重点版药剂学笔记-Crystal(完整版)

药剂学笔记名词解释5题，成对出现 20分填空题 40题 20分选择题（包括多选） 10分处方分析和制备工艺 30-40分简答题 2-3题（计算题、质量控制等）20分 第一章绪论1药物剂型：为适应防治的需要而制备的药物应用形式，简称剂型。2药物制剂：是根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应防治的需要而制备的不同给药形式的具体品种，简称制剂，是药剂学所研究的对象。3药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。药剂学宗旨：制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂。二、剂型与制剂的关系与区别：（给药途径与剂型的关系）1.多数药物由黏膜吸收（皮肤、注射给药除外）；2.给药途径与药物性质决定剂型；3.同一药物可制成多种剂型；4.同一种剂型包括许多种制剂；三、药物剂型的分类(一)按给药途径分类1经胃肠道给药剂型2非经胃肠道给药剂型(1)注射给药剂型：如各种粉针剂、水针剂。(2)呼吸道给药剂型：如盐酸异丙肾上腺素气雾剂。(3)皮肤给药剂型：如硼酸洗剂。(4)粘膜给药剂型：如红霉素眼药膏。(5)腔道给药剂型：如用于直肠、阴道、尿道的各种栓剂。(二)按分散系统分类：1溶液型2胶体溶液型3乳剂型4混悬型5气体分散型6微粒分散型7固体分散型(三)按形态分类：液体剂型，气体剂型，固体剂型和半固体剂型。四、国家药品标准（药典和局颁标准）（一）药典的概念、特点及品种收载1.药典是一个国家记载药品标准、规格的法典。2.我国建国后共颁布药典情况：1）我国药典分为凡例、正文、附录三部分，制剂通则包括于附录中。2）我国药典与美国药典都是每5年修订一次。五、处方的概念和类型1.处方系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件，既有法定处方也有医师处方及协定处方。六、处方药与非处方药比较概念的区别：处方药是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买并在医生指导下使用的药品。非处方药是由专家遴选的、不需执业医师或执业助理医师处方并经过长期临床实践被认为患者可以自行判断、购买和使用并能保证安全的药品。第2章 药物制剂稳定性1、 概述1.药物制剂的稳定性（Stability）是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学等性质的能力，它是保证药物制剂安全、有效的前提。2. 药物制剂稳定性研究目的是考察原料药及其制剂的性质在温度、湿度、光线等条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以确保药品的安全性及有效性。二、药物制剂稳定性变化分类化学稳定性：含量、色泽变化。 物理稳定性：药物颗粒结块、结晶增长、乳剂分层等。 生物学稳定性：产品变质，腐败。三、经典恒温法预测有效期1.温度对反应速度的影响阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程： k=Ae-E/RT式中，k为速率常数；A为频率因子；E为活化能；R为气体常数；T为绝对温度。Step1：不同T温度下，绘制lgC对t的直线，由所得直线的斜率求得k值（不同T温度下的）Step2：由不同T温度下的lgk值对1/T作图，得到一条直线，当T=298时，求得k25 Step3：由k25求得t0.9Arrhenius的指数定律是预测药物稳定性的主要理论依据。4、 制剂的稳定性、影响因素及稳定化方法 v (一)制剂中药物的化学稳定性降解反应：水解、氧化、异构化、聚合、脱羧。1、水解（酯类，酰胺类）： （1）酯类药物的水解酯类药物醇+酸，如盐酸普鲁卡因的水解。（2） 酰胺类药物的水解： 酰胺类药物酸+胺，如氯霉素、青霉素、头孢菌素类、巴比妥类等的水解。 2、氧化（1）酚类药物（酚羟基）：如肾上腺素、水杨酸钠、左旋多巴、吗啡等。 （2）烯醇类：如维生素C。（3）其他类：芳胺类如磺胺嘧啶钠；吡唑酮类如氨基比林、安乃近；噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。3、异构化（1）光学异构化（Opitical isomenization）外消旋化作用（racemization）： 左旋肾上腺素只有50%活性。 差向异构化（epimerization）： 四环素差向四环素（活性降低） （2）几何异构化（Geometric isomerization） 维生素A的活性形式为全反式2,6顺式异构化。4、聚合（Polymeriztion） 如青霉素青霉素的聚合物过敏反应。 5、脱羧如对氨基水杨酸钠间氨基酚。（2） 、药物与制剂的物理稳定性1、药物的物理状态决定药物的物理性质（如溶解度），这些性质又会影响药效甚至会影响药物的安全性。2、制剂中辅料的物理性质也可能影响制剂的稳定性。3、制剂中药物和辅料可能存在的物理状态：无定形、各种晶型、水合物和溶剂化物等。附：药物晶型与稳定性的关系：晶态（Crystal habit，晶癖或晶形）：结晶的外部形态。 晶型（Crystal form）：结晶内部结构不同的类别。 -药物的稳定性与晶型有很大关系，当药物的某种晶型所接触的外界条件发生变化时，可能发生晶型的转化，如亚稳定型向稳定性转化。-研究晶型的方法：差示扫描热分析；X射线衍射；红外光谱；核磁共振谱；热显微镜；溶出速度法。4、 稳定性的影响因素及稳定化方法（1） 处方因素 1、 pH 的影响调节pH应注意综合考虑稳定性、溶解度、药效三个方面。-最稳pH（pHm）2、广义酸碱催化的影响 -磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催化作用。3、 溶剂的影响 -溶剂的介电常数对离子与带电荷药物的影响4、 离子强度的影响-等渗调节剂、抗氧剂、缓冲剂5、 表面活性剂的影响-表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性，也可加快某些药物的分解，降低药物制剂的稳定性。-某些药+表面活性剂胶团稳定，如苯佐卡因+十二烷基硫酸钠；-有些药+表面活性剂分解，如维生素D+聚山梨酯80。 6、处方中基质或赋形剂的影响 -如栓剂基质聚乙二醇（PEG）使乙酰水杨酸分解；-糖粉和淀粉使维生素C片变色。（二） 外界因素1、温度的影响Vant Hoff规则：温度每升高10，反应速度约增加2-4倍。 药物分子分子活化降解，如硝普钠。2、 光线方法：光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光；在处方中加入抗氧剂； 在包衣材料中加入遮光剂；使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光。 二氧化钛。3、 空气（氧）防止氧化的根本措施是除去氧气。 液体：通入惰性气体；固体：真空包装。 抗氧剂（antioxidants）4、 金属离子方法： 选用纯度高的原料辅料。 不使用金属器具。 加入螯合剂，如EDTA、枸橼酸、酒石酸、二巯乙基甘氨酸等。 5、 湿度与水分原料药物水分含量一般控制在1%左右。 （1）固体药物吸水形成液膜水解反应。 （2）药物是否容易吸湿，取决于其临界相对湿度(CRH)的大小。6、 包装材料v (三)药物制剂稳定化的其它方法l 1、改进药物剂型或生产工艺 （1）制成固体剂型，水溶不稳定药物固体药剂； （2）制成微囊或包合物；（3）采用直接压片或包衣工艺。 l 2、制成难溶性盐五、药物与药物制剂稳定性的试验方法-稳定性试验包括：影响因素试验、加速试验与长期试验，影响因素试验适用于原料药和制剂处方筛选时稳定性考察，用一批供试品进行；加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行； （一）影响因素试验1、 影响因素试验，又称强化试验（stress testing），是在比加速试验更激烈的条件下进行的。2、 目的-原料药：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。-药物制剂：考察制剂处方、生产工艺及包装的合理性。3、 方法（1） 高温试验60放置10天。于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。有明显变化（如含量下降5%），则在40条件下同法进行试验；（2）高湿试验25相对湿度905% 放置10天。在第5天和第10天取样若吸湿增重5%，则在相对湿度755%条件下同法进行试验；（3）强光照射试验照度为4500500 Lx的条件下放置10天。在第5天和第10天取样 (二)加速试验（accelerated testing）1、目的通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。2、方法供试品要求三批，按市售包装，在402、相对湿度755的条件下放置6个月。 在试验期间第1个月、2个月、 3个月、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目进行检测。 （三）长期试验（long-term testing）1、目的为制订药物的有效期提供依据。2、方法供试品三批，按市售包装，在252、相对湿度6010的条件下放置12个月。每3个月取样1次，分别于0个月、3个月、6个月、9个、12个月。12个月后, 分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察, 取样进行测定。将结果与0月比较，以确定药物的有效期。第3章 表面活性剂与药用高分子材料第一节、概述表面活性剂（surfactant）：能使表面张力急剧下降的物质。一、结构特征双亲性分子结构：亲水的极性基团、亲油的非极性烃链2、 吸附特性表面活性剂分子在水溶液中的存在状态与其浓度有关。高于CMC低浓度浓度极稀3、 临界胶束浓度胶束（micelles）：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水，形成缔合的粒子，称为胶束。 v 临界胶束浓度（critical micell concentration，CMC）：开始形成胶束的表面活性剂的浓度。CMC与物质的结构、组成有关。 4、 亲水亲油平衡值（一）定义v 亲水亲油平衡值（hydrophile-lipophile balance，HLB）：系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。HLB值范围限定在040，其中非离子型表面活性剂的HLB值在020之间；石蜡的HLB值为0；聚氧乙烯的HLB值为20；十二烷基硫酸钠（SLS或SDS)的HLB值为40。（2） 特性与应用v （三）HLB值计算-非离子表面活性剂的HLB具有加和性。1.对非离子型表面活性，可能过经验式求得: HLBab=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb)2.理论计算法：如果HLB值是由表面活性剂分子中各种结构基团贡献的总和，则每个基团对HLB值的贡献可用数值表示，此数值称为HLB基团数(group number)。 HLB=(亲水基团HLB)-(亲油基团HLB)+7第二节 表面活性剂的种类及主要品种根据极性基团的解离性质，将表面活性剂分为： 离子型表面活性剂 阴离子型活性剂； 阳离子型活性剂； 两性离子型。 非离子型表面活性剂一、离子型表面活性剂（一）阴离子型表面活性剂（1）高级脂肪酸盐，又称肥皂类，通式（RCOO）n Mn+ R C12C18的脂肪酸：硬脂酸、油酸、月桂酸M 碱金属皂：钠皂、钾皂 碱土金属皂：钙皂、镁皂 有机胺皂：三乙醇胺皂n 一价皂， O/W乳化剂 二价皂， W/O乳化剂 多价皂， W/O乳化剂（2） 硫酸化物，系硫酸化脂肪油和高级脂肪醇硫酸酯类，通式 ROSO3-M+ -硫酸化蓖麻油、十二烷基硫酸钠等。 常用作外用乳膏剂的乳化剂、增溶剂。（3） 磺酸化物，系脂肪族磺酸化物和烷基芳基磺酸化物，通式 RSO3-M+ 十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠等； 渗透力强，去污力强，为优良洗涤剂。（2） 阳离子型表面活性剂 主要是季胺盐类，通式RNH3X； 常用有苯扎氯铵和苯扎溴铵（新洁尔灭）等； 具有较强的表面活性和杀菌作用，但毒性较大； 杀菌剂和防腐剂，主要用于皮肤、粘膜、手术器械消毒。（2） 两性离子型表面活性剂 -碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用； -酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的 杀菌能力； -天然卵磷脂，静脉注射乳剂的乳化剂； -合成氨基酸型与甜菜碱型。2、 非离子型表面活性剂（1） 脂肪酸山梨坦（司盘、Span ） Span 20、Span 40、Span 60、Span 65、Span 80； HLB值：1.88.6 ； W/O型乳化剂。（2） 聚山梨酯（吐温、Tween）Tween 20、 Tween 40、 Tween 60、 Tween 80；HLB值8； 增溶剂、润湿剂、 O/W型乳化剂。（3） 聚氧乙烯型第三节 表面活性剂在药剂学中的应用一、增溶剂 （一）胶束增溶原理l 一些水不溶或微溶性物质在胶束溶液中溶解度可显著增加，这种作用称为増溶。l 起増溶作用的表面活性剂为增溶剂,最适HLB 值约为1518.（2） 温度对增溶的影响v （1）Krafft点当温度升高至某一温度时，离子型表面活性剂在水中的溶解度急剧升高，该温度称为Krafft点，相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的CMC，Krafft点越高，则CMC越小。 Krafft点是离子表面活性剂的特征值，亦是离子表面活性剂应用温度的下限，即只有高于Krafft点，表面活性剂才能更大地发挥作用。v （2）浊点或昙点（cloud point）对聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈的脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活剂溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊，此现象称为起昙，此时温度称为昙点。2、 乳化剂（Emulsifiers）在油、水混合液中，加入表面活性剂后，表面活性剂分子定向排列在油与水的界面上，在分散相液滴的周围形成了一层保护膜，防止了分散相相互碰撞时的聚结分并，这一过程称为乳化，加入的表面活性叫作乳化剂。l 表面活性剂的HLB值，可决定乳浊液的类型；l 选用HLB值为38的表面活性剂作为油包水型（W/O）乳化剂；l 选用HLB值816的表面活性剂作为水包油型（O/W）乳化剂。三、润湿剂（Wetters）l 润湿：促进液体在固体表面铺展或渗透的作用。l HLB值79，并有适宜溶解度的表面活性剂，可作润湿剂使用。l 混悬剂的稳定剂。4、 起泡剂与消泡剂l 起泡剂（foaming agent）：亲水性较强的表面活性剂，HLB值一般介于1218。l 消泡剂（antifoaming agent）：亲油性的表面活性剂，HLB值一般介于13。5、 去污剂6、 消毒剂和杀菌剂 v 第四节、药用高分子材料l 高分子化合物（macromolecules）简称高分子是指分子量在10000Da以上的一类化合物，是由许多简单的结构单元以共价键重复连接而成的分子。1、 常用高分子材料及其应用l （一）淀粉及其衍生物1 、淀粉利用吸水膨胀和糊化后产生粘性的性质，淀粉在片剂中常用作崩解剂和粘合剂；也广泛用作各种制剂的填充剂。2、预胶化淀粉（pregelatinized starch）有良好的压缩性和干燥粘合性，溶胀迅速，流动性和润滑性也较淀粉好，适合用作填充剂和崩解剂。3、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）吸水后体积可增加300倍，广泛用作崩解剂。l （二）纤维素及其衍生物1、微晶纤维素（microcrystalline cellulose，MCC）是是片剂的优良辅料，可作为填充剂、崩解剂、干粘合剂和吸收剂等使用。2、 纤维素类衍生物l （三）丙烯酸类高分子1、卡波姆卡波姆（carbomer），商品名为卡波普（carbopol）。低浓度溶液可用于液体药剂的增稠、助悬、其凝胶是优良的软膏基质。2、 丙烯酸树酯（acrylic acid resin）是制剂中广泛应用的包衣材料，包括胃溶型、肠溶型及渗透型。l （四）乙烯类高分子1、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）PVA主要用作水溶性成膜材料，另外还有增粘、辅助乳化及润湿等作用。2、聚维酮（povidone，polyvinylpyrrolidone，PVP）水溶性高分子。3、交联聚维酮（crospovidone，PVPP）PVPP流动性和可压性好，在水和各种溶剂中都不溶，但能迅速溶胀，溶胀时不形成凝胶，是一种优良的崩解剂。4、乙烯-醋酸乙烯共聚物（ethylene vinylacetate copolymer，EVA）系一种水不溶性的高分子塑料。 l （五）其它高分子材料1、明胶（gelatin）是制备空心硬胶囊和软胶囊囊皮的主要材料，系动物结缔组织胶原蛋白的水解产物;带正电荷的弱酸性明胶溶液与带负电荷的阿拉伯胶溶液混合产生共凝聚反应生产微囊;要求硬度较高片剂的粘合剂，片剂包衣隔离衣;明胶与甘油制成的凝胶作为栓剂的水溶性基质。2、 聚乙二醇（polyethyleneglycol, PEG） 是用环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶性聚醚。 药剂中常用的PEG平均分子量在300-6000。PEG700下均是液体，PEG1000、1500及1540是半固体，PEG2000至6000是固体。1 液态PEG常用作注射剂和一些液体药剂的混合溶剂，或用以增稠及助悬。2 半固态PEG 可以直接成为糊剂、软膏剂的基质。3 固态PEG也可作为栓剂基质。4 PEG可用作片剂包衣增塑剂、致孔剂、粘合剂及润滑剂等。第4章 液体制剂第一节 概述一、定义液体制剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。均相液体制剂：药物以分子状态分散在介质中，如溶液剂、高分子溶液剂等。非均相液体制剂：药物以微粒状态分散在介质中，如溶胶剂、乳剂、混悬剂等 。二、液体制剂的特点1分散度大、药效快。2给药途径多，易于分剂量，使用方便。3.能减少药物的刺激性。4分散度大，易引起药物的化学降解；水性药液容易霉变；稳定性差（非均相液体制剂）；携带、运输和贮存都不方便。三、液体制剂的质量要求浓度准确。均相液体药剂应澄明；非均相液体药剂的药物微粒应分散均匀。口服液体药剂应外观良好，口感适宜；外用液体药剂应无刺激性。应有一定的防腐能力，保存和使用过程中不应发生霉变。四、液体药剂的分类 按分散系统分类按给药途径分类）内服液体药剂如合剂、糖浆剂等。）外用液体药剂如洗剂、搽剂、滴耳剂、含漱剂、灌肠剂等。第二节 液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂（分散介质）l 极性溶剂）水能溶解大多数的无机盐类和极性大的有机药物。配制水性液体制剂时应使用纯化水。） 甘油（Glycerin）含甘油30%以上有防腐作用，可供内服或外用，常用作保湿剂和防腐剂。） 二甲基亚砜（DMSO）能与水、乙醇等以任意比例混合，溶解范围广，有万能溶剂之称。l 半极性溶剂1).乙醇（alcohol）2.) 1，2-丙二醇（Propylene glycol）粘度较小，刺激性，毒性均较小，能溶解多种药物；3. )聚乙二醇（PEG）液体制剂中常用PEG 300600能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机药物；对一些易水解药物有一定的稳定作用。l 3.非极性溶剂在水中难溶解或不稳定的药物，可选用非极性溶剂，大多作外用液体制剂的溶剂。常用的有脂肪油（Fatty oils）（麻油、豆油、花生油等）、液体石蜡（Liquid paraffin）、醋酸乙酯（ethyl acetate）等。二、液体制剂常用附加剂1 增加药物溶解度方法：增溶剂、助溶剂、潜溶剂2 防腐剂3 矫味剂4 着色剂v （一）增加药物溶解度的方法v 1、潜溶剂（cosolvent）在混合溶剂中，各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度大，且出现最大值，这种现象称为潜溶（cosolvency），这种溶剂称为潜溶剂。如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等；(两种溶剂间发生氢键缔合，改变了混合溶剂的极性)v 2、助溶剂（hydrotropy agent）系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复合物或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度。 (无机化合物；某些有机酸及其钠盐;酰胺类化合物)v 3、增溶剂（solubilizer）是指某些表面活性剂能增大难溶性药物的溶解度的作用,最适HLB值为1518。（2） 防腐剂l 防腐措施）防止污染）添加防腐剂l 防腐剂的分类1、酸碱及其盐类：苯酚、山梨酸及其盐等。2、中性化合物类：三氯叔丁醇、苯甲醇等。3、汞化合物类：硫柳汞、硝酸苯汞等。4、季铵化合物类：苯扎溴铵、溴化十六烷铵等。l 药剂学中常用的防腐剂 对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）酸性溶液中作用较强，本类防腐剂混合使用有协同作用。聚山梨酯类和聚乙二醇等对其有增溶作用，但抑菌效果不增加，因为仅游离的对羟基苯甲酸酯类才有抑菌作用。内服、外用制剂均可选用。 苯甲酸及其盐有效的防腐剂，作用主要靠未离解的分子。在酸性溶液中，其抑菌活性强，最适pH为4。0.25%苯甲酸和0.050.1%尼泊金联合使用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。 山梨酸及其盐防腐作用主要靠未离解的分子；与其他抗菌剂联合使用产生协同作用 苯扎溴铵（新洁尔灭）阳离子表面活性剂，溶于水和乙醇；在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压；作防腐剂用量0.02%0.2%，多外用。 邻苯基苯酚微溶于水，具有杀菌和杀真菌作用，用量0.05%0.2%。 醋酸氯乙定又称醋酸洗必泰（hibitane）；微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂；是广谱杀菌剂，用量0.02%0.05%。 其他防腐剂桉叶油(eucalyptus oil)，桂皮油，薄荷油（三）矫味剂甜味剂）蔗糖、单糖浆、橙皮糖浆等。）甜菊苷甜度比蔗糖大300倍左右。）糖精钠）阿斯帕坦芳香剂）天然香料从柠檬、薄荷、桂花等中提取的香料。）香精由人工合成的香料，如苹果香精、香蕉香精等。胶浆剂（亲水性高分子溶液剂）如羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等，通过干扰味蕾的味觉而发挥作用。4 泡腾剂泡腾剂遇水后可产生大量的二氧化碳，麻痹味蕾。（四） 着色剂）天然色素为植物色素，如红色的紫草根、黄色的胡萝卜素、蓝色的松叶兰、绿色的叶绿酸酮钠盐、棕色的焦糖。矿物色素主要有氧化铁（棕红色）。天然色素多供内服制剂选用。）合成色素我国批准的内服的有苋菜红、柠檬黄、胭脂红等；外用的有伊红、品红、美蓝等。（五）其他）分散剂能帮助药物在溶剂中均匀分散的附加剂，如增溶剂、助溶剂，乳化剂。）稳定剂增加药物稳定性的附加剂，如润湿剂、助悬剂、抗氧剂、螯合剂、pH调节剂等。第三节、低分子溶液剂系指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂。属于热力学稳定体系。 第4节 高分子溶液剂系高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂。属于热力学稳定体系。第5节 溶胶剂（sols）系固体药物的微细粒子分散在水中所形成的非均相分散体系，亦称疏水性胶体溶液；溶胶剂中分散的微细粒子在1-100 nm之间；属于热力学不稳定体系。l 溶胶剂双电层结构：吸附层：由吸附的带电离子和反离子构成。扩散层：由少数扩散到溶液中的反离构成。-电位（zeta-potential）即双电层之间的电位差l 溶胶剂属于热力学不稳定和动力学不稳定体系，主要表现为聚结不稳定性和重力沉降不稳定性。v 第六节 混悬剂一、概述混悬剂（suspension）系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。属于热力学不稳定体系；分散介质多为水，也可用油。1、 混悬剂的质量要求 药物的化学性质稳定； 根据用途不同，混悬剂中微粒大小有不同要求； 粒子的沉降速度很慢、沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散； 混悬剂有一定的粘度要求； 外用混悬剂应易于涂布。2、 混悬剂的物理稳定性l （一）、混悬粒子的沉降速度 微粒沉降速度服从Stokes定律： 式中，V为沉降速度；r为微粒半径；1和2分别为微粒和介质的密度；g为重力加速度；为分散介质粘度。l （二）、微粒的荷电与水化1、混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电，具有双电层结构。2、由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围形成水化膜。l （三）、絮凝与反絮凝混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，因而微粒具有很高的表面自由能，高能状态的微粒就有降低表面自由能的趋势。1、 絮凝（flocculation）系混悬微粒形成疏松的絮状聚集体的过程，加入的电解质称絮凝剂。2、 反絮凝系向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程，加入的电解质称反絮凝剂。3、 絮凝剂和反絮凝剂所用电解质相同，常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐等。l （四）、结晶微粒的长大1、小微粒数目不断减少，大的微粒不断长大，使微粒的沉降速度加快，结果必然影响混悬剂的稳定性。2、需加入抑制剂阻止结晶的溶解和生长，以保持混悬剂的稳定性。 l （五）、分散相的浓度和温度v 三、混悬剂常用的稳定剂包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂、反絮凝剂等（1） 助悬剂（suspending agents）系指能增加分散介质的粘度以降低药物微粒的沉降速度，或增加微粒的亲水性的附加剂。1、低分子助悬剂：如甘油（外用）、糖浆剂等。2、高分子助悬剂： 天然助悬剂：如阿拉伯胶、西黄芪胶、淀粉浆、琼脂、海藻酸钠等。 合成或半合成助悬剂：如甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、卡波普、葡聚糖等。 触变胶（2） 润湿剂（humectants）增加疏水性药物被水润湿的能力的附加剂。润湿剂可吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果，常用HLB值为711的表面活性剂。（3） 絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂：在混悬液中，当加入一定量的电解质时，可使电位稍加降低，混悬剂中的微粒呈疏松聚集体，经振摇仍可恢复成混悬剂，此现象称为絮凝，所加入的电解质称为絮凝剂。反絮凝剂：倘若加入一定量的电解质后可使微粒在电位升高，阻碍微粒发生絮凝，这种作用称为反絮凝，这种电解质称为反絮凝剂。4、 混悬剂的制备（1） 机械分散法 亲水性药物，先将药物粉碎到一定细度，再加液体适量，研磨，最后加入剩余液体至全量。 疏水性药物，必须先加一定量的润湿剂与药物研匀后再加液体研磨混匀。 小量制备可用乳钵，大生产可用乳匀机、胶体磨等。（二）凝聚法（1）化学凝聚法 两种或两种以上的化合物发生化学反应而生成不溶性的药物而制成的混悬剂，如胃肠透视用的硫酸钡。 l 化学反应稀溶液中进行，同时应急速搅拌。 （2）物理凝集法（微粒结晶法）将分子或离子状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。l 药物+适当溶剂热饱和溶液加至另一种不溶性液体中药物快速结晶（10mm以下）混悬于分散介质中即得v 五、处方分析及制备工艺5、 评价混悬剂质量的方法1、 微粒大小2、 沉降容积比沉降容积比为F：F值在01之间，F愈大混悬剂就愈稳定。 3、 絮凝度为由于絮凝剂作用所引起的沉降物容积增加的倍数。值愈大，絮凝效果愈好。4、 重新分散性优良的混悬剂在贮存后再经过振摇，沉降物能很快分散。5、电位电位在25mV以下，混悬剂呈絮凝状态；电位在5060mV时，混悬剂呈反絮凝状态。6、 流变学特性v 第七节 乳剂（emulsions）1、 概述系指不相互溶的两种液体混合，其中一相以小液滴状分散于另一相液体中，所形成的非均匀的液体分散系统。1、乳剂的基本组成水相、油相、 乳化剂2、 乳剂的分类（1） 按结构分类 普通乳剂 （单乳）油包水型（W/O）、水包油型（O/W） 复乳（multiple emulsion）W1/O/W2型、O1/W/O2型（2） 按分散相的大小分类3、 乳剂的特点 分散度大，药物吸收和药效发挥很快，生物利用度高油性药物制备成乳剂能保证剂量准确水包油型乳剂可掩盖药物的不良嗅味外用乳剂能改善对皮肤的刺激性静脉注射乳剂在体内分布较快，药效高v 二、乳化剂（一） 概述乳化剂（emulsifier）：是乳剂的重要组成部分，对于乳剂的形成、稳定性及药效等方面起重要作用。 l 乳化剂的作用：降低表面张力，在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜。u 常用的乳化剂1）O/W型乳化剂硬脂酸钠、硬脂酸钾、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯（吐温类）、卖泽类、苄泽类、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄芪胶、卵磷脂等。2）W/O型乳化剂硬脂酸钙（镁、锌）、脂肪酸山梨坦（司盘类）。（2） 乳化剂的种类l 1、天然乳化剂系指天然高分子材料，亲水性强，粘度大，可制成O/W型乳剂，易霉变而失去乳化作用，需加入防腐剂。（1） 阿拉伯胶：为阿拉伯酸的钙、镁、钾等盐的混合物，适用于乳化植物油形成O/W型乳剂，在pH410范围内乳剂较稳定，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用。 （2） 西黄蓍胶：可形成O/W型乳剂，乳化剂能力较差，很少单独使用，常阿拉伯胶配伍使用，粘度在pH值5时最大。（3） 卵黄：含7%卵磷脂，因卵磷脂有较强极性基团，通常易成O/W型乳剂，但应防腐。（4） 其它：明胶、琼胶、蜂蜡、桃胶、海藻酸钠。 l 2、表面活性剂类乳化剂这类乳化剂分子中有较强的亲水基和亲油基，乳化能力强，性质比较稳定，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜。 阳离子型乳化剂：形成O/W型乳剂，如溴化十六烷基三甲铵。 阴离子型乳化剂：硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠等。 非离子型乳化剂：脂肪酸山梨坦（Span，W/O)、聚山梨酯（Tween，O/W)、卖泽、苄泽、泊洛沙姆等。l 3、固体微粒乳化剂为不溶性细微的固体粉末，乳化时吸附于油水界面，由于这类固体粉末能被油水两相润湿到一定程度，因而聚集在两相间形成固体微粒乳化膜，防止分散液滴彼此接触合并，且不受电解质的影响。 接触角q90，易被油润湿，可作为W/O型乳剂，如Ca(OH)2、Zn(OH)2、硬脂酸镁等。 注射用乳剂应选用磷脂、泊洛沙姆。 u 乳化剂混合使用的原则： 不同离子型乳化剂不能混合使用； 非离子型可以混合使用，如Tween类与Span类可混合； 非离子型可与离子型乳化剂混合使用。u 保持乳剂的分散状态和稳定性，降低了界面张力，形成牢固的乳化膜。v 三、乳剂的稳定性1、分层（delamination）乳剂在放置后，由于分散相与连续相存在密度差，出现分散相粒子上浮或下沉的现象。n 降低分层速度的方法： 减小乳滴的直径； 增加连续相的粘度； 降低分散相与连续相之间的密度差； 增加相容积分数。2、 絮凝（flocculation）乳剂中分散相乳滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。3、转相（phase inversion）由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相。转相主要是由外加物质使乳化剂的性质改变而引起的。4、合并（coalescence）与破裂（breaking）乳剂的乳化膜破裂导致乳滴变大，称为合并；合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破裂。5、 酸败（rancidify）乳剂受光、热、空气、微生物等影响，使油相或乳化剂等发生变化而引起变质的现象。四、乳剂的制备（一）乳剂的制备方法1、油中乳化剂法（emulsifier in oil method）又称干胶法，系先将乳化剂（胶）分散于油相中研匀后加水相制备成初乳，然后稀释至全量。l 本法适用于以阿拉伯胶、西黄蓍胶为乳化剂乳剂的制备。2、水中乳化剂法（emulsifier in water method）水中乳化法，又称湿胶法系将乳化剂先溶解或混悬于水中，然后逐渐加入油相研磨使之分散成乳，最后加水至全量，即得。3、 新生皂法（nascent soap method）将油水两相混合时，两相界面上生成的新生皂类产生乳化的方法。l 将植物油含少量硬脂酸、油酸等有机酸，加入氢氧化钠、氢氧化钙或三乙醇胺等的水相，在高温下（70以上），混合搅拌使发生皂化反应生成的新生皂为乳化剂，经搅拌即可形成稳定的乳剂。 l 本法适用于乳膏剂（用乳剂基质制成的软膏剂称乳膏剂）的制备。4、两相交替加入法（alternate addition method）向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅拌，即可形成乳剂。5、 机械法（mechanical method）油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制备乳剂的方法。v 五、处方分析与制备工艺6、 乳剂的质量评定1、 乳剂的粒径大小 2、 分层现象乳剂经长时间放置，粒径变大，进而产生分层现象。3、 乳滴合并速度 （乳剂的稳定性）4、 稳定常数的测定第5章 软膏剂、凝胶剂第1节 软膏剂 一、概述（一）定义软膏剂（ointments）系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。从广义上软膏剂系指具有一定稠度的半固体状制剂。（二）分类按基质的性质不同分为：u 溶液型软膏剂：系指药物溶解（或共熔）于基质或基质组分中制成的软膏剂。u 混悬型软膏剂：系指药物细粉均匀分散于基质中制成的软膏剂。u 乳剂型软膏剂（乳膏）：系指药物溶解或分散于乳状液型基质中制成的软膏剂，又称乳膏剂。（3） 特点软膏剂具有热敏性和触变性v 二、软膏剂的基质软膏剂主要由药物和基质组成。基质（bases）是软膏剂形成和发挥药效的重要组成部分。l 软膏剂的基质要求： 润滑无刺激，稠度适宜，易于涂布； 性质稳定，与主药不发生配伍变化； 具有吸水性，能吸收伤口分泌物； 不妨碍皮肤的正常功能，具有良好的释药性能； 易洗除，不污染衣服。（一）、油脂性基质主要用于遇水不稳定的药物制备软膏剂。为了克服其疏水性常加入表面活性剂或制成乳剂型基质来应用。l 1、烃类（1）凡士林（vaselin）又称软石蜡（soft paraffin），化学性质稳定，无刺激性，特别适用于遇水不稳定的药物。（2） 石蜡（paraffin）与液状石蜡（liquid paraffin）最宜用于调节凡士林基质的稠度，也可用于其他类型基质的油相。l 2、类脂类系指高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，有类似脂肪的物理性质，但化学性质较脂肪稳定，且具一定的表面活性作用而有一定的吸水性能，多与油脂类基质合用。常用的有羊毛脂、蜂蜡、鲸蜡等。（1） 羊毛脂（wool fat）主要成分是胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类，由于本品黏性太大而很少单用做基质，常与凡士林合用，以改善凡士林的吸水性与药物的渗透性。（2）蜂蜡（beeswax）与鲸蜡（spermaceti）主要成份为棕榈酸蜂蜡醇酯，含有少量游离高级脂肪醇而具有一定的表面活性作用，属较弱的W/O型乳化剂，在O/W型乳剂型中起稳定作用。蜂蜡与鲸蜡均不易酸败，常用于取代乳剂型基质中部分脂肪性物质以调节稠度或增加稳定性。（3）二甲基硅油（dimethicone）或称硅油或硅酮（silicones），具有优良的疏水性和较小的表面张力，有很好的润滑作用且易于涂布，对皮肤无刺激，常用于乳膏中作润滑剂（二）、乳剂型基质乳剂型基质是将固体的油相加热熔化后与水相借助乳化剂在一定温度下混合乳化，最后在室温下成为半固体基质。不宜用于遇水不稳定的药物。l 常用的油相固体：硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇（如十八醇）液体石蜡、凡士林等。l 乳化剂：一价肥皂类、多价肥皂类、高级脂肪醇、脂肪醇硫酸酯类、脂肪酸山梨坦类（司盘类）、聚山梨酯类（吐温类）、聚氧乙烯醚类等l 乳剂型基质的类型：O/W型（雪花膏）和W/O型（冷霜）。l 防腐剂：尼泊金类、山梨酸等。l O/W型基质中的水分易蒸发而使软膏变硬，故常加入保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇等。 乳剂型基质常用的乳化剂：1、皂类（1）一价皂常为一价金属离子钠、钾的氢氧化物或三乙醇胺、三异丙胺等有机碱与脂肪酸（如硬脂酸或油酸）作用生成新生皂，易形成O/W基质，但油相过多时可转为W/O基质。（2） 多价皂系由二、三价金属离子钙、镁、铝的氧化物与脂肪酸作用生成多价皂，形成W/O基质。多价皂形成的W/O基质比一价皂形成的O/W基质稳定。2、脂肪醇硫酸（酯）钠类常用的有十二烷基硫酸（酯）钠 （sodium lauryl sulfate，SLS）是阴离子表面活性剂。常与其他W/O型乳化剂（如十六醇或十八醇、硬脂酸甘油酯、脂肪酸山梨坦类等）合用。3、 高级脂肪酸及多元醇酯类（1）十六醇及十八醇十六醇，即鲸蜡醇（cetylalcohol），十八醇即硬脂酸（stearylalcohol），均不溶于水，但有一定的吸水能力，吸水后可形成W/O型乳剂型基质的油相，可增加乳剂的稳定性和稠度。（2）硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）单、双硬脂酸甘油酯的混合物，溶于热乙醇及乳剂型基质的油相中。甘油基上有羟基存在，有一定的亲水性，但十八碳链的亲油性强于羟基的亲水性，是一种较弱的W/O型乳化剂，与较强的O/W型乳化剂合用时，则制得的乳剂型基质稳定。（3） 脂肪酸山梨坦与聚山梨酯类非离子型表面活性剂，脂肪酸山梨坦，即司盘（Span）类HLB值在4.3-8.6之间，为W/O型乳化剂；聚山梨酯，即吐温（Tween）类HLB值在10.5-16.7之间，为O/W型乳化剂。l 各种非离子型乳化剂均可单独使用，也可与其他乳化剂合用，调节HLB值。4、 聚氧乙烯醚的衍生物类（1） 平平加O（perrgol O）为非离子型表面型活性剂，其HLB值为15.9，属 O/W型乳化剂（2） 乳化剂OP为非离子O/W型乳化剂,常与其他乳化剂合用（三）水溶性基质水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子物质所组成，溶解后形成水凝胶，如：羧甲基纤维素钠（CMC-Na）属凝胶基质。l 目前常见的水溶性基质主要是合成的PEG类高分子物，以其不同分子量配合而成。l 固体PEG与液体PEG适当比例混合可得半固体的软膏基质，且较常用，可随时调节稠度。三、软膏剂的附加剂抗氧剂（VE、丁羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸和亚硫酸盐）、防腐剂（山梨酸、肉桂酸）。v 四、软膏剂的制备及举例l 溶液型或混悬型软膏常采用研磨法或熔融法。l 乳剂型软膏常在形成乳剂型基质过程中或在形成乳剂型基质后加入药物，称为乳化法。在形成乳剂型基质后加入的药物常为不溶性微细粉末，也