棘白菌素类抗真菌药物米卡芬净的作用.pdf

国外医药抗生素分册2 0 0 6 年1 1 月第2 7 卷第6 期 2 5 5 文章编号 1 0 0 1 8 7 5 1 2 0 0 6 0 6 0 2 5 5 0 7 棘白菌素类抗真菌药物米卡芬净的作用 肖怡张淑华 中国医药集团四川抗菌素工业研究所有限公司 成都6 1 0 0 5 1 摘要 米卡芬净是日本藤泽公司开发的一类新型水溶性棘白菌素类脂肽 是真菌细胞壁主要构成成分1 3 8 一n 葡聚糖合成过程非竞争性抑制剂 它对念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用 对氟康 唑和伊曲康唑耐药念珠菌也有很强的体外抗菌作用 对曲霉菌属的芽孢发芽和菌丝生长有抑制作用 目前主要 用于念珠菌属和曲霉菌属所致的深部真菌感染 本品体内分布广泛 血浆和组织浓度较高 主要在肝进行代谢 经胆汁排泄 与其他药物相互作用少 对口咽及食道念珠菌病的治愈率为9 2 对念珠菌血症治疗的临床好转 率为9 2 并对各类侵袭性曲霉菌感染有很好的疗效 同时表现出很好的耐受性 也没有与剂量或作用持续时 间相关的毒性 关键词 米卡芬净 抗菌活性 药动学 临床疗效 中图分类号 R 9 7 8 5文献标识码 A 随着H I V 感染引起免疫抑制的患者增多 器官 移植导致免疫抑制剂的大量使用 化疗以及更具侵染 性的医疗方法的应用 真菌感染发病率呈上升趋势 特别是严重的 乃至威胁生命的真菌感染更是大幅度 增长l l 当前治疗深部真菌感染的药物主要有 两 性霉素B 伏立康唑 伊曲康唑等 虽然两性霉素B 是广谱的抗真菌剂并且有很强的抗真菌活性 但其肾 功能损害等严重的毒副作用限制其应用 唑类抗真菌 药物如伏立康唑 伊曲康唑的毒性较两性霉素B 低 但其对有生命危险的深部真菌感染的治疗效果不甚理 想 而且大量使用可导致真菌耐药率大大增加怛J 因此 临床上急需寻找抗菌谱更广 更安全的新抗真 菌药 米卡芬净 M i c u n g i n 是日本藤泽公司开发的 一类新型水溶性棘白菌素类脂肽 临床试验表明其对 由念珠菌属和曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗 菌作用 对氟康唑和伊曲康唑耐药的念珠菌也有很强 抗菌作用 于2 0 0 2 年1 2 月6 日在日本注册上市 商 品名为F u n g u a r d 2 0 0 5 年3 月1 7 日通过美国F D A 认证 1 作用机制 米卡芬净是由F R 9 0 1 3 7 9 修饰得到的水溶性 半 合成的棘白菌素类脂肽 为剂量依赖型1 3 一阻D 一葡聚 糖合成酶非竞争性抑制剂 葡聚糖是一种纤维状多 糖 由3 个成螺旋状的葡萄糖聚合体缠绕而成 它是 真菌细胞壁必要的结构 同时也在真菌生长和分化过 程中发挥重要作用 众所周知 真菌中除接合菌门外 其他如壶菌 子囊菌和担子菌都是以最外的葡聚糖层与内层其它组 分共价结合 同时葡聚糖之间通过侧链结合在一起加 强细胞壁强度 因此可以说l 3 一阻D 葡聚糖是真菌细 胞壁的骨架 维持着细胞的外形 其在1 3 8 D 一葡聚 糖合成酶作用下由尿苷二磷酸 U P D 一葡聚糖聚合而 成舯J 其中1 3 啦D 一葡聚糖构成葡聚糖层的主链 在1 3 一p 键连接的骨干上分出1 6 一日一键连接的支链 而且即使是接合菌 在其孢子时期也含有大量的1 3 一 p D 一葡聚糖吲 因此理论上说1 3 一p D 一葡聚糖合成酶 抑制剂对所有真菌都有效 哺乳动物细胞没有细胞壁 缺乏1 3 一 3 一D 葡聚糖 合成酶 因而本药对人体细胞影响较小 并与现有的 抗真菌剂之间不存在交叉耐药性 2 体外抗菌活性 T a w a r a 等1 6 J 采用美国国家临床试验标准化委员 会 N C C I 颁布的M 2 7 一A 方法 比较米卡芬净 两 性霉素B 伏立康唑以及伊曲康唑的抗菌活性和抗菌 谱可得到以下结论 米卡芬净对真菌显示出广谱的 抗菌活性 对受试的大部分念珠菌和曲霉菌的活性优 于两性霉素B 伏立康唑和伊曲康唑 但米卡芬净对 新型隐球菌 丝孢酵母 阿氏丝孢酵母和镰刀菌无抗 菌活性 表1 米卡芬净对临床分离的白色念珠菌 包括对伏立康唑耐药的菌株 热带念珠菌 光滑念 收稿日期 2 0 0 6 一0 3 一0 4 作者简介 肖怡 女 生于1 9 7 9 年 在读硕士研究生 主要从事抗感染药物的耐药性研究 张淑华 女 生于1 9 4 9 年 研究员 硕士研究生导师 主要从事抗感染药物的耐药性研究 万方数据 2 5 6 棘白菌素类抗真菌药物米卡芬净的作用肖怡等 珠菌 克柔念珠菌的M I c 9 0 为O 1 2 5 飕 m L 或更低 较其他受试药显示出更强的抗菌活性 对近平滑念珠 菌和高里念珠菌的M I C 9 0 分别为1 和2p g m L 较伊 曲康唑和两性霉素B 略低 米卡芬净对临床分离的 新型隐球菌和丝孢酵母无抗菌活性 表2 米卡芬 净对4 类曲霉菌的M I C 9 0 为0 0 0 78 0 0 1 56 肚g m L 低于所试其他药物 表3 表4 是米卡芬净 和其他抗真菌剂对临床分离的6 种念珠菌 包括对伏 立康唑耐药的白色念珠菌 和烟曲霉的M 飓 m i n i m a lf u n g i c i d a lc o n c e n t r a t i o n 米卡芬净对白色念珠菌 包括对伏立康唑耐药的白色念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌的M F C 9 0 为0 5 肚g m L 或更低 较所试 的其他抗真菌剂有更强的活性 米卡芬净对所试热带 念珠菌 近平滑念珠菌和高里念珠菌的M F 分别 大于6 4 8 和6 4 耀 m L 较两性霉素略差 米卡芬 净对所试烟曲霉的 明显高于M I C S 故可推测 其对烟曲霉的活性主要为抑菌活性 表1 米卡芬净的抗菌谱3 万方数据 国外医药抗生素分册2 0 0 6 年1 1 月第2 7 卷第6 期 2 5 7 续表2 米卡芬净对临床分离念珠菌属的最小抑菌浓度 耀 n 1 L 8 病原菌 抗真菌药 毳歪r 筹篆 a 采用N c c L s 2 0 0 5 年更名为C L S I 颁布的M 2 7 一A 方法 除了特别注明的 均是3 5 培养2 4 4 8 h b 3 5 培养7 2 h 表3 米卡芬净对临床分离曲霉菌属的最小抑菌浓度 弘g m L 3 药动学 以1m g k g 剂量静脉给予小鼠1 4 C 标记的米卡芬 净 可见同位素标记的药物被广泛分布于各个组织 给药5m i n 后 吸收进肝 肾的药物浓度较血浆中药 物浓度高 分别是血药浓度的1 8 6 和1 0 9 倍 标记 的药物很少进入脑组织 仅为血药浓度的2 米卡 芬净在小鼠和狗体内进行的药动学试验发现至少有6 种代谢产物 主要排泄途径是经胆汁排泄 4 单剂量及多剂量连续8d 给正常兔静脉注射米卡 芬净 O 5 1 2H 培 k g 米卡芬净的体内过程符合线 万方数据 2 5 8 棘白菌素类抗真菌药物米卡芬净的作用肖怡等 性动力学 在上述剂量下 其血药峰浓度超过体外 M I C 值 米卡芬净的体内半衰期 2 为3h 上述3 个剂量的A u 陆2 4 分别为 5 6 6 0 4 2 1 3 4 3 1 2 5 3 2 2 9 4 2 2 8 弘g h m L 米卡芬净的组织 分布特点 在血浆C 为 1 0 2 9 2 2 0 肛g m L 时 米卡芬净在肺中分布最多 当C 一为 1 7 2 0 0 1 5 和 1 9 6 7 2 7 4 弘g m L 时 则分别在肝 脾和肾等 器官中分布最多1 5 J 在正常人体试验中发现 口服米卡芬净不能完全 吸收 成人和2 岁以上儿童在重复剂量口服4d 后 才出现稳态血药浓度 米卡芬净药动学参数见表 5 6 9 3 1 代谢 米卡芬净主要在肝进行代谢 但具体代谢的程度 并不清楚 米卡芬净以5 0m g 单剂量给健康青年和老 年2 组受试者静脉注射 在人体血液中可见儿茶酚样 M 1 的代谢物 2 组受试者血浆中M 1 的浓度较药物 原形浓度稍低 0 0 8 7 肚g m L 血浆中含甲氧基结 构的代谢物 M 2 浓度低于0 0 5 0 越 m L 这一剂量 下大约1 5 药物以原型的形式由肾清除 基于 用1 4 C 标记的米卡芬净 2 8m g 进行的健康人体试验 在这一剂量下大约4 0 在胆汁中以原形和代谢物的 形式清除 1 0J 表4 米卡芬净对临床分离的念珠菌属和曲霉菌属的最小杀菌浓度 肛g m L 3 2清除 米卡芬净在健康志愿者体内清除半衰期为1 4 1 5h 而骨髓或外周干细胞移植的成人患者清除半衰 期有轻微的缩短 为1 0 7 1 3 5h 对2 1 7 岁患有 嗜中性粒细胞减少症的儿童分别于第1 天和第4 天注 射米卡芬净0 5m g k g 半衰期为1 2 1 3h 而给予 1m g k g 的剂量 半衰期从给药后的第1 2 1 3h 变 化到第9 3h 7 万方数据 国外医药抗生素分册2 0 0 6 年1 1 月第2 7 卷第6 期 2 5 9 3 3 药物相互作用 关于米卡芬净的药物相互作用几乎没有报道 由 于米卡芬净不是经细胞色素P 4 5 0 途径代谢 因此与 唑类抗真菌药相比药物相互作用较少 最近一项研究比较了单独用米卡芬净1n 培 k d 或联合拉夫康唑2 5m g k d 治疗兔子中性粒细 胞减少并伴有侵人性肺部曲霉病的疗效 联合拉夫康 唑降低了米卡芬净的C C r n i 和A u C o 2 4 增加了 米卡芬净的血浆清除率 从而增加了米卡芬净的作用 时间 而拉夫康唑与米卡芬净联用 除了C 略增 加外 其他药动学参数都没改变 因此 推测是转运 蛋白诱导了这一相互作用 1 2 卡泊芬净是临床常用的一类棘白菌素 与他克莫 司联用可减少他克莫司的A U C 大约2 0 与环孢素 联用卡泊芬净的浓度有所上升 临床研究发现 5 例 患者在联用卡泊芬净和环孢素后肝药酶活性有短暂的 上升u3 在健康受试者进行的药动学试验中 发现 米卡芬净与环孢素联用 稳态A U C 或C n 诅 没有明显 的变化 J 同样 单剂量口服他克莫司5m g 与单剂 量或多剂量静脉注射米卡芬净1 0 0m g 联用 并不改 变药动学参数 在1 6 9 例接受了造血干细胞移植的患 者 米卡芬净与环孢素联用1 9d 左右 未发现肝药 酶的活性增加 也没发现米卡芬净与环孢素之间有药 物相互作用 4 临床应用 4 1 口咽及食道念珠菌病 在2 项开放 多中心的 期临床研究中 对伴有 黏膜念珠菌感染的艾滋病患者进行逐步增加米卡芬净 剂量的研究 受试者输注米卡芬净1 2 5 1 0 0n l g 持续时间为1 4 2d 平均2 3d 所有日输注量 5 0 m g 的患者都有临床症状 主要表现在 吞咽困难 吞咽 疼痛及胸骨疼痛等 的缓解 而接受7 5 或1 0 0m g d 剂量的患者 食管镜检发现治愈率更高 1 1J 一项对经内窥镜检查确诊食道念珠菌感染的患者 咒 9 7 进行的开放 多国合作研究发现米卡芬净对 治疗食道念珠菌病有确切的疗效 对于白色念珠菌感 染 米卡芬净的起始剂量为5 0m g d 体重 4 0k 的患者为1m g k g 对于不是由白色念珠菌引起的 感染 起始剂量则为1 0 0m g 傀 体重 1 5 0 m g d 对于老年人 中度肝衰竭以及肾衰竭的患者 没有必要改变剂量1 2 3 米卡芬净的治疗时间平均为 1 6 5d 从1 3 2 8d 不等 而对接受剂量3 0 和4 0 m g k d 的患者治疗时间平均为1 8 5d 8 2 8 d 7 结语 米卡芬净不仅对念珠菌属和曲霉菌属有很高的活 性 同时对唑类和两性霉素B 耐药的菌株也有活性 可以单独和联合其他抗真菌药对免疫缺损患者的念珠 菌病和曲霉病进行治疗 也发现其对预防接受干细胞 移植患者感染真菌有作用 米卡芬净无肾毒性 并且与其他药物几乎无相互 作用 因此有很好的临床应用前景 对严重 侵袭性 真菌感染 米卡芬净有很好的疗效 尤其是对有严重 免疫缺陷的患者 米卡芬净与其他抗真菌药联用对真 菌感染的疗效正受到广泛关注 但具体临床研究结果 还未见报道 米卡芬净较卡泊芬净的潜在优势在于其 与环孢素无明显的相互作用 并且可以应用于儿童 米卡芬净的最大缺点是对新型隐球菌 镰刀菌及 鲍氏志贺菌没有活性 以及口服生物利用度低 参考文献 1 G 童1 a J l n o 啪MA F u t u r eo fa n t i m o t i ct h e r a p y J c I e r m a t o l T h e r 2 0 0 0 3 1 0 4 2 H i t c h c kCA P y eGw T k eDF e ta 1 F l u c O m d e r e s i s t a n c ei n C a 趔谢口觑6 m 抛 J A n t i m i c r o bA g e n t S C h 即僦h e r 1 9 9 9 3 7 1 9 6 2 3 刘志恒 现代微生物学 M 科学出版社 2 0 0 2 4 s h i g e r uK H i d e y oY 叭e r v i e wo fm i c a f u n 百n J J p n C h 锄o t h e r 2 0 0 2 1 2 4 5 余华 抗真菌药M i c a 西n J 药学进展 2 0 0 2 2 6 5 3 1 3 6 T a 嗍S I k e d aF M a kK e ta 1 h 啊f r 0a c t i v i t i e So fa n e wl i p 3 p 印t i d ea n t i f u n g a la g e n tm i c a f u n 西na g a i n s ta 谢e t yo f c l i n i c a l l yi m p o r t a l l tf u n 西 J A n t i m i c bA g e n t s C h 锄僦h e r 2 0 0 0 4 4 1 5 7 7 S e i b dN S c h w a r t zC A r 矗e t aA e ta 1 AP h a S eIs t u d yt o d e t 凹商n et h eS a f e t ya n dp h a m l a c o k i n e t i c s P K O fF K 4 6 3 e c h i n O c a n d i n i nf e b l en e u n D p e n i cp e d i a t d c C 4 0 t h I C A A CA b s t r a c t s T 删t o G m a d a 2 0 0 0 8 H i 锄e n zJ C a g n O n iP S i r n p s o nD e ta 王 M a i m m t o l e r a t e dd O s ea n dp h a 砷a c k n e t i c So fF 王 6 3i no o m b i m t i o n 诵t hn u n a z o l ef o rt h ep r O p h y l a i so fi n f e c t i o n Si na d u l tb o n e m a r r o wO rp 舒p h e r a ls t 咖c d l 船m S p l a n tp a t i e f l t s C 3 9 t h I C AA CA b S t r a c t S S a l lF r 狮c i S C a l i f 0 1 面a 1 9 9 9 9 Az I l m aJ Ya r n 锄o t oI 0 9 u r aM e ta 1 P h a S eIs t u d yo f H 6 3 n e wa m i f u n g a la g e n t i nh e a l t h ya d u l tm a l ev o l u n t e e r S C 3 8 t hI C A A CA b S t r a c t s S a nD i e g O C a l i f o m i a 1 9 9 8 1 0 F 贼n t l i l l gRA M i c a f u r 画ns O d i u m F K 一4 6 3 J D m 静 T c H d a y 2 0 0 2 3 8 2 4 5 1 1 T o w n s e l l dR H e b e r tM D e S s i H l O zM e ta 1 P h a 珊a c O k i n e t i c S P K o fr 1 1 i c a f u n g i n a ne c h i n O c a n d i na 1 1 t i f u n g a l i n s u b j e c t s 诵t hm o d e r a t eh 印a t i cd y S f u n c t i o n M H D J J C I i nP h a n l l a c o l 2 0 0 2 4 2 1 0 5 4 1 2 P e t r a i t i SV P e t r a j t i e n eR S a r a d iAA e ta 1 C o m b i 眦一 t i o nt h e r a p yi nt r e a 廿1 1 e n to fe x p e r i m e n t a lp u l r n a r ya s p e r 西l l o s i s s y n e r g i s t i ci n t e r a c t i o nb e 嗍a na n t i f u n g a lt r i a z o l ea n d e c h i n O c a n d i n J JI n f e c tD i s 2 0 0 3 1 8 7 1 2 1 8 3 4 1 3 P a c e t t iSA G e l o n eSP C a S p o f u n 西na c e t a t ef o rt r e a n n e n t o fi n v a s i v ef u n g a li n f e c t i o n J A n nP h a H n a t h e r 2 0 0 3 3 7 9 0 1 4 T 0 v m S e n dR H e b e r tM W i s e I I l a n d l eW e ta 1 j m m i t a n tp h 猢 k i n e t i c S P K o fn l i c a f l m 西n a ne c h i n o c a l l d i n 万方数据 国外医药抗生素分册2 0 0 6 年1 1 月第2 7 卷第6 期 2 6 1 a n t i f u n g a l a n dc y c l o s p n n ei nh e a I t h yv o l u n t e e r s J jC l i n P h a H l l a c l 2 0 0 2 4 2 1 0 5 5 1 5 S u l e i m a nJ D e l l aNM U a n o S C u e n t a SA e ta 1 C I p e l l i a b e ls t u d yo fm i c a f u n 百ni nt h et r e a t m e n to f 唧h a g e a lc a n d i d i a s i s E C C 4 2 n dI C 丸气CA b S t r a c t s S a l l i e g O C a l i f o m i a 2 0 0 0 1 6 P e t t g e UK M y l l h a r d tJ I 1 u y t sT e ta 1 S u c c e s s t r e a n n 朗to fe s o p h a g e a lc a n d i d i a S i sb ym i c a f u n 舀n an o v e ls y S t e r l l i ca n t i f u n 烈a g e n t J i r r 蛐tP h 猢d 2 0 0 4 3 6 3 7 2 1 7 K o h n oS M 如a o k aT Y a m a 目l c h iH e ta 1 Am u l t i c 朗t e r o p e l l 一l a b e ld i n i c a ls t u d yo fm i c a f u n g i n F K 4 6 3 i nt h et r e a t m 朗to fd e 印一s e a t e dm y c o s i si nJ a p a l l J s c a n dJI n f e c t 2 0 0 4 3 6 3 7 2 1 8 K o n 蛳龇1 i sDP B u e l lD 确s b e e H 咖eS e ta 1 I I l i t i a le p 甜e n c e 谢t hF K 4 6 3f o rt h e 仃I 捌m 朗to fc a n d i d 锄i ai n c a n c e rp a t i e n t s C 4 l s tI C A A CA b S t r a c t S C h i c a 9 0 I l l i n o i s 2 0 0 1 1 9 R a t a n a t h 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