FMR1基因突变与卵巢储各功能相关性的研究进展.doc

涵草堂去黑头收缩毛孔官网：FMR1基因突变与卵巢储各功能相关性的研究进展 脆性智力低下(fragile X mental letardation1,FMR1)基因又称家族性智力低下基因,位于染色体Xq27.3;1991年由erkerk等成功分离、克隆,并发现当FMR1基因5端非翻译区(CGG)n重复序列异常扩增时,其蛋白产物FMRP(主要在大脑和睾丸组织中表达)显著减少,揭示了脆性综合征发生的分子机理.目前,国际上普遍认为,正常(CGG)n重复次数集中在30次之间,绣M次之间定义为中间带(intermediate,55199次之间定义为前突变(prCmutation),200次为全突变(ft111mutaion)c FMR1基因全突变携带者中,10%的男性和20%的女性会发生脆性综合征。 卵巢早衰(prem敲urc clVallan hure,POF)是指女性硐岁之前出现闭经,伴有卵泡刺激素(follicle stimulaing hormone,FSH)和黄体生成素(lutennizing hormone,LH)水平升高,雌激素水平下降等卵巢储各功能减退的现象,是导致女性不孕的原因之一.日前,POF发生的机制尚未明确,但绝大多数属于原囚不明的特发性POF。有研究发现,FMR1基囚前突变与POF之间具有显著相关性,散发性POF患者中前突变的发生率为08%75%,而家族性POF患者中前突变的发生率高达13%;POF的人群患病率为1%3%,而在FMR1前突变的女性中发病率高达13%26%,全突变携带者中发病率为0.4%14%。早期的研究认为,只有前突变和全突变才有发生POF的风险,近年来,随着实验技术的发展和临床研究的深人,国内外学者发现,(CGG)n重复次数和卵巢储各功能的相关性不仅局限于前突变和全突变,有可能是连续性的,包括中间带,甚至是正常范围内的重复,因此,FMR1基因与卵巢储各功能、卵巢反应性及POF的相关性越来越受到重视,本文将近年来的相关研究进展综述如下。 一、FMR1基囚与卵巢储备功能 日前,常用的卵巢储备功能评价指标包括年龄、窦卵泡计数(antra1tDllic1e count,AFC)、血清抑制素B(inhibin B)水平、血清抗苗勒管激素(an【Mullerian hormone,AMH)水平、基础FsH水平、基础LH水平、基础雌激素水平以及基础H/LH等。卵巢储各功能通常分为3个阶段:正常、卵巢早老化(premature clvarian a签吧,PoA)和POF。POA是指卵巢储备功能降低超过%,是POF的前期状态,临床可出现POF的症状,并伴有FSH水平升高、促性腺激素(Gn)抵抗等,此类患者仍具有一定的生育能力;POF是卵巢储各功能的终末阶段,此时生育能力已基本丧失。在同一个体中,FMR1的两个等位基囚(CGG)n重复次数相对少者定义为d1ele-1,相对多者为d1cle-2,两者异常均可能引起卵巢储各功能的改变。 Glochcr等认为,PoA与POF患者的a11cle1(CGG)n重复次数比较,差异无统计学意义;但POF的dle1e-2(CGG)n重复次数多于PoA;当dlcle9(CGG)n重复次数为3199次时,FSH水平与(CGG)n重复次数成正相关;AMH水平与(CGG)n重复次数成负相关。另有研究报道,FMR1基因前突变携带者血清FsH水平升高、抑制素B水平下降,对外源性Gn不敏感,而E其绝经年龄比非携带者提前了5年。1hvan等认为,当(CGG)n重复次数为5999次时,POF发病风险与重复次数呈正相关;但当(CGG)n重复次数100次时,POF发生率进入平台期甚至有所降低。这些研究结果均提示,当FMPtl基因发生前突变时,随着d1cle2(CGG)n重复次数的增加,卵巢储备功能出现下降趋势,但当(CGG)n重复次数)100时,卵巢储各功能下降不再明显。 FMR1基因中间带(CGG)n重复次数对卵巢储备功能的影响尚无定论,主要体现在与POF相关的(CGG)n重复次数在不同人种间存在差异。与意大利POF患者相关的中间带(CGG)n重复次数集中在4158次;与加拿大POF患者相关的(CGG)n重复次数是35M次7;与印度POF患者相关的(CGG)n重复次数是3100次ll;而(CGG)n重复次数(“次与英国POF患者的发病无关l;在日本人群中却发现,(CGG)n重复次数)36次时卵巢储备功能就开始下降13。由于正常人群中FMRl基因中间带携带者的发生率高达6%,因此,中间带与卵巢储备功能、POF的相关性必须建立在大量确凿研究数据的基础上,才能为临床遗传咨询和生育指导提供可靠依据。 当FMR1基因(CGG)n重复次数低于正常范围时,也会引起卵巢储备功能的下降1+。Gl。ch等对316例不孕女性的调查中发现,(CGG)n重复次数次者高达7%,且(CGG)n重复次数每下降5次,卵巢储各功能降低的风险就增加硐%。另有研究报道,alle1e-l(CGG)n纯合型。日前认为,AMH能敏感地反映卵巢的储各功能,由于AMH由窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌,因此,u0chel等大胆推测,当女性年龄35岁时,FMRl杂合型和纯合型基因限制卵泡募集,使卵泡池中的卵泡得以保留到35岁之后再募集。由此推断,女性在35岁之后,(CGG)11重复次数增加对卵巢储备功能或许具有一定的保护作用。但是,以往认为,提前出现卵巢储各功能下降的女性更易提早绝经,囚此,在根据FMR1基因型评价卵巢储各功能时,还要综合考虑白身免疫功能情况、年龄相关的内分泌变化等影响的因素。 二、FMR1基因与卵巢反应性 鉴于FMR1基因对卵巢储各功能的影响,越来越多的研究开始关注MR1基因前突变与卵巢反应性的相关性。Blh等l寸接受胚胎植人前遗传学诊断(Preimp1antation扩ncIcdiagno蚯s)的18例FMR1基因前突变携带者进行FMR1(CGG)n重复次数、hCG注射口雌二醇水平、获卵数、lE常受精数、Gn用量等指标的分析比较,研究发现,前突变(CGG)n重复次数与hCG注射日雌二醇水平、获卵数、正常受精卵数成正相关,与Gn用量呈负相关,而且(CGG)n重复次数10O者的卵巢反应性好于(CGG)】1重复次数(100者,提示,在前突变携带者中,卵巢反应性随(CGG)n重复次数的增加而增加G。cher等20对55例接受F ET治疗的不孕患者的研究发现,年龄(38岁者(CGG)n重复次数在3550次时,获卵数随(CGG)n重复次数增加而降低,Gn用量随(CGG)n重复次数增加而增加,由此看出,FMR1基囚与卵巢反应性的相关性在不同(CGG)n重复次数范围内存在差异,更深入的结论有待大样本的研究结果加以证实。 三、FMR1基因突变的种族差异 为了研究FMR1基因(CGG)n重复次数在不同人种之间的差异,eicher等勿又寸385例女性(其中M4例为不孕患者,41例为卵子捐献者;包括高加索人、非洲人和亚洲人)进行了FMR1基囚分析。结果显示,高加索人、亚洲人、非洲人的FMR1(CGG)n重复次数均集中于“次;但是各人种在基囚型和(CGG)n重复次数分布趋势方面存在差异:非洲人和亚洲人的野生型FMR1基因携带者的比例高于高加索人;高加索人的FMPtl基因异常率最高(433%),并臣是惟一出现突变纯合型的人种。进一步的研究显示,亚洲人种的突变杂合型以dllde1(CGC)n“32次,allelc-2(CGG)n33次为主,而非洲人种以础cle l(CGG)n(b次,a11ele-2(CGG)n%32次为主。这些差异为解释不同种族女性生育力的潜在差异提供F依据,例如,非洲女性较早进人青春期并出现初潮,也较早绝经;亚洲和非洲女性发生POA或POF的风险明显高于高加索女性,且她们的F ET妊娠率均低于高加索女性。对亚洲正常人群(包括中国台湾、印度、马来西亚、日本)的FMRl基囚研究显示:(CGG)n重复次数均在5硐次之间in2931j,集中趋势一致,未发现前突变和全突变携带者,与高加索正常人群的前突变发生率(1刀59321)存在差异。而且,研究发现,中国台湾人和日本人t:l的(CGG)n重复次数除F集中在次外,在M35次也有集中趋势的亚峰出现,有别于高加索人的次单峰c目前,尚缺乏对中国汉族POF或PoA患者FMR1基因突变分布情况的研究报道。值得注意的是,由于(CGG)n在传代过程中可发生动态突变,FMR1基因前突变携带者有可能生育全突变子代,寻致脆性综合征的发生,囚此,对高危育龄女性,如POF患者、有智力低下患儿生育史的女性进行FMRl基因突变筛查,对降低脆性综合征患儿的出生率具有重要意义。 鉴于(CGG)n重复次数具有显著的人种差异,而且在不同年龄组中的临床意义存在争议,因此,基于目