抗生素应用资料.ppt

抗生素的临床应用 北京友谊医院张淑文 临床感染是常见病症 也是危重病人死亡的主要原因之一 其诱发的Sepsis SepticShock MOF是临床一个棘手的难题 Sepsis 脓毒症 感染引起的全身炎症反应综合征 SIRS SevereSepsis 重度脓毒症 有器官功能损害的SepsisSepticShock MODS MOF 全身炎症反应综合征 SIRS 体温 38 3 C或90次 minRR 25次 min Paco212000 mm3或 4000 mm3 Sepsis发生率 从每年3 的发病率起 以1 5 的比率增加 Sepsis病死率 地球上每天约1400人死于该症 医院内感染发生率 普通病房 6 17 ICU 25 40 巴塞罗纳宣言 向Sepsis宣战 2002 10 2 西班牙 呼吁全球各层人士支持 力图在5年内将Sepsis的死亡率减少25 Sepsis的治疗 1 抗生素控制感染避免SevereSepsis的发生经验性 目标性2 目标指导下的血流动力学监测3 控制血糖4 适当的营养5 支持治疗 呼吸机 肾替代 免疫调理 抗生素药物分类 按功能 繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快速抑菌剂慢速抑菌剂青霉素类 头孢氨基糖四环素类 如磺胺药菌素类 内酰甙类 氯霉素 类 环丝胺酶抑制剂 单多粘菌大环内酯氨酸等环类 头霉素类素类类 林可衍生物 青酶烯霉素类等类 头孢烯类 磷霉素 多肽类 长半衰期的抗菌药头孢三嗪 6 8h罗红霉素 11 9h阿齐霉素 41h培氟沙星 7 5 11h洛美沙星 6 81 7 45h氟罗沙星 10h1 2次 天给药即可 短半衰期的抗菌药大多数青霉素 1h泰能 1h左右个别三代头孢四代头孢1 2h宜一日量分多次给 口服制剂吸收率 80 的药 阿莫西林 头孢拉丁 氯霉素 克林霉素 青霉素V氟喹诺酮 甲硝唑 复方四素 复方新诺明易通过血脑屏障的药 磺胺类 青霉素 头孢呋辛 氨曲南 林可霉素 磷霉素 万古霉素 甲硝唑 氟喹诺酮类易穿透细胞膜的药 氟喹诺酮 异烟肼 吡嗪酰胺 胃肠浓度高的药 萘啶青霉素 氨基糖甙类骨组织浓度高的药 氯霉素 林可霉素 头孢孟多肝胆汁中浓度高的药 菌必治 哌拉西林 头孢派酮 盖保世灵尿液浓度高的药 哌拉西林 头孢呋辛 头孢西丁 头孢美唑 菌必治 头孢噻肟 氟喹诺酮类 氨基甙类万古霉素 氟康唑等 抗生素后效应Post antibioticeffect PAE 指体内药浓度虽已 MIC 仍在一定时间内发挥持续抑菌作用氨基甙类 体内4 8h对金葡 肺炎克雷伯铜绿假单胞仍有作用大环内酯类 体内3 3 5h 对流感杆菌 肺炎链球菌 化脓链球菌仍有作用 抗生素药物作用部位及机制 细菌耐药的现状 40年代纯化获得青霉素 60年代研制成第一代头孢菌素 内酰胺类抗生素广泛应用于临床 60年代分离出第一例 内酰胺酶 发现越来越多的针对各种抗生素的耐药菌 对抗耐药的新药不断研制开发 细菌优胜劣汰 耐药菌队伍不断壮大 几十年来抗生素的进一步开发 Chenwenbing ChineseJournalofInternalMedicineVol37 1998 9 抗生素分类及耐药机制 什麽是ESBLs ESBLs是 ExtendedSpectrumBeta Lactamases 的缩写 超广谱B 内酰胺酶 革兰阴性需氧菌产生多为质粒介导灭活青霉素类 头孢菌素类 单环B 内酰胺类一般可被克拉维酸 舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶 ESBL基因型已经发现了150多种 TEM65SHV38OXA15CTX M23其他型10 北京 CTX M 3 11上海 CTX M 3广州 CTX M 3 11杭州 CTX M 3 9 13 14 15 22 中国ESBL的主要基因型 易感ESBL阳性菌的危险因素 ICU儿科血液科使用广谱抗生素 尤其是三代头孢菌素侵入性操作长期或预防性使用抗生素史长期住院 ESBL 菌株的治疗建议 加酶抑制剂的复合药 头孢哌酮 舒巴坦哌拉西林 三唑巴坦 安奇头霉素类 头孢美唑 头孢米诺严重感染碳青霉烯类 美罗培南 亚胺培南头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感 国外证明头孢吡肟临床疗效和细菌清除率 80 喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星联合氨基糖苷类 阿米卡星 AmpC酶水解以下抗生素 青霉素类头霉素类1 2 3代头孢菌素类单环类加酶抑制剂复合药 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 AmpC酶可分为诱导型 结构型和质粒型 什么是AmpC酶 如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒AmpC酶 头孢西丁或头孢美唑R三代头孢菌素R I S加酶抑制剂类R I S头孢吡肟S碳青霉烯类S 绿脓杆菌药物渗透屏障耐药 天然对抗生素的通透性降低 比大肠杆菌的抑菌浓度高数十或数百倍 大肠杆菌绿脓杆菌庆大 14 8吡肟0 121 8环丙0 010 25 2外膜蛋白高频突变 抗生素屏障多药泵出系统 至少有17种多药泵MexAB OprM MexXY OprMMexCD OprM MexEF OprN 绿脓杆菌耐B 内酰胺的机制 产生多种B 内酰胺酶产广谱酶 产ESBLs OXA 11 14 15 16 17 18 19 28 31 PER 1 VEB 1 TEM 24 TEM 42 SHV 2a SHV 5头孢菌素酶 ACE1 4 AmpC碳青霉烯酶 IMP 1 VIM 1 2 3等 铜绿假单胞菌经验治疗建议 败血症肺炎腹腔感染尿道感染头孢吡肟或头孢哌酮 舒巴坦或哌拉西林 他唑巴坦或头孢他啶 头孢哌酮或哌拉西林或亚胺培南 美罗培南或氨曲南环丙沙星 左氧氟沙星 ESBL与AmpC的差别 ESBL高产AmpC质粒AmpCSSBL酶 膜蛋白碳青霉烯类SSSSR头孢吡肟S I RSSS I RR酶抑制复合药sRrRR三代头孢菌素R I sRR I sRR头霉菌素SRRRR主要细菌 肺克阴沟肺克大肠嗜麦芽大肠枸橼酸大肠肺克鲍曼沙雷沙门菌绿脓绿脓 对肠杆菌属沙雷菌属枸橼酸菌属治疗建议 产诱导型AmpC酶 头孢吡肟 头孢哌酮 舒巴坦 哌拉 他唑巴坦 头孢他啶 碳青酶烯类 氟喹诺酮类产结构型AmpC酶 头孢吡肟 碳青酶烯类 氟喹诺酮类产ESBL 碳青霉烯类 哌酮 舒巴坦 哌拉 他唑巴坦 头孢吡肟 CTX M 氟喹诺酮产SSBL 碳青酶烯类 头孢吡肟 氟喹诺酮类或联合阿米卡星 头孢菌素类抗生素Cephlosporins 是一类广谱半合成抗生素 属繁殖期杀菌剂优点 抗菌作用强 耐青霉素酶 疗效高毒性低 过敏反应较青霉素少 头孢菌素类 第一代第二代第三代第四代头孢噻吩 先锋头孢羟唑 头头孢噻肟 头孢头孢吡肟 马I号 头孢氨孢孟多 头氨噻肟 凯福隆 斯平 头孢苄 先锋 孢呋肟 头孢头孢哌酮 头孢克定头孢唑啉 先锋呋辛 头孢氧哌唑 先锋必 头孢拉啶替安 头孢噻头孢唑肟 头孢他 先锋 乙胺唑 头孢啶 头孢曲松 菌头孢氯氨卡必治 头孢克罗 内酰胺酶抑制剂 1克拉维酸 claiulanicacid 棒酸 阿莫西林 克拉维酸 Augmentin 安美汀 替卡西林 克拉维酸 Timentin 特美汀 2舒巴坦 sulbactam 青霉烷砜 氨苄西林 舒巴坦 Unasyn 优立新 头孢哌酮 舒巴坦 Sulperaxon 舒普深 舒他西林 Sultamicillin 3他唑巴坦 Tazobactam TAZ 他唑巴坦 哌拉西林 特治星 其他 内酰胺类抗生素 一 头霉素类Cephamycins由链霉素获得的 有A B C三型 以C型抗菌作用最强头孢西丁Cefoxitin 为半合成头霉素C 抗菌谱广G G 菌 厌氧菌 需氧菌 对质粒或染色体介导的 内酰胺酶高度稳定 头孢美唑Cefmetasole头孢替坦Cefotetam头孢拉宗Cerfbuperasone 二 碳青霉烯类及青霉烯类 1碳青霉烯类 是一种新型 内酰胺类抗生素抗菌谱广 对G 菌 G 菌 需氧菌 厌氧菌对 内酰胺酶稳定 硫霉素Thienamycin亚胺培南Imipenem美罗培南Meropenem 对人类肾去氢肽酶 I稳定 不需酶抑制剂 帕尼培南Panipenem 2青霉烯类抗菌谱广 抗菌活性强 但化学性质欠稳定 有恶臭 难以推向临床使用 三 单环 内酰胺类 氨曲南Aztneonam 对G 菌作用强 对 内酰酶稳定卡芦莫南Carumonam 抗菌谱同氨曲南 四 氧头孢烯类 拉氧头孢Kafamoxef 抗菌谱广 对G 菌活性强氟氧头孢Flomoxef 对需氧菌 厌氧菌均有作用 碳青霉烯类比较 各代头孢菌素适应症定位 多肽类抗生素 包括 万古霉素Vancomycin属杀菌剂 其作用于细菌细胞壁 抑制蛋白合成 亦有抑制DNA合成的作用 去甲万古霉素Norvancomyein多粘菌素Polymyxins杆菌肽Bacitracin特点 抗菌谱窄 抗菌作用强 疗效确切但毒性突出 尤肾毒性 喹诺酮类抗生素 是一类全合成的抗菌药通过干扰拓扑异构酶 及DNA旋转酶 阻碍DNA的合成OOFOHOCH3NNNH2N 氟喹诺酮类 环丙沙星Ciprofloxacin氧氟沙星Ofloxacin左氧氟沙星Levofloxacin司帕沙星四代 莫西沙星 拜复乐 加替沙星 人工合成的四代 可用于万古无效的MRSA 氨基糖甙类抗生素 机制 作用于细菌体内核糖体 抑制细菌蛋白合成 破坏细胞膜完整性 抗菌作用 主要针对G 杆菌 链霉素结核庆大霉素卡那霉素大肠杆菌 克雷伯 肠杆菌 变形杆菌 妥布霉素志贺 枸橼酸杆菌丁胺卡那索替米星 大环内酯类抗生素 作用 抑菌 杀菌作用潜在的免疫调理机能 14元环 通过下调致炎细胞因子 促炎症细胞凋亡 抑制炎症反应 14元环 红霉素 克拉霉素 罗红霉 地红霉素15元环 阿齐霉素16元环 麦迪霉素 螺旋霉素 交沙霉素 柱晶白霉素 米欧卡霉素 抗菌作用 主要用于需氧G 菌 支原体 衣原体 军团菌 流感杆菌 卡地莫拉菌 淋球菌 新大环内酯药 16元环一般对耐红霉素的葡萄球菌仍有效 大环内酯类抗生素的新用途 肺部和呼吸道炎症 直接抗菌 对哮喘 泛细支气管炎治疗作用抗肿瘤作用 凋亡与免疫 肿瘤与免疫间相互作用逆转肿瘤细胞多药耐药 红霉素逆转急非淋白血病对高三尖杉酯碱 阿糖胞苷等体内耐药 预防化疗期间感染发生 近年来出现多重耐药球菌耐甲氧西林金葡菌 MRSA 耐甲氧西林肠球菌 MRSE 耐万古肠球菌 VRE 耐青霉素肺炎链球菌 PRSP 治疗G 菌感染可选用的药物 1 主要抗G 阳性菌的抗菌药青霉素类 青霉素G 青霉素V氨基糖甙 庆大霉素 阿米卡星 阿贝卡星耐青霉素酶的青霉素 苯唑西林 邻氯西林 内酰胺酶抑制剂合剂 阿莫西林 克拉维酸 氟喹喏酮 环丙沙星 氧氟沙星 氨苄西林 舒巴坦 莫西沙星 加替沙星大环内酯类 一代 红霉素 柱晶白霉素 磺胺类 磺胺甲恶唑 甲氧苄啶 SMZ TMP 二代 罗红霉素 克拉霉素 阿齐霉素 林可霉素类 林可霉素 克林霉素3 抗G 阳性厌氧菌的药物糖肽类 万古霉素 去甲基万古霉素 替考拉宁青霉素 大环内酯 克林霉素 2 广谱具有良好抗G 阳性菌作用抗菌药甲硝唑 替硝唑广谱青霉素 氨苄西林 阿莫西林难辨梭菌 甲硝唑 口服 万古霉素 口头孢菌素 第一 二 四代头孢菌素服 杆菌肽 口服 碳青霉烯类 亚胺培南 培尼培南 美落培南4 抗放线菌药物青霉素 大环内酯 克林霉素 新靶位筛选 脂肽 daptomycin 已进入三期临床寡糖 ziracin 噻唑基肽 GE zzfo 对耐万古霉素的金葡菌 VRSA 新对策 开发了新药 达托霉素 在研究中 穿刺C膜释放其内物质而杀死细菌利萘唑烷 抑制VRSA生成奎奴普汀 达福普汀 可杀死99 的细菌 G 菌耐药现状及抗生素选用 1 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 是产ESRLs的主要菌株 产酶率在逐渐增加对青霉素类 头孢 单环抗生素治疗效果均差泰能敏感率在96 99 头孢他啶居二位特治星比单哌拉西林要好 2 阴沟肠杆菌 高产头孢菌素酶 亦可产生质粒介导的ESBLs酶泰能对其最敏感头孢吡肟 马斯平 居二 头孢他啶特治星敏感率51 舒普深为62 3 非发酵G 杆菌 包括 绿脓假单胞不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌近年这些菌感染在上升 耐药率也在上升 绿脓假单胞菌 不动杆菌 耐药率居高不下 敏感率 70 的只有泰能 85 舒普深 69 嗜麦芽窄食单胞菌 具有多种耐药机制 产生L1金属 内酰胺酶 对泰能天然耐药敏感性高的药物 替卡西林 10 舒普深 87 头孢他啶 85 7 环丙沙星 35 7 阿米