非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗

非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗 在共识与争议中的进步与发展 非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗的共识与争议 共识 抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径争议 是否为患者带来OS生存获益 共识与争议一 作用机制与疗效 肿瘤十大特征 诱导血管生成是重要环节之一 HanahanD WeinbergRA Cell2011 144 646 674 VEGF VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路 VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 可激活肿瘤的进展和转移 VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖 迁移 可促进原有血管基础上的有丝分裂 增加血管通透性和生存 在血管发生和血管生成中起首要作用 VEGFR3主要与淋巴管的生成相关 VEGF与VEGFR 2相结合通过激活RAS RAF MEK ERK和PI3K激酶途径 使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活 从而表达其活性 Anna KarinOlssonetal NatureReviewsMolecularCellBiology7 359 371 May2006 以VEGF VEGFR通路为靶点的药物 贝伐单抗 雷莫芦单抗 尼达尼布已经获得NSCLC适应症 VasudevNS ReynoldsAR Angiogenesis 2014 17 471 494 抗血管生成药物的各种预期疗效 抗血管治疗效果显著 灌注血管明显减少 且肿瘤明显缩小治疗后灌注血管明显减少 肿瘤大小保持稳定治疗后血管无减少 肿瘤稳定或进展 全球 亚洲及中国数据 均证实抗血管生成治疗能使晚期NSCLC患者疗效提升 但是PFS疗效的提升更加显著 OS是否获益尚存在争议 2014年前 除贝伐单抗外 其他的抗血管生成药物3期研究大都遭遇失败 在部分研究中 达到次要终点PFS 而未达到主要终点OS 抗血管生成药物在NSCLC治疗探索中的失败 1 JClinOncol 2010Apr10 28 11 1835 42 2 Clin Oncol 28 49 55 2010 3 ESMO 2009 Abstract 4 ESMO 2009 AbstractO 9004 5 JClinOncol 2012Oct10 30 29 3640 7 6 ESMO 2009 AbstractO 9005 7 ClinOncol2012Apr1 30 10 1114 218 JThoracOncol 2015 10 1745 1753 治疗线数越前移 对OS的把握度越低 后续治疗可能干扰OS的相关因素越多 抗血管生成药物在NSCLC获得成功的3期研究 OS与PFS均显著延长 JournalofThoracicOncology inPress 结论 1 以上研究中除雷莫芦单抗将鳞癌患者纳入研究外 其它研究均以非鳞癌患者为研究对象2 抗血管生成靶向药物联合化疗的成功可能性高于单药治疗 即使已经上市的抗血管生成药物 也并非所有3期研究均有OS获益 贝伐单抗 尼达尼布 贝伐单抗的AVAiL研究与LUME Lung2研究均未显著延长患者的OS JournalofThoracicOncology inPress 结论 吉西他滨或培美曲塞这类化疗药物 在NSCLC治疗的临床获益显著 可能影响到联合抗血管生成药物组的疗效提高空间 国产药物相关研究 抗血管生成药物在NSCLC的探索 随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心 期临床试验组长单位 同济大学上海市肺科医院中山大学附属肿瘤医院参研单位 全国52家单位预计研究期间 2015 1 2017 9 主要入选标准年龄18 70岁EGFR野生型 非鳞 NSCLC2线化疗失败或复发有可测量的靶病灶ECOG评分0 1肝肾 心功能正常 阿帕替尼750mgqd 28天为1周期 n 278 阿帕替尼模拟片qd 28天为1周期 n 139 随访至死亡 80 死亡事件进行统计分析 n 417 2 1RANDOMIZATION 期待阿帕替尼的3期研究结果 主要研究终点 总生存期 OS 次要研究终点 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 生活质量评分 QoL 缓解持续时间DOR 探索性分子标志物 共识 一线 二线 三线均可以应用争议 是否可以跨线使用 共识与争议二 治疗时机 目前已经上市的抗血管生成NSCLC治疗药物的概况 对于进展后的抗血管生成跨线治疗 是否有效 探讨 是否有部分患者属于灌注血管减少 但肿瘤体积出现假性增大 进展后继续用药 是否可以获得病情稳定 是否为患者带来生存获益 一旦影像学评价病情进展后 中断用药 导致血管生成反弹 肿瘤体积持续增大 WJOG5910L 贝伐治疗进展后继续用药的探索 2015ASCO研究报道 MasayukiTakeda etal ASCO2015Abstract8056 研究设计 随机 对照研究 主要研究终点 PFS 进展患者 患者的前期治疗流程 PFS MasayukiTakeda etal ASCO2015Abstract8056 OS 一线贝伐珠单抗联合化疗治疗非鳞非小细胞肺癌患者进展后继续贝伐珠单抗治疗具有给患者带来临床获益的趋势 差异无统计学意义 WJOG5910L 贝伐跨线治疗有患者获益的趋势 2015ASCO研究报道 阿帕替尼的一项临床观察性研究也表明 部分PD患者继续用药后 可能仍可获益 在阿帕替尼治疗晚期NSCLC治疗的观察性研究中 9例进展后仍继续用药患者 除2例未评价外 共有1例影像学评价为PR 6例影像学评价为SD 为什么会出现PD后继续用药 患者获益的现象 抗血管生成治疗PD后继续用药 获益的可能原因 在原癌基因引起的肺癌中PD具有异质性 治疗选择和患者转归在不同亚型之间差异巨大 这些亚型可被定义为全身型PD 寡灶型PD 中枢神经系统 CNS 隐匿型PD 继续原先的治疗对寡灶型PD和CNS隐匿型PD仍可能有效 若联合其它治疗方案 也可能对全身型PD也有效 共识 东亚人群获益更多争议 是否有明确的biomarker 共识与争议三 获益人群 贝伐单抗的NSCLC全球研究数据 东亚人群获益更多 mPFS mOS 以欧美人群为主要研究对象的ECOG4599研究延长mPFS1 7个月 延长mOS2个月1 以中国人群为主要研究对象的Beyond研究延长mPFS2 7个月 延长mOS6 7个月2 1 NEnglJMed2006 355 2542 50 2 JClinOncol2015 33 2197 220 REVEL研究的亚组分析再次证明东亚人群可能获益更多 2016年最新发表的雷莫芦单抗文献报道 ParkK etal CancerResTreat 2016Feb22 PS 0 1接受过一线治疗REVEL研究东亚人群亚组分析主要终点 OS次要终点 PFS ORR 安全性 1 Lancet2014 384 665 732 ParkK etal CancerResTreat 2016Feb22 REVEL研究的东亚人群亚组分析结果 在东亚患者中 有没有疗效相关的Biomarker Beyond研究中EGFR分子标志物探索性分析 EGFR突变状态与贝伐单抗疗效 PFS OS 之间并未观察到相关性 共有152名患者提供了组织样本进行分子标志物分析 n 85B CP组 n 67Pl CP组 EGFR突变状态与贝伐珠单抗疗效之间并未观察到相关性对于突变阳性与野生型亚组均观察到相似程度的治疗获益 Mut 突变阳性 WT 野生型 PFS 主要研究终点 数据截止时间2013年1月27日 17161005025000231782062492010 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 PFS OS JClinOncol2015 33 2197 220 Beyond研究中血浆VEGF生物标志物探索性分析 血浆VEGF A和VEGFR 2的基线水平与贝伐单抗疗效无关联 血浆样本来自274例患者血浆VEGF A和VEGFR 2的基线水平与贝伐珠单抗的疗效指标PFS及OS均无关联 与中位水平相比的高值对比低值 数据截止时间2013年1月27日 PFS 2014年4月30日 OS JClinOncol2015 33 2197 220 新Biomarker的探索 抗血管生成药物在RET NSCLC研究 2016ASCO与ESMO最新报道的抗血管生成靶向在NSCLC治疗领域的探索中 有4篇报道有RET 融合基因相关 1 ASCO20169012 2 ESMO20161203PD 3 ASCO20169012 4 ESMO20161204PD 阿帕替尼最新发表基础研究 阿帕替尼在KIF5B RET融合激酶通路的探索 研究结论 阿帕替尼呈剂量依赖性的抑制RET和Src的磷酸化阿帕替尼显著降低KIF5B RET转染细胞的迁移和侵袭能力 Oncotarget 2016Aug1 doi 10 18632 oncotarget 10985 阿帕替尼对KIF5B RET融合激酶的抑制作用 阿帕替尼抑制肺癌细胞活性 并抑制RET磷酸化 显著降低转染细胞的迁移和侵袭性 Oncotarget 2016Aug1 doi 10 18632 oncotarget 10985 RET 是否可能成为阿帕替尼在NSCLC的biomarker 有待进一步探索 共识 联合化疗可获益争议 单药 靶靶联合 免疫治疗联合是否获益 共识与争议四 用药方式 目前已经上市的抗血管生成NSCLC治疗靶向药物均须联合化疗 单药 靶靶联合 免疫治疗联合是否获益 阿帕替尼晚期肺癌 期临床研究 随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心 探索性试验 主要研究终点 无进展生存期 PFS 次要研究终点 总生存期 OS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 生活质量评分 QoL 安全性 主要研究终点 PFS 次要研究终点 OS 次要研究终点 疗效指标 疾病稳定 SD 包括未确定PR病例 客观缓解率 ORR 包括CR和PR的病例 疾病控制率 DCR 包括CR PR和SD的病例 阿帕替尼组可显著提高晚期肺癌患者ORR和DCR VEGF和EGFR信号通路之间的协同作用 肿瘤生长使HER1 EGFR信号通路激活在肿瘤生长过程中 VEGF持续表达EGFR信号通路的抑制使VEGF表达降低 若抑制VEGF可以有效抑制EGFR自分泌信号传递 靶靶联合的理论基础 HerbstRS etal JClinOncol 2005 23 2544 2555 VEGF EGFR靶靶联合治疗NSCLC研究概况 1 JClinOncol31 3926 3934 2 LancetOncol2014 15 1236 44 3 Lancet2011 377 1846 54 4 JClinOncol2012 30 2070 2078 正在开展中的抗血管生成药物联合EGFRTKI治疗NSCLC的研究 数据来源 www clinicaltrials gov L303研究 阿帕替尼联合吉非替尼的肺癌研究 阿帕250mg 研究名称 阿帕替尼阿帕替尼一线联合吉非替尼治疗EGFR突变型 B 期非鳞NSCSC研究研究编号 Ahead L303牵头单位及主要研究者 中山大学附属肿瘤防治中心张力教授 分层因素 性别 分期 PS评分 0 1既往接受的辅助治疗 新辅助治疗 是 否 研究设计 爬坡研究