肺癌脑转移2015 (2)

孙新东2015 11 07 肺癌脑转移的治疗进展 脑转移瘤的发病率是原发性脑肿瘤的10倍以上美国每年新发脑转移瘤150 000 metastaticbraintumors MBT 大约10 20 的恶性肿瘤最终会出现脑转移其中最常见的为 肺癌 乳腺癌 恶性黑色素瘤 流行病学简介 Gerstner E R etal JClinOncol 25 2306 23122007 随着恶性肿瘤系统性治疗的进步和神经影像诊断技术水平的提高 脑转移瘤发生率明显增高 乳腺癌 恶性黑色素瘤 肾癌 结直肠癌 Barnholtz Sloan J S etal JClinOncol 22 2865 28722004 1973 2001美国底特律癌症监测肺癌 恶黑 肾癌 乳腺癌 结直肠癌脑转移瘤的发生状况 肺癌 在成人颅内恶性肿瘤中 转移性肿瘤占70 90 而恶性肿瘤患者的脑转移发生率约为20 40 在脑转移肿瘤中 原发灶为肺癌的患者最多 约占40 50 其次为乳腺癌 恶性黑色素瘤及胃肠道肿瘤等 中国第三次肿瘤调查 卫生部2008 流行病学简介 ChinJRadiatOncol July2008 17 4 发生脑转移的原发恶性肿瘤依次为 6050403020100 肺癌乳腺癌恶性黑色素瘤其他 肺癌为什么容易脑转移 肺血供和淋巴非常丰富 癌细胞极易侵入临近小静脉 毛细血管或淋巴管形成瘤栓 进入血循环肺组织中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子 它刺激癌细胞生长 脱落 转移由于供脑的血量大 约占全部血循环的1 6 1 4 同时由于肺血管与椎静脉之间常有吻合支 所以脑部得到癌栓的机会较多 故更易转移至脑 肺癌为什么容易脑转移 另有研究表明 肺癌细胞具有嗜神经组织的特性 对中枢神经系统有特别的亲和力此外 肺为活动性器官 咳嗽等因素引起胸腔压力的改变 均可促使癌细胞脱落进入血循环 肺癌脑转移灶的影像学特征 肺癌脑转移瘤倾向于多发 多发占70 86 单发仅占14 30 80 85 转移灶位于大脑 小脑占10 15 脑干仅占2 3 脑膜转移不常见 多见于SCLC患者 癌细胞播散到软脑膜 经脑脊液扩散 可浸润皮质 颅 脊神经 同时引起脑脊液循环障碍转移灶周围的脑组织常由于局部压迫或血供不足 产生缺血水肿 坏死 甚至出血 肿瘤较大者中心常有坏死 囊性变 肺癌脑转移瘤 肺癌脑转移瘤 左肺癌脑转移 肺癌脑转移预后 肺癌脑转移预后极差 不治疗中位生存期仅1个月 只用类固醇治疗2 3个月 WBRT治疗3 6个上世纪80年代由于CT及MRI普遍应用 得以早期诊断和治疗 通过综合治疗预后有所好转 一般中位生存期6 10个月 一年生存率30 50 2年生存率10 25 Amenodola 2001年 用r刀 WBRT治疗238例肺癌脑转移 1年生存率33 2年11 3年8 5年6 肺癌脑转移预后 长期生存率国外高于国内 如Getman等报道5年生存率达18 8 Takeshima等长期随访I0年以上 有2例肺癌脑转移分别存活11年及11 5年以上文献中另16例长期生存10年以上的肺癌脑转移患者 最长己达29年之久这表明预后还有进一步改善的可能 及时因人而异的综合治疗 可望改进疗效 脑转移瘤预后 卡氏评分 70分年龄 60岁仅限于脑转移转移的数目少及病灶小转移灶在非主半球重要功能区原发癌控制后发生脑转移的间隔时间长 多因素分析 显示六大因素有利于生存率 LJROBP2000 47 993 993LJROBP2000 47 1001 1006 I级II级III级年龄 65 65 65KPS 70 70 70原发疾病状况控制未控未控颅外转移无有有病人所占 206515中位生存 月 7 14 22 3 RecursivePartitioningAnalysisclasses 脑转移的预后指数分类 RPA分级 IJROBP2008 70 510 514 评分00 51年龄 6050 5932 31评分中位生存时间 月 3 5 41136 91 5 2 53 80 12 6 脑转移的评分 GPA 预后 脑转移瘤的治疗 目的主要是延长患者生存期 提高生存质量 单独治疗外科手术 观察放射外科 SRS 观察全脑放疗 WBRT 观察联合治疗外科手术 WBRTSRS WBRT外科手术 SRSWBRT 化疗WBRT 放疗增敏剂 脑转移的治疗模式 预防性脑照射 PCI 小细胞肺癌非小细胞肺癌 其他大分割立体定向放疗 HFRT 近距离照射化疗放疗增敏剂细胞毒药物 细胞增殖抑制剂皮质激素 综合考虑患者年龄 全身情况 神经功能状态 有无颅外多处转移 脑转移瘤的数目及部位等因素 1 脑转移是全身转移的一部分 WBRT 可考虑给予化疗2 颅外病灶控制 一般情况好 可手术者 手术 WBRT SRS 1个病灶I 2 3个病灶IIb 或单用SRS IIb 不可手术者 WBRT SRS 或单用SRS WBRT SRS或SRS WBRT的地位 WBRT指证 多发转移灶 或一般情况差 不适合手术或放射外科的单发病灶 或颅外肿瘤无法控制者WBRT的基本疗效 有效率 CR PR 60 中位生存期3 6个月1年生存率10 15 Oncologist2007 12 884 888 作者年份例数方法中位生存 月 Harwoodansimson197710130 10Vs10 14 0 4 3Kurtx198125530 10Vs50 253 9 4 2Borgelt198013810 1Vs30 10Vs40 204 2 4 8Borgelt19816412 2Vs20 52 8 3 0Chatani19867030 10Vs50 253 0 4 0Haie Meder199321618 3Vs36 6Vs42 9 134 2 5 3Chatani19947230 10Vs50 20Vs20 52 4 4 3Murray199744554 4 34Vs30 104 5 全脑放疗的剂量与疗效 全脑放疗剂量与疗效 2006年Meta分析 改变时间 剂量 分割 并未提高疗效标准治疗 30Gy 10f或30Gy 12f分割剂量大于3Gy增加脑放射性损伤的风险性CochraneDatabaseSystRev2006 3 CD003869 脑转移瘤大多数死于全身疾病未控 WBRT后的生存期一般不会太长 但WBRT1年后仍生存的病人可出现放疗相关的迟发性并发症 注意力 记忆力减退脑萎缩脑组织坏死认知功能障碍内分泌功能失调痴呆 MurrayKJ IntJRadiatOncolBiolPhys 1997 39 3 571 574 WBRT的副作用 RTOG 9104 SRS SRT的适应症 患者一般情况较好 KPS 60分肿瘤体积小 直径小于3 3 5cm 圆形 边界明确无明显颅内高压症状总体疗效 中位生存6 12个月1年生存率80 90 SRS SRT还可有效治疗经WBRT或外科手术后复发的脑转移患者 AlexanderE etal JNatlCancerInst1995 87 34 40BrenemanJC etal Cancer1997 79 551 557NoelG eral RadiotherOncol2001 60 61 67 Alexander等报道 18例复发患者经SRS后 其1 2年局控率分别是85 和65 中位生存期9个月Breneman等报道 复发患者经SRS后 其中位生存期可达10 75个月Noel等报道 54例复发患者经SRS后 其1 2年局控率分别是91 3 和84 颅内高压未得到控制转移瘤内有活动性出血难以耐受SRS SRT的体位和时间 SRS SRT的禁忌症 Gammaknife X rayknife ConformalStereotacticRadiosurgeryCSRSConformalStereotacticRadiotherapyCSRT 对于少数转移灶 1 3 可选择的放疗方法 WBRTSRS SRTWBRT SRS SRT手术 WBRT手术 SRS SRT 1 255例脑转移瘤 RPA1 3 1 3个 SRS组117例WBRT组138例MST RPA 1 15 4个月5 7个月 P 0 0001 MST RPA 2 5 9个月4 7个月 P 0 04 MST RPA 3 4 2个月2 5个月 P 0 05 StrahlentherOncol 2004 180 263 SRSvsWBRT对比研究 2 186例脑转移瘤 RPA1 2 1 3个 SRS组95例WBRT组91例MST 13个月7个月 P 0 05 1年LC RPA1 59 26 P 0 003 1年LC RPA2 71 21 P 0 001 1年OS RPA1 66 55 P 0 05 1年OS RPA2 46 22 P 0 05 Cancer 2007 110 1279 1 80例脑转移瘤 RPA2 SRS组62例S组18例1yearLC 93 5 61 2 P 0 0002 MST 11 7个月11 0个月 P 0 61 JNeuro oncol 2004 67 115 SRSvsS对比研究 2 206例脑转移瘤 1 2个 RPA1 2 SRS组94例S组112例6MonthsOS 68 61 P 0 05 6MonthsLC 84 74 P 0 05 12MonthsOS 54 38 P 0 05 12MonthsLC 64 54 P 0 05 18MonthsOS 36 30 P 0 05 18MonthsLC 49 47 P 0 05 24MonthsOS 20 14 P 0 05 24MonthsLC 34 29 P 0 05 Cancer 2007 109 2515 1 97例颅外肿瘤已被控制的单发脑转移瘤 3 5cm SRS 23例S WBRT 74例1yearLC 100 85 1 P 0 02 1yearOS 56 62 P 0 11 2 200例脑转移瘤 RPA1 2 1 2个转移瘤 SRS 94例 S WBRT 106例1 2年OS无统计学差异 P 0 19 1 2年LC无统计学差异 P 0 25 IntJRadiatOncolBiolPhys 2003 55 1169Cancer 2007 109 2515 SRSvsS WBRT对比研究 WBRT SRS与手术 WBRT的比较 1 3个脑转移灶 Wholebrainradiotherapyplusstereotacticradiosurgery WBRT SRS versussurgerypluswholebrainradiotherapy OP WBRT for1 3brainmetastases Resultsofamatchedpairanalysis RadesD etal EUROPEANJOURNALOFCANCER45 2009 400 404 基线特征 总生存期比较 颅内控制率比较 局部控制率比较 结论 WBRT SRS的疗效近期内优于WBRT 手术 长期疗效至少两者相当与手术 WBRT相比 WBRT SRS的创伤更小 无需麻醉 因此更适合于治疗具有1 3个脑转移灶的患者 1 569例脑转移瘤 1 3个 随机分组SRS组268例SRS WBRT组301例OverallMST 8 28 6 P 0 05 RPA 1MST 14 215 2 P 0 05 RPA 2MST 8 27 0 P 0 05 RPA 3MST 5 35 5 P 0 05 IntJRadiatOncolBiolPhys 2002 53 519 LungCancer 2003 41 333 SRSvsSRS WBRT对比研究 2 RTOG 9508333例脑转移瘤 RPA1 2 1 3个 4cm SRSSRS WBRT单发灶的MST 4 96 5 P 0 05 RPA1的MST 9 611 6 P 0 05 50岁的MST 8 39 9 P 0 05 鳞癌的MST 3 95 9 P 0 05 治疗后6个月PS状态稳定和提高者27 43 p 0 03 SecondaryAnalysisofRTOG9508 Inclusion 252pts 84 NSCLC 1 3metspoststratifiedbyGPA 在脑转移患者中 其GPA达3 5 4分 无论mets个数多少 WBRT SRS有明显生存获益 IntJRadiatOncolBiolPhys 2014 SRS SRS WBRT JROSG99 1 HidefumiAoyama MD PhD JAMA 2006 Included Age 18 Brainmetastases 1 4 Lesion 3cm KPS 70Excluded SCLC lymphma germinona multiplemyehoma Stratify Brainmetastases1vs2 4Extrcranialdisease activevsstableTumorsite lungvsothers Dose OnlySRS 2cm22 25Gy 2cm18 20GySRS WBRT ruduced30 WBRT 30Gy 10f2 2 5w JROSG99 1 results Result HidefumiAoyama MD PhD JAMA 2006 结论 1 与单独行SRS相比 WBRT的加入不能提高1 4个脑转移患者的OS 2 在不接受WBRT的患者中 颅内复发更容易发生 3 对不行WBRT的患者更需要接受挽救治疗 SecondaryAnalysisofJROSG99 1 Inclusion 88ptsNSCLC1 4metspoststratifiedbyGPAEndpointOS primary BTR salvagetreatmentandradiationtoxiceffects 2014ASCO 临床资料 OS SignificantlybetterOSwasobservedintheDS GPA2 5 4 0groupinWBRT SRSvsSRSalone BRT freetime ThepreventiveeffectofWBRTwasmostprominentinGPA2 5 4 0comparedwithGPA0 5 2 0 salvageandtoxic 结论 对于有好的预后 DS GPA2 5 4 0 的脑转移的NSCLC患者 行SRS时 WBRT的加入扮演着重要的角色 有限脑转移患者行全脑放疗 风险大于收益 PaulD Brownasco2015 摘要号LBA4 有1 3处脑转移 每个 3厘米 被随机分SRS单独组 SRS WBRT组 所有患者在治疗前后分别进行认知功能测试 213 208 患者入组 原发肿瘤以肺癌最常见 68 WBRT SRS组SRS组3个月后认知功能恶化率88 0 61 9 p 0 002瞬间记忆能力下降31 8 p 0 007延迟记忆能力下降51 20 p 0 002语言流畅能力下降19 2 p 0 0212个月颅内肿瘤控制率84 9 50 5 p 0 001中位生存时间7 5个月10 7月p 0 93 结论SRS后加WBRT可致患者认知功能下降 特别是会影响其瞬间记忆能力 延迟记忆能力和语言流畅性 辅助WBRT并没有改善患者的总生存 尽管其有更好的大脑局部控制率 关于SRS的剂量 在RTOG90 05试验中 肿瘤最大直径为31 40mm 21 30mm和 20mm的最大耐受剂量分别为15 18和24Gy最近的回顾性分析表明 对于直径 20mm的肿瘤 剂量 20Gy不增加局控只增加毒性反应 肺小细胞未分化癌的PCI 小细胞肺癌颅内转移率达50 以上 随机分组研究证实PCI能够降低颅内转移发生率 Meta分析显示3年脑转移发生率由58 6 降至33 3 3年生存率由15 3 提高到20 7 EORTC评估了286例广泛期SCLC患者 PCI后使因脑转移而产生的症状由40 4 降至14 6 1年生存率由13 3 升至27 1 替莫唑胺联合放疗治疗脑转移瘤的研究 血脑屏障示意图 TMZ是一种新型咪唑四嗪类口服制剂 属于烷化剂 毒性反应低具有良好的中枢神经系统 脑脊液 CSF 渗透性 其血浆浓度的30 40 可穿透BBBTMZ在肺癌 黑色素瘤和乳腺癌等实体瘤的脑转移治疗中均有研究 替莫唑胺 TMZ TMZ联合RT的有关研究 近年来关于替莫唑胺 TMZ 治疗脑转移瘤的研究较多 疗效良好 体外试验还提示TMZ能增加放射敏感性 TMZ联合放疗治疗脑转移瘤 TMZ与放疗联合治疗 m m 典型病例 52岁女性2012 5月因头晕 饮水呛咳半月入院既往右肺腺癌手术史1年余 术后曾接受卡铂 紫杉醇方案化疗4周期入院后全脑放疗30Gy 12次 局部立体定向放疗脑干病灶3Gy 5次 其余病灶5Gy 3次 放疗期间同步TMZ75mg m2 d 2012 5 17 2012 7 20 2012 10 28 2013 1 8 TKI在NSCLC脑转移患者中的应用 造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像 小脑有两个有增强信号的转移病灶 把 C11 厄洛替尼作为示踪剂的PET CT图像和头颅MRI图像进行整合 小脑的这两个转移病灶有明显的 C11 厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有 C11 厄洛替尼浓聚 JThoracOncol 2011 6 1287 1289 厄洛替尼在颅内转移灶有明显浓聚 主要终点 PFS次要终点 ORR 6个月生存率 1年生存率 安全性数据 颅内病灶PD或出现脑转移症状 厄洛替尼150mg 天 一线含铂双药治疗2 6个周期后颅外病灶无进展伴有无症状脑转移的NSCLC腺癌或EGFR活性突变 n 48 厄洛替尼二线治疗EGFR突变或腺癌脑转移的NSCLC患者研究 CTONG0803 YLWu C Zhou etal AnnalsofOncology0 1 7 2012 WuYL2011WCLC WuYL2011ASCOabstract7605 客观缓解率高达58 3 疾病控制率高达75 0 ITT人群 PFS 颅内 长达10 1个月OS长达18 9个月 YLWu C Zhou etalAnnalsofOncology0 1 7 2012 James wetal JClinOncol 2013Mar1 31 7 895 902 共有17个进行了EGFR检测 9例EGFR突变型 8例EGFR野生型 NSCLC脑转移患者 N 40 接受全脑放疗 特罗凯150mg day 特罗凯150mg day1周 特罗凯维持至PD 特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的II期研究 OS 颅内PFS 特罗凯同步全脑放疗治疗NSCLC脑转移的II期研究 james wetal JClinOncol 2013Mar1 31 7 895 902 中位随访时间28 5个月 19 1mvs9 3m 12 3mvs5 2m OS 颅内PFS James wetal JClinOncol 2013Mar1 31 7 895 902 特罗凯同步放疗治疗EGFR突变型脑转移患者生存获益更明显 2015WCLCAZD3759治疗非小细胞肺癌脑及脑膜转移的EGFR抑制剂 人体药代动力学 有效剂量及中枢神经系统穿透性数据 KanChenetal 2015WCLCMINI10 13 AZD3759是一种对中枢神经系统具有穿透性 针对L858R突变和19del作用的口服EGFR抑制剂 AZD3759具有较强的主动渗透性 AZD3759在小鼠中枢神经系统中能有效分布 明显高于其他EGFR TKI药物 利用微剂量PET在猴模型中以 11C 标记的AZD3759被脑组织摄取迅速而均匀 临床前数据 KanChenetal 2015WCLCMINI10 13 在小鼠脑转移模型中应用