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冠心病患者强化降脂 降脂之路漫漫 仍需携手共进作者：医学论坛信息来源：医学论坛报点击数： 更新时间：2006-3-16 从最早的Framingham研究揭示出高胆固醇是冠心病的重要危险因素,到后来的POSCH、4S等研究,人们逐渐认识到低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是与脂质代谢紊乱的不良影响关系最为密切的指标,但是,出于对安全性的担心,仅仅将LDL-C降低至100 mg/dl的水平。直到后来REVERSAL研究提示,LDL-C的进一步降低可能使冠心病高危患者更加受益,PROVE-IT、TIMI22、TNT等一系列研究则再次强化了这一论点,强化降脂已是大势所趋。本文将结合新近的临床试验结果,来探讨如何选择降脂药物才能更有效、更安全地达到强化降脂的目的。 冠心病患者危险程度的分级及降脂目标 2001年发布的NCEP ATP指南明确提出降脂治疗的强度取决于对冠心病风险的评估。高危患者(冠心病或冠心病等危症)LDL-C靶标应达到100 mg/dl,中高危患者(2个或2个以上危险因素且10年内发生冠心病风险10%20%)或中危患者(2个或2个以上危险因素且10年发生冠心病风险10%)LDL-C靶标应达到130 mg/dl,低危患者(0或1个危险因素)LDL-C靶标应达到160 mg/dl。制定这些指南是希望医师能在常规的临床实践中结合这些建议,从而在心血管健康方面取得长足的改进。 此后,大量关于降脂的新的临床试验结果相继揭晓,2004年新修订的NCEP ATP指南报告参考了这些研究结果,建议对高危患者进行强化降脂治疗,提出对非常高危患者包括急性冠状动脉综合征(ACS),糖尿病合并心肌梗死,心肌梗死合并代谢综合征等将LDL-C的目标值确定为70 mg/dl。 极高危患者 强化降脂的重点人群 根据更新的NCEP ATPIII指南报告对极高危患者的定义,临床上对于这类患者的治疗方案无非两种,对于ACS患者,往往需要积极的治疗,如行PCI(经皮冠状动脉介入治疗)或CABG(冠状动脉旁路移植术);而对于冠心病合并糖尿病等非急性发作的患者则更多依靠药物纠正血压、血脂、血糖的代谢紊乱。 辛伐他汀40mg治疗ACS疗效显著 针对PCI术后患者降脂治疗效果明确 PCI术(包括PTCA及支架术等)的围手术期间,有相当一部分患者可能会发生心脏事件。PCI后5年随访中,无心脏事件生存率仅为50%。鉴于他汀类药物能够稳定动脉粥样斑块、抵抗炎性因子、改善内皮功能、抑制血栓形成等多种治疗机制,其在PCI后的作用越来越受到人们关注。 目前,他汀类药物用于治疗急性心肌梗死(AMI)并发缺血性心力衰竭患者接受PCI治疗后疗效的资料很少。2005年3月,在The American Journal of Cardiology上发表了一项研究,该研究观察了辛伐他汀(40 mg/d)对因AMI而接受PCI治疗的缺血性心力衰竭患者预后的影响。研究者前瞻性地连续随访了202例左室射血分数(LVEF)10%的患者中,服用辛伐他汀的比例较高(65%对43%,P=0.001)。从这些结果看来,正如研究人员所说“40mg辛伐他汀可能是除阿司匹林、受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和利尿剂之外,治疗因AMI行PCI的缺血性心力衰竭患者的一种好方法”。 CABG患者围手术期他汀类药物降脂十分必要 在POST-CABG研究中,通过冠脉造影检查显示冠脉搭桥术后,洛伐他汀治疗组动脉粥样硬化的进展显著减少,自身冠脉和移植血管新的损伤数量明显减少,对已经存在的自身冠脉和移植血管的狭窄有显著的延缓作用。该研究平均随诊4年,LDL-C达到小于100mg /dl的患者大隐静脉桥血管病变进展仅29%,而LDL-C达到小于140mg /dl的患者大隐静脉桥血管病变进展达39%。强化治疗组比中度治疗组有更低的再次血管成形术率(分别为6.5%和9.2%),两组间有显著差异。由此可见,冠脉搭桥术后调脂治疗是非常重要的。 目前,还没有关于CABG术前应用降脂药物的大型临床研究。Christenson等报告了77例高脂血症患者CABG术前4周随机接受(组)或不接受(组)辛伐他汀治疗的效果对比。结果显示术前接受辛伐他汀20 mg/d治疗的患者,术后血小板增多症(PLT400 000/uL)、手术1周以后心梗以及术后一过性肾衰的发生率都明显低于单纯接受CABG术的患者。 CABG操作过程中损伤移植血管、动脉切口处粥样硬化斑块、移植血管粥样硬化形成、非移植动脉的病变进展等因素,可参与CABG术后移植或非移植血管狭窄的发生。在CABG术前或术后早期应用调脂药物,特别是他汀类药物,通过改善血管内皮功能、抗炎和抗血小板等作用从而达到预防血管狭窄或再狭窄的作用。 冠心病合并糖尿病,强化降脂是众望所归 研究表明,冠心病合并糖尿病已成威胁人们健康的重要疾患。此类患者的病情更重,病情进展更快,并发症更多,预后较差。 降脂治疗可以挽救更多患者的生命 斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究(4S)(n=4444)的受试者为合并高胆固醇血症的CHD患者,结果显示采用辛伐他汀2040 mg/d治疗(n=2221),可使所有冠状动脉事件死亡危险降低42%,所有心血管病死亡危险降低35%,所有原因死亡危险降低30%。4S研究包含了202例冠心病合并糖尿病的患者,回顾性分析发现,辛伐他汀能够降低此类患者CHD死亡危险达55%,较普通人群更为有效。非糖尿病冠心病患者,每100人接受辛伐他汀治疗6年,可使预先估计有29次致死和非致死性心梗减少9次,而使糖尿病患者中49次致死和非致死心梗减少24次。 2002年发表的心脏保护研究(HPS)是迄今为止最大规模的他汀试验,受试者有20536例,其中约6000例为糖尿病患者。HPS糖尿病亚组研究显示,辛伐他汀40 mg可将LDL-C从116 mg/dl降至77 mg/dl以下,而使糖尿病患者发生心血管病的危险降低25%。且无论糖尿病患者的血糖是否得到控制,无论是否伴有冠心病,基线胆固醇水平如何,均可从辛伐他汀40 mg的治疗中获益。在糖尿病亚组中,10%为1型糖尿病患者,这表明1型糖尿病患者也可能从他汀治疗中获益。 将血脂水平降至较低水平,患者是否会进一步受益? HPS研究纳入了大量在基线时LDL-C100 mg/dl的受试者,并给予他们40 mg的辛伐他汀治疗。结果表明,高危患者无论其基线LDL-C水平如何都可以从降LDL-C药物治疗中受益;而且,不良反应没有增加。普伐他汀/阿托伐他汀疗效评估及抗炎治疗研究(PROVE-IT TIMI-22)表明,对极高危患者,LDL-C70 mg/dl的目标是比较合适的。TNT试验强调了积极降脂治疗的重要性,该试验结果显示与那些将LDL-C降到推荐目标水平的患者相比,LDL-C水平显著低于推荐水平的患者发生心脏病事件和卒中的风险明显较低,且对高剂量他汀患者耐受性好,无不良反应增多。尤其对冠心病合并糖尿病患者这样的极高危人群,LDL-C水平可能是越低越好。 强化降脂的一个担忧之处就是过低的LDL-C是否适得其反给人体造成损害呢?LDL-C的最佳水平是多少呢?2003年的Nature报道了一项有关无胆固醇鼠的研究,该鼠除体形瘦小外,生存基本正常。此后又有一系列研究相继发现,对于人类,LDL-C低至2560 mg/dl即足够满足生理需要。极端的例子如新生儿LDL-C浓度为30 mg/dl,提示如此低水平的LDL-C是安全的。家族性低B脂蛋白血症者整个生命期间的LDL-C都非常低,但却能长寿。2004年OKeefe在Journal of the American College of Cardiology上大胆预测人体LDL-C的最佳值为50 mg/dl,认为这一水平的LDL-C可以使动脉粥样硬化及相关性疾病明显减少,且完全可以满足人体生理需要。事实上,在临床实践中要达到LDL-C水平降低到3.5 mmol/L的心血管高危患者,分别给予辛伐他汀40 mg/d和安慰剂,治疗随访5年。结果表明,辛伐他汀40mg的较高剂量治疗可使LDL-C平均降低37%(最低可降至70mg/dl)。治疗组冠心病事件降低24%(P0.0001),卒中发生的危险性降低27%(P0.0001),总死亡率降低13%(P=0.0003)。HPS研究中,辛伐他汀治疗组的肌病发生率仅为0.1%(n=10),其中达到横纹肌溶解标准者为5例;安慰剂治疗组肌病发生率为0.04%(n=4),值得注意的是其中出现横纹肌溶解的患者达到3例,与治疗组无显著区别;而因肌肉症状退出研究的发生率两组亦无差别,均为0.5%。 2003年11月,发表在美国心脏杂志上的CHESS研究比较了辛伐他汀与阿托伐他汀的有效性和安全性。结果显示,在降低LDL-C方面,阿托伐他汀组略优于辛伐他汀组,分别降低LDL-C水平53.5%和45.4%。但在HDL-C和apoA-1水平变化率上,辛伐他汀治疗增加的程度更大。药物相关不良事件方面,辛伐他汀组全面低于阿托伐他汀组。因肌痛导致停药的发生率,辛伐他汀组仅为0.7%,阿托伐他汀组为3.2%;因实验检查不良事件导致停药的发生率在辛伐他汀组为1.1%,阿托伐他汀组为5.6%。另外,与阿托伐他汀治疗组相比,ALT或AST升高超过正常高限3倍者辛伐他汀组更低。 2004年1月15日,在新加坡举行的亚太心脏病会议上公布了GOALLS和STATT两项设计相似的临床研究结果,其随访资料的一对一分析显示,辛伐他汀可使绝大多数亚洲和非亚洲的冠心病患者达到LDL-C治疗目标LDL-C2.6 mmol/L(100 mg/dl);亚洲人与非亚洲人对可比剂量的辛伐他汀反应相似;亚洲的冠心病患者需要比目前处方剂量(10 mg)高的辛伐他汀才能降脂达标;亚洲和非亚洲患者对辛伐他汀2080 mg均有良好的耐受性。 2005年5月12日,HPS研究人员在柳叶刀杂志上发表了比较不同水平的血管疾病风险患者住院花费和他汀治疗花费,发现他汀治疗组因血管事件住院的花费减少22%,有显著差异,且每一风险水平亚组均有相似比例的减少。与先前的认识相比,辛伐他汀治疗可以对更广泛的血管疾病或糖尿病患者人群产生经济而有效的作用。 目前,国内已经有一些应用较大剂量他汀类药物如辛伐他汀40 mg/d的经验。胡大一等人在中国医药导刊2003年第4期上发表了“大剂量辛伐他汀在高脂血症应用的有效性与安全性观察”一文。该研究比较了辛伐他汀40 mg/d与20 mg/d在冠心病合并高脂血症患者中调脂的疗效与安全性。将血脂未达标的84例冠心病患者随机分成两组。A组辛伐他汀40 mg/d,B组辛伐他汀20 mg/d。治疗前,治疗后4周、12周检查TC、LDL-C、HDL-C、TG、ALT、CK。结果表明,辛伐他汀40 mg/d与20mg/d均能显著降低TC(P0.01)、LDL-C(P0.01);辛伐他汀40 mg/d作用强于辛伐他汀20 mg/d(P0.05);辛伐他汀40 mg/d与辛伐他汀20 mg/d均能升高HDL-C。两组均有良好的安全性。 辛伐他汀40 mg也是中国人群的适宜选择 上海仁济医院对辛伐他汀40 mg在中国人群中应用的疗效和安全性进行了荟萃分析,辛伐他汀40 mg降脂疗效突出,