最终结果是抑制性冲动在神经系统中传递减少，因而神经系统的敏感性增加，且这一过程是不可逆的。这或许可以解释为何慢性疼痛可持续如此之长的时间，甚或永久存在。 2.慢性炎症 局部长期存在的慢性炎症亦是引起术后慢性疼痛的原因之一。由于炎症释放的一些致炎因子，如前列腺素，使得感觉神经原阈值下降，兴奋性增高，促进了慢性疼痛的发生。值得注意的是近年来外科手术使用了越来越多的体内植入物，例如腹股沟疝修补使用的补片，由此引发的炎症有增多的趋势8。 3.其他原因 除上述两点之外，还存在其他一些可能的发病机制。 在一项对下颌骨切除术的调查中发现，在有严重术中神经损伤的患者中，仅有10%术后出现了慢性疼痛9，而同时，患者对于治疗的敏感性也大不相同，这表明虽然对大多数患者来说神经损伤是一个必要的前提，但它并非是一个充分条件。鉴于个体表现是如此之大，有学者认为可能存在遗传方面的因素。实验已经证明，儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）相关基因与人们对疼痛的敏感性有关,；而黑皮质素1受体相关基因则被证明与女性特有的阿片受体介导的痛觉缺失有关。 心理因素也是不容忽视的一个方面。术前焦虑，对疼痛的恐惧都会对术后疼痛的发生发展起到负面作用。 在剖胸术乳腺手术疝修补术中，术后急性疼痛的强度与是否发生慢性疼痛成正相关。在截肢术中，早期即具有严重幻肢痛的患者术后发生慢性疼痛的强度和几率均较大。 年龄和性别方面，老年人发生慢性疼痛的几率较低(也有人认为较高1),女性的发病率则要高于男性。二. 预防与治疗1.手术技术的改进 更精细的操作手法和分离技巧，以及尽量避免主要神经的损伤无疑会减少术后慢性疼痛的发生。在剖胸术中，由于肋骨牵开器的使用，对肋间神经的损伤一度高达50%100%,现在，随着胸腔镜手术以及小切口剖胸术的推广，这一比率明显下降。对于那些使用体内植入物的手术来说，选用更好的，机体排斥更少的低分子材料无疑是有益的。2.早期多方式联合治疗对于术后慢性疼痛，单纯的阿片类药物和神经阻滞已被证明效果不佳。氯胺酮,加巴贲丁或普瑞巴林1与早期神经阻滞疗法联合应用对于防止神经中枢在重塑过程中产生的改变有抑制作用，这或许是一种有益的方法，但仍须假以时日。在乳腺手术后，早期应用文拉法新1，加巴贲丁，EMLA1 (一种局麻药混合液)，或EMLA联合加巴贲丁1使得慢性疼痛的发生率有明显下降，但其效果仍然有待大样本临床实验的证实。3.心理疗法 心理治疗目前正受到越来越多的重视，传统的生物医学治疗模式正向生物心理社会模式转变。对70例低位截肢术患者的研究发现，原本预期会持续两年的幻肢痛,在接受了心理治疗和社会关爱疗法后,疼痛仅持续了一个月1。4.其他 随着技术进步，有些疗法或许会对慢性疼痛起到较好的效果。例如神经生长因子的使用，它会阻止伤害诱导产生的神经原基因转录方面的变化。使用神经保护因子阻止脊髓背角神经原的凋亡看起来也是个不错的选择。其他作用于离子通道或降低细胞兴奋性的药物，以及谷氨酸载体都有着潜在的临床价值。三结语 目前在国内，术后慢性疼痛的危害仍未被充分认识到。但随着人们生活质量的提高，对它的认