CARD14变异相关皮肤病的分子机制与诊治进展总结2026

CARD14基因位于17q25,编码半胱氨酸蛋白酶募集域家族成员142012年被证实是银屑病的易感基因¹。CARD14基因变异导致的皮肤疾病存在广泛的临床谱系，根据变异类型(功能获得性、功能丧失性)及临性皮炎表型相关2,功能获得性变异则可导致一系列自身炎症性角化病， (psoriasisvulgaris,PV)和银屑病关节炎(psoriaticarthri3。后续有学者提出CARD14变异相关丘疹鳞屑性疾病(CARD14-associatedpapulosquamouseruption,CAPE)这一术类维生素A和TNF-a抑制剂反应不佳4。CARD14变异相关的这类疾病recruitmentdomainkinase-likeprotein2,CARMA2),CARMA瘤易位蛋白1(mucosa-associatedlymphoidtissuelymphomatranslocationprotein1,MALT1)形成CBM复合体(nuclearfactor-kappaB,N (mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)信号通路。CARD14CC)结构域、膜相关鸟苷酸激酶结构域(membrane-associatedguanylatekinase,MAGUK)结构域5。静息状态下，CARD14通过分子内相互作用，即CC结构域和MAGUK结构域之间的自身抑制性的连接区(linkerregion,LR)维持主要通过调控NF-KB和MAPK信号通路，维持皮肤屏障功能、抗感染免疫和炎症反应的平衡。其功能异常与多种炎症性皮肤病密切相关6。2CARD14变异的分子病理机制CARD14变异(如位于CC结构域的E138A和G117S)首先干扰了蛋6。CBM复合体形成后进而激活下游NF-kB信号通路是CARD14变异致病的核心机制。被CBM复合体招募的IKB激酶(IKK)复合物磷酸化IKB(NF-KB的抑制蛋白),导致IkB降解，使得游离的NF-kB转位进入细胞核，启动靶基因的转录，由此NF-KB信号通路被激活7。8,这决定了变异的角质形成细胞是其诱导皮肤炎症的起始部位。动物模型研究表明，即使在没有T细胞的情况下，CARD14变异仍能引发皮肤炎症，且CBM复合物的缺失可以完全抑制CARD14变异诱发的皮肤炎症，表明角质细胞内在的CBM复合物激活是导致皮肤炎症的起始点9。此外，CARD14变异通过激活角质形成细胞内的NF-KB信号通路，导致炎症因子如IL8、CCL20、CXCL1和IL36等细胞因子的表达增加。体子和趋化因子表达升高，可趋化树突状细胞疫细胞至皮肤炎症部位；其中树突状细胞分泌的IL-23可促进T细胞向龄小，儿童银屑病的发病中位年龄为8~11岁151,若临床中遇到2岁以内3.2泛发性脓疱型银屑病c.956G>A(p.R319Q)等点突变和c.349+1G>A剪接位点突变。剪接3.3掌跖脓疱病一项中国汉族人群的病例对照研究纳入96例PPP患者和336例健康对照，发现了CARD14基因的3个新的罕见杂合错义变体(c.149G>A、c.1436C>G、c.1942G>A),在PPP患者中的总频率为3.1%,而在健康对照组为0%,表明CARD14变异与PPP显著相关(P=0.011)[18。CARD14c.526G>C(p.D176H)纯合突变被报道可引起掌跖脓疱病，1例14岁日本女童表现为晚发的掌跖脓疱、水疱、红斑及甲损害，同时患者肩部、膝部、颞下颌和胸锁关节伴有关节炎症状，提示CARD14基因3.4银屑病性关节炎部分CARD14变异可导致银屑病性关节炎，不同突变位点导致患者临床症状存在差异，且部分具有家族聚集性。如携带c.349G>A(p.G117S)突变的家系中，多名成员患银屑病和银屑病关节炎，以及c.511C>A(p.H171N)突变位点在来自芬兰的银屑病关节炎患者中被检3.5红皮病发性脓疱型银屑病发展而来。据报道，1例具有CARD14c.346A>C(p.Ser116Arg)纯合突变的婴儿皮疹从臀部快速进展为红皮病，同时伴CARD14变异与毛发红糠疹的发生密切相关，尤其是家族性PRP,也在散发PRP中发现。患者均早期发病，通常在婴儿期，面部通常会出现对称性的红斑和鳞屑，尤其是双颊和下巴区域，且常伴有耳3.8炎症性线状表皮痣有淋巴细胞和组织细胞浸润也是较为常见的表现。此外，约38%有毛囊的成人银屑病中位发病年龄是33岁，儿童银屑病为8~11岁，毛发红糠疹I型和Ⅱ型分别为50~60岁，Ⅲ型和IV型在儿童期，V型通常在2岁以传统的银屑病治疗方法，如外用皮质类固醇、钙调D衍生物等，对该组患者普遍疗效甚微。口服甲氨蝶呤、阿维A等药物，关键位点进行靶向治疗，如针对CBM复合体的抑制剂：靶向MALT1蛋乌司奴单抗是IL-12/23抑制剂，也是最常用的药物之一。乌司奴单抗最常用于具有CAPE表型的患者，许多研究的症状，可实现近完全缓解或部分缓解。此外也有乌司奴成功治疗1例全通常在初始阶段(第0周和第4周)给予负荷剂量，随后每12周一次维要更高剂量(如1.2mg/kg至2mg/kg)或更频繁的给药间隔(如每8司库奇尤单抗是IL-17A抑制剂。1例9岁儿童，表现为全身橙红色斑块伴有鳞屑，使用75mg剂量，治疗12周时达到PASI90,效果显著,且无不良事件30]。另1名5岁男童，表现为全身红皮病伴有眼睑外翻使用剂量为150mg(6mg/kg),治疗2周后症状明显缓解，40周随访时达到并维持PASI90,但偶有复发³11。另有1例CARD14体细胞变异患者表现为全身沿着Blaschko线分布的鳞屑性斑块，也使用该药治5.3依奇珠单抗(ixekizumab)共有3例患者报道使用依奇珠单抗治疗，其中包括1例儿童。1例30岁患者表现为全身鳞屑性红斑，治疗8周后，PASI降低90%,瘙痒完全消除，且在后续病程和随访中保持稳定32]。另1例70岁男性表现为全身红斑基础上脓疱，后进展为红皮病，患者多种药抗与阿维A联合使用后，病情得到显著改善33。1例3岁儿童表现为全身鳞屑性斑块，使用依奇珠单抗后得到明显临床改5.4英夫利昔单抗(infliximab)英夫利昔单抗为TNF-a抑制剂，有报道1例患者表现为全身红斑基础上脓疱，后进展为红皮病，曾使用英夫利昔单抗治疗有效13,但多数患者曾使用阿达木单抗(另一种TNF-a抑制剂)治疗本病，最终均因疗效不佳转换瑞莎珠单抗为特异性结合IL-23p19亚基的单克隆抗体，可选择性抑制IL-23信号通路，目前已批准用于成人中重度斑块型银屑病和活动性银屑病关节炎135。一项评估瑞莎珠单抗在3例CARD14变异相关PRP患儿治疗中的疗效和安全性研究显示，3例患儿均诊断为PRP,1例7岁患儿使用剂量为75mg,按照标准方案(第0、4周，之后每12周1次)治疗4周后，皮损完全清除，第40周效果维持，另1例5岁患儿同样治疗4周后完全清除，随访28周未见复发，第3例17岁患儿使用150mg治疗，第8周皮损几乎完全清除，但第28周时出现较严重复发136。另有研究显示，3例CAPE患者因对乌司奴单抗反应欠佳更换为瑞莎珠单抗后，皮损得到迅速改善；4例初始使用瑞莎珠单抗的患者，在治疗后4~5周内皮损均有改善，但其中3例在3~4个月后未能维持疗效出现复发，需转换为屑病和活动性银屑病关节炎1371。目前仅有3例诊用瑞莎珠单抗治