胆汁淤积症的诊断治疗

胆汁淤积症的诊断和治疗 一 胆汁淤积定义Cholestasis 1970年Popper和Schaffner在提出 并定义为形态学上胆汁在肝小叶第三区肝细胞 毛细胆管 Kupffer细胞积贮 2 肝细胞内胆汁生成障碍 胆管分泌或胆汁流动受损 PathologicBasisofDisease 7thed Elsevier2004 IntracytoplasmicbilepigmentsDilatedcanaliculiApoptoticsinglehepatocytesKupffercellscontainbilepigmentsBileductularproliferationDilatedbileductsDegenerationoflimitingplates ZollnerG MechanismsofCholestasis ClinLiverDis2008 12 1 二 初步诊断 1 临床表现 黄疸 尿色深如红茶 大便颜色变浅甚至陶土色 以及相应的伴随症状如疲劳 皮肤瘙痒等2 肝功能检查血清胆红素明显升高 以直接胆红素为主 可初步诊断胆汁淤积 3 肝功能变化中 胆汁淤积患者血清胆汁酸 碱性磷酸酶 ALP 谷氨酰转肽酶 GGT 明显升高 在婴儿黄疸中 当总胆红素17 1uMol L 或总胆红素 85uMol L 直接胆红素 20 时可定义为胆汁淤积JPediatrGastroenterlNutr2004 39 115 128 二 初步诊断 1 胆汁淤积患者的诊断方法2 PBC的诊断和治疗3 PBC AIH重叠综合症的诊断和治疗4 PSC的诊断和治疗5 PSC AIH重叠综合症的诊断和治疗6 IgG4相关性胆管炎 IAC 的诊断和治疗7 药物性胆汁淤积性肝病的诊断和治疗8 遗传性胆汁淤积性肝病的诊断和治疗9 妊娠期胆汁淤积性肝病的诊断和治疗10 胆汁淤积性肝病肝外表现的治疗 JHepatol2009 51 237 67 二 初步诊断 陶小红中华肝脏病杂志2008 16 8 574 三 常见肝内胆汁淤积疾病1 病毒性肝炎 肝功能检查以直接胆红素增高为主 患者凝血酶原活动度 60 或应用维生素K肌注后1周可升至60 上 急性黄疸型肝炎 具有上述临床表现 黄疸持续3周以上 可诊断为急性淤胆型肝炎 而HAV和HEV引起急性肝炎 以急性淤胆型肝炎为主 慢性肝炎基础上发生上述临床表现者 可诊断为慢性淤胆型肝炎 HBV和HCV主要引起慢性肝炎 以慢性淤胆型肝炎为主 其它非嗜肝病毒如巨细胞病毒 疱疹病毒等在儿童也可引起淤胆型肝炎 三 常见肝内胆汁淤积疾病1 病毒性肝炎 JHepatol2008 48 494 503 三 常见肝内胆汁淤积疾病1 病毒性肝炎 JHepatol2008 48 494 503 死亡率 孕妇死亡率 三 常见肝内胆汁淤积疾病2 药物性肝内胆汁淤积 药物性肝病 drug inducedliverinjuryDILI 是指在使用某种或几种药物后 由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害 Criteriaofdrug inducedliverdisorders reportofaninternationalconsensusmeeting JHepatol1990 11 272 6 ALTDBIL ASTALPTBIL FDAWorkingGroup CDER PhRMAAASLDConference2000 clinicalwhitepaperondrug inducedhepatotoxicity November2000 AccessedJanuary20 2006 athttp www fda gov cder livertox clinical pdf 三 常见肝内胆汁淤积疾病2 药物性肝内胆汁淤积 LiverinjuryALT 3XULNorAlkphos 2XULNorTBili 2XULN elevatedALToralk Abnormalityoflivertests allothers R ALT ULN Alk ULN 三 常见肝内胆汁淤积疾病2 药物性肝内胆汁淤积 HyZimmerman1917 1999 Hy sLaw fordrug inducedhepatotoxicity 如果肝细胞损伤 黄疸死亡率 10 RobertTemple FDA 1999 Hy srule Mortalityofdrug inducedhepatocellularjaundice 10 Example 临床药物实验中5 1000患者发生ALT 10ULN TBil 3ULN Youcanexpect 该药上市后 一万例服药者将有5例死于肝衰竭 三 常见肝内胆汁淤积疾病2 药物性肝内胆汁淤积 Medicine2006 35 Bil ALT ALP 药物 类型 机理 雌激素 半合成类青霉素大环酯类抗生素 单纯型 胆汁淤积型肝炎 混合型 磺胺类 三 常见肝内胆汁淤积疾病2 药物性肝内胆汁淤积 JHepatol2009 51 237 67 三 常见肝内胆汁淤积疾病2 药物性肝内胆汁淤积 加味逍遙散當归 白朮 白芍 柴胡 茯苓 炙甘草 牡丹皮 山梔子 煨薑 薄荷龙胆泻肝汤龙胆 黃芩 山梔子 泽泻 木通 車前子 當归 生地黃 紫胡 甘草小柴胡汤柴胡 半夏 生薑 黃芩 大枣 人參 甘草 黃芩ScutellariaeRadix 黃芩ScutellariaeRadix 牡丹皮MoutanRadicisCortex 加味逍遙散HepatitisinducedbytraditionalChineseherbs Possibletoxiccomponents KaneJA Gut 1995 龙胆GentianaeRadix 龙胆泻肝汤HepatitisinducedbytraditionalChineseherbs Possibletoxiccomponents KaneJA Gut 1995 三 常见肝内胆汁淤积疾病2 药物性肝内胆汁淤积 三 常见肝内胆汁淤积疾病2 药物性肝内胆汁淤积 7年前入读纽纽卡斯尔大学工程系25岁博士王玲 因腹痛服食中药 结果不适送院 并很快陷入昏迷 肝脏和其他器官功能停顿 其后证实不治 2007年8月死亡 虽然医生承认很难分析死者服食的是什么药 但医生怀疑是具有止痛效果的中药 金不换 纽卡斯尔市政厅验尸官的最终结论是 不明原因造成的肝脏衰竭并导致多脏器衰竭而亡 属于意外 三 常见肝内胆汁淤积疾病2 药物性肝内胆汁淤积 NEnglJMed2003 349 474 85 SMZ 8月后 三 常见肝内胆汁淤积疾病2 药物性肝内胆汁淤积 影象学 脂肪肝 包块 观察 活检 病毒 自身免疫性 缺血性 代谢性 RUCAM 1993年 Danan等将国际共识意见的诊断标准进行量化评分 称为RUCAM RousselUclafcausalityassessment 量化评分系统 JClinEpidemiol1993 46 1323 1330 最后判断 17确定 14 17可能性大10 13有可能6 9可能性小 6分除外 三 常见肝内胆汁淤积疾病2 药物性肝内胆汁淤积 三 常见肝内胆汁淤积疾病2 药物性肝内胆汁淤积 TWOGOLDENRULES1 AlwaysconsiderthepossibilityofDILI2 Immediatelywithdrawallsuspecteddrugsinseverecases DILI 难以避 难以预测 难以诊断 Avoidmostmishaps 三 常见肝内胆汁淤积疾病3 原发性胆汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC Hepatology2000 31 1005 1013 影象学 胆道正常 Hepatology2009 40 291 308 三 常见肝内胆汁淤积疾病3 原发性胆汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC 临床分四期 临床前期 无症状期 症状期 肝功能不全期 陶小红中华肝脏病杂志2010 18 8 326 三 常见肝内胆汁淤积疾病3 原发性胆汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC NEnglJMed1996 335 1570 陶小红中华肝脏病杂志2010 18 8 326 三 常见肝内胆汁淤积疾病3 原发性胆汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC Hepatology2009 40 291 308 陶小红中华肝脏病杂志2010 18 5 326 三 常见肝内胆汁淤积疾病3 原发性胆汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC 近95 PBC患者AMA 特异性和敏感性达90 以上 常规体检中一旦发现ALP增高 检查AMA 欧洲目前对无症状期PBC的诊断已达到60 5 10 的PBC患者AMA 又称自身免疫性胆管炎 AutoimmuneCholangitis AIC 或自身免疫性胆管病 autoimmunecholangiopathy 需检查ANA和病理检查 目前认为是PBC的一种变异形式 近50 PBC患者ANA和ASMA 陶小红中华肝脏病杂志2008 16 8 574 三 常见肝内胆汁淤积疾病3 原发性胆汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC AMA阴性 均有ANA和 或SMA阳性 需活检 组织学特征符合胆汁淤积 本病除AMA阴性外 其它特征如年龄 性别 临床症状 组织学 病程及治疗转归与AMA阳性PBC患者相同 Hepatology2009 40 291 陶小红中华肝脏病杂志2010 18 8 326 三 常见肝内胆汁淤积疾病4 原发性硬化性胆管炎 Primarysclerosingcholangitis PSC 有遗传易感性 好发于中年男性 PSC抗中性粒细胞抗体核周型 p ANCA 阳性率达80 但特异性较差 ERCP见串珠样改变仍是诊断PSC的金标准 现多采用无创伤性MRI胆管成像 敏感性和特异性达80 以上 Cholangiogramshowingbeadinganddilatationoftheintraandextrahepaticbileducts thediagnosticfeaturesofprimarysclerosingcholangitis PSC JHepatol2009 51 237 67 三 常见肝内胆汁淤积疾病4 原发性硬化性胆管炎 Primarysclerosingcholangitis PSC 三 常见肝内胆汁淤积疾病4 原发性硬化性胆管炎 Primarysclerosingcholangitis PSC WorldJGastroenterol2008 14 3338 溃疡性结肠炎 炎症性肠病 AIH PBC重叠综合症诊断标准该标准中AIH三条 转氨酶ALT 5倍 IgG 2倍或抗SMA阳性 组织活检有中 重度符合AIH的炎症 PBC三条 ALP 2倍 AMA阳性 组织活检有胆管损伤 AIH三条中两条符合 PBC三条中两条符合即可诊断AIH PBC型重叠综合症 三 常见肝内胆汁淤积疾病5 重叠综合症 PBC AIH型 Hepatology2009 40 291 陶小红中华肝脏病杂志2008 16 8 574 JHepatol2009 51 237 Floreani等所用标准 用1999年国际AIH组修改评分法 AIH 15分 ANA或ASMA阳性 滴度 1 40 肝组织病理有片状坏死 玫瑰花结 中到重度汇管炎症或小叶间炎症 诊断PSC AIH须符合以上三条标准同时有PSC的影象改变 三 常见肝内胆汁淤积疾病6 重叠综合症 PSC AIH型 AmJGastroenterol2005 100 1516 1522 JHepatol2009 51 237 67 Hepatology2009 40 291 三 常见肝内胆汁淤积疾病7 Ig4相关性胆管炎 IAC 最近 有关IAC的诊断描述如下 如果一个患者肝内 近端肝外和 或胰内胆管狭窄 就可诊断为IAC 1 最近接受胰腺癌 胆道外科手术或胰腺腺体活检 发现有自身免疫性胰腺炎特征 AIP IAC 或 2 具有典型的AIP影像学改变和IgG4升高 或 3 符合以下标准中的两项 IgG4升高 胰腺影像学表现 其他器官的变化包括硬化性腮腺炎 后腹膜纤维化或胃肠道受累和腹部淋巴结肿大及IgG4阳性浆细胞浸润 胆管活检每高倍视野中IgG4阳性浆细胞 10 并且予类固醇激素治疗4周后支架拆除无阻塞性胆汁淤积复发 血清肝试验 2 ULN及IgG4和CA19 9下降 尽管尚没有一个独立的IAC患者的队列交叉研究验证 该推荐性的标准仍可作为暂时性的指南 四 其它肝内胆汁淤积 妊娠胆汁淤积遗传性胆汁淤积症器官移植排异反应性胆汁淤积毒血症 sepsi 胆汁淤积症酒精性胆汁淤积术后胆汁淤积胃肠外营养 TPN 性胆汁淤积症 JHepatol2009 51 237 67 四 其它肝内胆汁淤积 五 治疗 病因治疗 病毒 药物 AIH 酒精等 药物治疗 胆汁淤积特殊药物 继发症状的治疗 瘙痒 骨质疏松 脂溶性维生素缺乏 五 治疗 特殊药物 ClinLiverDis2008 12 53 80 JHepatol2007 46 365 371 五 治疗 UDCA AmJGastroenterol2006 101 1529 1538 24m 五 治疗 UDCA PBC患者 包括无症状者 应该长期服用UDCA 15mg kg d 早期PBC患者以及对UDCA应答良好的PBC患者 治疗后一年评估 服用UDCA有良好的长期疗效 UDCA治疗一年后应答良好目前被定义为血清胆红素 1mg dL 17 mol L AP 3 ULN AST 2 ULN 巴黎标准 或者AP降低大于40 或降至正常值 巴塞罗那标准 II 2 B1 目前如何治疗对UDCA应答不完全的PBC患者还没有达成共识 推荐在非肝硬化的PBC患者 1 3期 联合用UDCA和布地奈德 6 9mg d 应加强开展关于此种或其它联合用药的进一步研究 强烈推荐晚期PBC行肝移植 血清胆红素超过6mg dL 103 mol L 或者生活质量下降的失代偿肝硬化 或者由于难治性腹水 自发性细菌性腹膜炎 复发性静脉曲张破裂出血 肝性脑病 肝细胞癌预计生命不足一年均可视为晚期PBC JHepatol2009 51 237 67 Hepatology2009 40 291 五 治疗 SAMe 五 治疗 SAMe 腺苷蛋氨酸 Na K ATP酶 胱硫醚 半胱氨酸 S 腺苷高胱氨酸 谷胱甘肽 牛黄酸 硫酸盐 腺苷 丝氨酸 腺苷蛋氨酸合成酶 半胱氨酸合成酶 ATP 磷酸 CH3 转甲基反应 转硫化通路 蛋氨酸 质膜磷脂甲基化 质膜流动 加速胆汁流动 五 治疗 SAMe 78例ICP患者25receivedSAMe500mgivbid26receivedUDCA3X250mgqd27receivedSAMe UDCA瘙痒症状在三组中均明显改善 与SAMe组相比 UDCA组和联合治疗组血转氨酶和胆汁酸明显改善 P 0 01 联合治疗组和UDCA组相比 联合治疗组血转氨酶和胆汁酸改善约明显 borderlinesignificance RandomizedprospectivecomparativestudyofursodeoxycholicacidandS adenosyl L methionineinthetreatmentofintrahepaticcholestasisofpregnancyJPerinatMed 2006 34 5 383 91 口服UDCA治疗ICP12年随访 32例ICP患者 表现皮肤瘙痒 BS和ALT增高 34周时口服UDCA 15mg kg day 至少3周 与16例对照相比 所有病例随访至生产 新生儿随访3月 结果 UDCA皮肤瘙痒明显减轻 Por 37周 65 7 对照组12 5 P 0 01 出生婴儿体重治疗组平均多500克 2882 582vs2385 582 P 0 01 3个月后婴儿间无差别 对口服UDCA母亲1 12年的随访中 均无异常 LiverInt 2005 25 3 467 8 胆舒胶囊具有单一有效组份 薄荷素油 薄荷作为一种传统的中药 药出 雷公炮炙论 南北朝 公元420 479 近1600年19世纪早期 英国内科及外科辞典 中也明确描述了薄荷素油具有 缓解恶心 减轻腹痛 腹胀及肠绞痛 的功效 上个世纪60年代德国将薄荷定为药用植物 络活可 胆道疾病用药 1898年出版的 美国金氏药典 中记载 它有排除胃肠气体 解除痉挛以及止吐的作用 FDAgrantedtheoilaso called generallyrecognizedassafe GRAS status Foodanddrugs 1998 Effectoffibre antispasmodics andpeppermintoilinthetreatmentofIBS systematicreviewandmeta analysis BMJ2008 337 a2313 IBSinAustraliangeneralpractice AustralianFamilyPhysician2006 35 11 840 薄荷素油的钙通道阻滞研究 膜片钳技术 膜片钳技术运用微玻管电极 膜片电极或膜片吸管 来测量多种通道电流 其测量值可达到皮安级 pA 10 12A 采用膜片钳技术 Hawthorn发现薄荷油可有效地松弛离体的胃肠道平滑肌组织 oddi 其机理是 薄荷素油中主要成分薄荷醇有效的降低电压依赖L型钙通道结合键 抑制神经元的去极化导致Ca2 离子的摄取减少 能有效地阻滞Ca2 离子进入细胞 发现薄荷油抑制电压依赖型Ca2 离子电流 与薄荷油的浓度呈现剂量依赖关系 薄荷素油调节Oddi括约肌的药理研究 JournalofEthnopharmacology2010 130 433 436 AntispasmodiceffectofMenthapiperitaessentialoilontrachealsmoothmuscleofrats Acholereticactionhastraditionallybeenascribedtopeppermintoil inkeepingwiththeoccasionaluseofmentholinthetreatmentofgallstones Leuschneretal 1988 Increasesinbileproductionof1 3 2 4 foldwererecorded MansandPentz 1987 afteroraldosesof0 1 1 0g kginmalerats Trabaceetal 1993 founddose andtime dependentcholereticeffectsofpeppermintoilandmentholinanesthetizedratsandusedtheseasstandardsfortestingotheressentialoils Themechanismofactionunderlyingtheobservedcholereticactivityofmentholorotherconstituentsofpeppermintoilisnotclearlyunderstood butmayresultfromthemarkedbiliaryoutputofmetabolizedmenthol MansandPentz 1987 Effectsofpeppermintoilontotalbilesecretioninrats n 10 原料 胆固醇 LDL LDLR 胆酸 CYP8B1 FXR 原材料摄入环节LDLR 胆酸合成关键蛋白CYP7A1CYP27A1 胆酸转运关键蛋白FXR 通过上调胆酸合成关健基因的表达 促进胆汁合成 1 1 1 关键蛋白 1 细胞培养及药物处理 HepG2细胞常规维持培养在含5 小牛血清的DMEM培养基中 实验时以9 104 孔细胞密度接种到6孔细胞培养板 每孔加入1 5mL培养基 培养16 20h 加入不同浓度 50 200 g mL 薄荷素油 分别处理1 2 4 8 24h 收集细胞用于RNA制备 2 RT PCR分析CYP7A1基因表达水平 TRIZol提取细胞总RNA 采用RT PCR分析检测细胞CYP7A1和FXR基因表达水平 CYP7A1和FXR以及内对照引物均由上海捷瑞生物有限公司合成 采用一步法进行RT PCR扩增 扩增条件均为 50 30min