1997年WHO将肥胖症列为仅次于吸烟和艾滋病的第三大慢性.doc

1997年WHO将肥胖症列为仅次于吸烟和艾滋病的第三大慢性杀手，欧美发达国家肥胖者占人口的40%以上，我国肥胖人口目前至少已达7000多万。肥胖者更容易发生糖尿病、高血压、脂代谢紊乱及动脉粥样硬化等疾病。通过本课程学习，您将能充分掌握脂联素的生物学作用及其机制。 脂肪细胞能够分泌多种活性物质，参与代谢及心血管功能的维持，为认识肥胖和代谢紊乱性疾病及心血管疾病之间的分子基础开拓了新视角。脂肪细胞分泌的新脂肪细胞因子有：网膜素、内脏脂肪素、抵抗素、血管紧张素受体蛋白 J 受体的内源性配体等。脂肪细胞因子的作用方式有三种：内分泌（作用于远隔组织）、旁分泌（作用于相邻的细胞）、自分泌（作用于自身细胞）。以下介绍脂联素的生物学作用。 一、脂联素的一般特性1995 年， Scherer 等首先报道脂联素的存在及其 cDNA 序列，脂联素主要由白色脂肪组织分泌，心肌和骨骼肌细胞、血管内皮细胞也分泌少量脂联素。编码脂联素的基因在三号染色体上。脂联素单体是由 244 个氨基酸残基组成的单条肽链，由 N 端到 C 端的可变区、纤维胶原域、球状域组成。 C 端球状域为主要功能域。血浆脂联素的浓度大约 3-30mg/L ，测量脂联素的总浓度还不足以反应脂联素与疾病的关系，测量脂联素的亚组分可能会更有利于认识脂联素和疾病的关系。在血浆脂联素中，主要为高分子量脂联素（ HMW ）和中分子量脂联素（ MMW ），只有少量的低分子量脂联素（ LMW ）和球状脂联素。血浆 HMW 脂联素浓度比总脂联素浓度与胰岛素敏感性更相关。2003 年， Yamauchi 等从 Ba/F3 细胞中提取出编码脂联素特异性受体的 cDNA ，将其编码的蛋白质分别命名为 AdipoR1 和 AdipoR2 。 AdipoR1 和 AdipoR2 均包含 7 个跨膜区结构域， N 端位于胞内， C 端在细胞外。 AdipoR1 mRNA 在小鼠的脑、心、肾、肝、肺、骨骼肌、脾及睾丸均有表达，其中在骨骼肌最为丰富。 AdipoR2 mRNA 主要在肝脏表达。二、脂联素与肥胖和糖尿病（一）临床观察临床观察显示，肥胖人群和糖尿病患者血浆脂联素水平降低，脂肪组织 apM1 基因表达减少，出现胰岛素抵抗。具有肥胖和 2 型糖尿病倾向的高加索人和披玛印第安人脂联素水平的降低与胰岛素抵抗和高胰岛素血症的程度有很强的相关性。血浆脂联素水平与血糖、胰岛素的关系呈（）A. 正相关B. 负相关C. 无关D. 不明确正确答案：B解析：相关研究已经证实血浆脂联素水平降低，与血糖、胰岛素、甘油三酯和体重指数呈负相关；与高密度脂蛋白胆固醇和胰岛素敏感性呈正相关。故答案选择B.（二）动物实验分别给胰岛素分泌减少和高胰岛素血症模型小鼠注射脂联素，可见血糖水平明显降低，但胰岛素水平无明显变化，表明脂联素是胰岛素的增敏激素，而不是其分泌的促进剂。敲除脂联素基因小鼠，血糖和胰岛素浓度明显升高，产生明显的胰岛素抵抗和糖尿病。将小鼠脂联素 cDNA 转染 ob/ob 小鼠，胰岛素抵抗得到改善。灵长类动物流行病学观察显示，血浆脂联素水平在肥胖前期已有下降，在发展为胰岛素抵抗和 2 型糖尿病后进一步降低。动物和人的研究表明，血浆脂联素含量降低与肥胖、胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的发生有关。脂联素通过哪些作用机制改善逆转了胰岛素的抵抗机制？（三）脂联素改善胰岛素抵抗的机制1. 脂联素降低组织甘油三酯含量：在骨骼肌， gAd 增加与脂肪酸转运、氧化和耗能相关的 CD36 ， acyl-CoA 氧化酶 (ACO) ，解偶联蛋白 (UCP) 2 和 PPAR 的表达。2. 脂联素可以改善胰岛素信号转导，如激活 PI3K 、促进 GLUT-4 转位和葡萄糖摄取。3. 脂联素激活 AMPK ，直接调节葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。4. 脂联素促进 ACC 磷酸化，增加脂肪酸氧化。5. 脂联素可加强骨骼肌细胞内与脂肪酸转运和氧化有关的基因编码蛋白的表达，脂肪酸氧化增加；脂联素可使骨骼肌细胞胰岛素信号传递增强，改善骨骼肌胰岛素敏感性。三、脂联素与动脉粥样硬化（一）临床研究临床研究显示，颈动脉内膜厚度 (IMT) 是动脉粥样硬化的指标；颈动脉内膜厚度与血浆脂联素水平呈明显负相关；与正常人相比，有胰岛素抵抗的患者颈动脉内膜厚度增加，而血浆脂联素水平降低。在众多与心血管疾病危险因子相关的炎症因子中， C 反应蛋白是较为常用的标志物。血浆脂联素水平与冠心病患者的 C 反应蛋白含量呈负相关。（二）动物实验用球囊将小鼠的股动脉拉伤，造成血管内皮损伤，然后观察其血管内膜增生的情况。一般情况，内膜会明显增厚的，如果事先用脂联素基因敲除小鼠，内膜增厚和血管平滑肌的增殖更加明显。若将脂联素基因转染 ApoE 缺陷小鼠，其主动脉粥样硬化斑块明显缩小。 人与动物实验的研究提示：脂联素具有抗动脉粥样硬化的作用；低脂联素血症是动脉粥样硬化的危险因素；脂联素可以作为判定早期动脉粥样硬化的标记因子。（三）脂联素抑制动脉粥样硬化的机制脂联素抑制人主动脉内皮细胞 TNF- 诱导的 VCAM-1 、 E- 选择素和 ICAM-1 的表达；脂联素抑制 TNF- 刺激的人单个核细胞的黏附；脂联素能够增加内皮细胞一氧化氮合酶 (eNOS) 的活性，促进 NO 的生成，起到保护内皮细胞的作用；脂联素减少人巨噬细胞内胆固醇酯的沉积，提示其抑制泡沫细胞的形成；脂联素可以作用于巨噬细胞表面的受体，通过抑制炎症反应，来抑制动脉硬化；脂联素抑制 PDGF-BB 诱导的人血管平滑肌增殖和迁移。与内皮功能紊乱和颈动脉硬化有关的脂联素可以是判定早期动脉粥样硬化的标记物。冠心病患者与正常人的血浆脂联素水平孰高孰低？为什么会出现这种情况？四、脂联素与心脏临床研究显示，冠心病患者血浆脂联素水平明显低于健康人， 2 型糖尿病伴冠心病者血浆脂联素水平又低于 2 型糖尿病不伴冠心病者。多元回归分析结果显示，低脂联素血症 (4.0 g/ml) 使发生冠心病的危险性增加了 2 倍，是冠心病发生的独立危险因素。在敲除脂联素基因的小鼠 (APN-KO) 中，采用主动脉弓缩窄术（ TAC ）引发压力负荷过度将导致向心性心肌肥大和病死率增加。腺病毒转导脂联素后能抑制心肌肥大的发展。在培养的心肌细胞中，激活 - 肾上腺素受体引起的肥大反应可被脂联素抑制，其机制涉及抑制细胞外信号调节激酶（ ERK ）和 AMPK 途径。可见，脂联素对心肌肥大作用是：结扎胸主动脉引起的心肌肥大在脂联素基因敲除小鼠比野生型小鼠更明显；补充外源性脂联素可减轻心肌肥大；脂联素经 AMPK 抑制 -AR 激动剂引起的心肌肥大。脂联素通过激活 AMPK 途径抑制心肌凋亡，抑制 COX-2-PGE2 途径抑制 TNF- 的表达，缩小缺血再灌注造成的心肌梗死面积；敲除脂联素基因的小鼠中 AMPK 信号减弱及糖代谢受损，从而导致了心力衰竭的恶化。五、脂联素与肿瘤肥胖是公认的乳腺癌发病的危险因素，亦对其预后产生影响。为什么肥胖的女性容易发生乳腺癌呢？绝经后女性反映肥胖的各项指标如体质量指数（ BMI ）、体重、腰臀比均与乳腺癌的发生呈正相关；无论是绝经前还是绝经后，肥胖的乳腺癌患者的预后较差。女性绝经后卵巢停止产生雌激素，循环中的雌激素主要由脂肪组织的基质细胞合成。肥胖妇女产生雄 ( 甾 ) 烯二酮并将其转变成雌激素的能力增加，绝经后血清雌激素浓度升高，是促进乳腺癌发生的重要因素。在日本进行的病例对照研究中，首次发现乳腺癌患者（ 102 例）的血浆脂联素水平较健康对照者（ 100 例）降低 (P10.6 ， 6.9 10.6 ， 6.9 g/ml) ，低浓度和中浓度组乳腺癌的发生率明显升高，低血浆脂联素组乳腺癌更大，病理分级更高，提示肿瘤更具侵袭性。循环中脂联素水平与子宫内膜癌的发病风险呈负相关，尤其是对小于 65 岁的妇女和肥 胖妇女更显著。如何增加脂联素的含量？研究发现，健康的生活方式可以改善血浆脂联素浓度，比如运动和减肥可增加血浆脂联素含量。目前，在体外重组合成脂联素的价格非常昂贵 , 只用于一些实验研究。脂联素的生物学作用既然是通过激活脂联素受体实现的，那么能不能通过开发脂联素受体激动剂来增强脂联素的保护作用？但就目前来说，还没有发现特异性的脂联素受体激动剂。原发性高血压患者血浆脂联素水平降低，给予血管紧张素转换酶抑制剂治疗可增加血浆脂联素含量。噻唑酮类 ( 噻唑烷二酮， TZDs) 药物通过刺激 PP