抗菌药物合理应用.doc

抗菌药物合理应用浙江大学医学院附属一院俞云松细菌耐药是当前临床抗感染治疗的热点和难点-内酰胺抗生素尤其是第三代头孢菌素的耐药问题非常严重，明显加重医药费用负担，甚至出现了无药可用的细菌感染。不合理使用抗菌药物的危害1细菌产生耐药性2菌群失调，导致二重感染3药不对症，感染加重恶化4引起药源性不良反应, 轻者感到不适, 不便, 重者致残, 死亡5浪费药物资源, 增加医疗费用负担抗菌药物治疗性应用的基本原则1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订（1）品种选择： （2）给药剂量： （3）给药途径：（4）给药次数： （5）疗程： （6）抗菌药物的联合应用要有明确指征： 临床常见的采血指徵1发热（38C）或低温（36C） 2寒战 3白细胞增多（计数大于10，000109/L，特别有“核左移” 未成熟的或杆状核的白细胞） 4粒细胞减少（成熟的多核白细胞30秒钟2. 1%2%碘酊30秒或10%碘伏消毒60秒，从穿刺点向外画圈消毒,直径3cm3. 70%酒精脱碘或一步法有效的消毒液标本采集的质保培训皮肤消毒、静脉穿刺和血培养瓶接种等相关知识 ，特别强调：血标本数量 采样时间 采血量 记录是否为导管血 血培养瓶的选择等 葡萄球菌感染治疗葡萄球菌G-杆菌的鉴定肠杆菌科细菌超广谱b-内酰胺酶（extended spectrum b-lactamases，ESBLs）是一类由质粒介导的2be类b-内酰胺酶，能水解氧亚氨基-b内酰胺抗生素，被b-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。ESBLs主要由KP和EC产生，也可由其他肠杆菌科细菌如枸橼酸杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、沙门菌属和肠杆菌属细菌产生。ESBLs的分类根据基因同源性和水解底物的不同分为： TEM型 SHV型 CTX-M型 OXA型 其它型临床意义重大ESBLs 类别和数量TEM-80种以上SHV-41OXA-18CTX-M-31Others12国内ESBLs菌株感染治疗1. 严重感染的病人：碳青霉烯类抗生素；2. 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量可适当加大3. 头霉素也可应用，但耐药比国外严重；4. 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。转化试验抽提亚胺培南耐药的肺炎克雷伯菌质粒转化DH5，在含1mg/ml的亚胺培南的MH平板上筛选成功筛选到亚胺培南耐药的转化菌（转化质粒约60kb）PCRPCR筛选内酰胺酶耐药基因包括TEM-1、SHV、CTX-M-1、CTX-M-9、OXA-48、VIM 、 OXA-10和KPC-1以肺炎克雷伯菌质粒DNA为模板PCR阳性为TEM、SHV和KPC转化菌和克隆菌只有KPC阳性PCR产物测序分别为TEM-1、SHV-12和KPC-2KPCKPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase): 碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌2001年在美国首次报道,它属于Bush分类法中的A类2f组，克拉维酸对酶活性有抑制作用KPC 目前已有4种亚型，包括KPC-1至KPC-4，只是个别氨基酸发生突变 随后在美国东部地区流行头孢菌素酶 大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的AmpC酶。何为非发酵菌？是指一大群不发酵糖类，专性需氧，无芽胞的革兰阴性杆菌。多为条件致病菌，常见有：假单胞菌属不动杆菌属黄杆菌属嗜麦芽寡养单胞菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属、鲍特菌属等抗菌药物的药代动力学抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。评价抗菌药物治疗作用的PK参数Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）T max h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2b h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）评价抗菌药物治疗作用的PD参数MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC rangeMBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing CurveMPC mg/L：防突变浓度（mutant prevention concentration） MSW, 突变选择窗(mutant selection window)，即MIC与MPC之间的浓度范围评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）PK / PD parametersPK / PD parameters%TMIC的最大化 增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间 或持续给药A,增加每次给药量通过增加每次给药量可增加%TMIC效果费用比上-不是首先推荐的方法。-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加。 B,增加每日给药次数增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法。美平0.5g, q6h与1g, q8h给药时的临床效果比较MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %TMIC 43.91% 45.77%五. 熟悉抗菌药物的耐药机理产生灭活酶靶位改变摄入减少主动外运细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性 b- 内酰胺酶的分类产生不同的b-内酰胺酶的菌株感染治疗药物不一样：产ESBLs：碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选高产AmpC 酶： 首选头孢吡肟、碳青霉烯类 产碳青霉烯类酶（主要是金属酶） 一般避开b-内酰胺类抗生素 六. 各系统细菌感染的治疗 （以中枢神经系统感染为例）细菌性脑膜炎及脑脓肿 细菌性脑膜炎为最常见的中枢神经系统感染迄今细菌性脑膜炎仍为成人及儿童中的严重感染性疾病。国外文献报道其发病率为35/10万，美国报道每年约有2000例以上患者死于本病，另有报道脑膜炎的病死率约25%30%。早期诊断，正确的抗菌治疗是提高治愈率，降低病死率，减少后遗症的关键。 细菌性脑膜炎病原学院外获得性脑膜炎最常见的病原菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟球菌，其次为B组链球菌及单核细胞增多性李斯特菌。免疫缺陷者脑膜炎以单核细胞增多性李斯特菌、金葡菌、铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、A组溶血性链球菌较为常见 医院获得性脑膜炎，手术后脑室引流、脑部医用装置者，病原菌为金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠杆菌科、铜绿假单胞菌、不动杆菌。 细菌性脑膜炎的常见病原菌细菌性脑膜炎的治疗原则给予抗菌药物前必须进行脑脊液的涂片革兰染色检查、脑脊液培养以及血培养； 有皮肤瘀斑者取局部瘀斑作涂片检查细菌。 培养获阳性结果后做药敏试验。尽早开始抗菌药物的经验治疗。 在获知细菌培养和药敏后 根据经验治疗疗效和药敏试验结果调整用药。选用易透过血脑屏障的抗菌药物。宜选用杀菌剂，用最大治疗剂量静脉给药。 细菌性脑膜炎的疗程因病原菌不同而异。 流行性脑脊髓膜炎的疗程一般为57天， 肺炎链球菌脑膜炎在体温恢复正常后继续用药1014天。 革兰阴性杆菌脑膜炎疗程至少4周。 继发于心内膜炎的链球菌属和肠球菌属脑膜炎疗程需46周。部分脑脓肿患者经积极抗菌治疗后，尚需手术引流。妊娠期的生理特点免疫功能降低T淋巴细胞，自然杀伤细胞，中性粒，巨噬，特异性抗体等有所减少。黄体酮、甲胎蛋白、皮质激素等(潜在免疫抑制作用)水平上升，易感染。妊娠时期在常用剂量下，血药浓度较正常人低血浆蛋白减低，蛋白结合药物能力下降，游离血药浓度增高。胎儿血浓度增高，可能影响胎儿雌激素水平高，胆汁在肝内郁积，经肝胆排泄的药物排出减慢，易发生肝脏损害，应避免肝毒性药(四、磺)肾血流量增加，经肾清除的药物消除加快，血浓度降低，剂量应略高于常用量妊娠期患者抗菌药物的选用抗菌药物在孕妇中的危险性分类(根据美国FDA分类)抗菌药物在乳汁中的浓度抗菌药物对乳儿的潜在不良反应新生儿的生理特点肝脏及组织中酶系不足或缺乏细胞外液容积较大，药物排泄相对较慢，药物半衰期延长血浆蛋白与药物结合能力弱肾功能发育不全防御免疫功能差单核吞噬细胞系统发育尚不完全，白细胞吞噬能力差，淋巴结局限细菌的能力不强皮肤及皮下组织对化学性刺激的耐受性较差抗菌药物在新生儿患者中的应用药物的给药间期通常较成人或年长儿为长主要经肝脏代谢的抗菌药(如氯霉素、磺胺药)及经肾排泄的抗菌药(如氨基糖苷类、万古霉素)应尽量避免应用，必须采用时应进行血药浓度监测不可用氟喹诺酮类不宜肌注给药 需按日龄而调整给药方案细菌耐药的形成耐药基因：突变与转移（抗菌药物增加突变频率）耐药克隆的筛选：抗菌药物的选择压力细菌耐药的控制 临床微生物实验室 医院 临床医师 全社会临床微生物实验室提高培养阳性率，迅速、准确报告药敏建立细菌耐药监测系统，监测耐药的变化及影响及时发现新的耐药菌在医院抗感染中有不可替代的作用临床医师合理使用抗生素1、经验性治疗与预防应用要选择最适宜的抗生素2、按最佳疗程使用3、尽量使用窄谱及 “低档 ”抗生素抗菌药物联合应用指征1、病因未明的严重感染2、单一抗菌药物难以控制的混合感染3、单一抗菌药物不能控制的严重感染4、联合用药可显著增加抗菌作用(顽固感染)5、感染部位抗菌药物不易渗入(化脓性脑膜炎)6、较长期用药细菌易产生耐药内科领域抗菌药物的预防应用1、 已感染但尚处在潜伏期，以图阻止其发生2、 防止原有感染的复发（如风湿热）3、 预防潜伏感染激活再治疗4、 高危人群与易感病原体密切接触后5、 免疫抑制患者机会性感染医院1、 建立感染控制程序