雄激素拮抗剂和前列腺癌.ppt

孙颖浩上海长海医院泌尿外科 雄激素拮抗剂和前列腺癌 前列腺癌激素治疗 CharlesBrentonHugginsNobelPrizeinMedicine 1966 去势治疗 Castration 雄激素拮抗剂 Anti androgen 全雄阻断 TAB 最大雄激素阻断 MAB 联合激素治疗 CAB 雄激素拮抗剂的作用机制 一 雄激素和雄激素受体 男性雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞以胆固醇为前体合成而生成 睾丸间质细胞合成的雄激素主要为睾酮 约占血浆睾酮的95 左右 是男性雄激素的主要来源 虽然只有5 的血浆睾酮来源于的类固醇 但是前列腺中的DHT却有10 40 来源于肾上腺 testosteroneentersthecellandisreducedto5 dihydrotestosterone DHT by5 reductase DHTbindstotheandrogenreceptor andthecomplexmovesintothenucleus wheretranscriptioncontrolofAndrogendependentgenesoccurs 雄激素拮抗剂的作用机制 二 雄激素和雄激素受体 雄激素作用于靶细胞是通过雄激素受体介导的 雄激素受体广泛存在于全身各组织中 也广泛分布在前列腺上皮细胞及部分基质细胞中 DHT同雄激素受体的结合能力要比睾酮对雄激素受体的结合能力大4 5倍 DHT结合到特定基因启动区域并激活雄激素受体 从而调节转录 指导蛋白合成 细胞生长和分化 如果不能与雄激素受体结合 雄激素就不能发挥其生物学效应 雄激素拮抗剂 抗雄激素药物的分类 PureAntiandrogensandSteroidalAntiandrogens 抗雄激素药物 单纯雄激素拮抗剂 类固醇雄激素拮抗剂 竞争细胞内雄激素 DHT 睾酮 受体位点 同时作为一种孕激素 可以直接抑制垂体LH的产生 降低睾酮的产生 代表药物 醋酸氯羟甲基孕酮 醋酸色普龙 CPA 仅有竞争细胞内雄激素 DHT 睾酮 受体位点的作用 同时可以竞争性的抑制下丘脑的负反馈抑制作用 因此引起继发性的下丘脑GnRH及LH的分泌增加 从而刺激睾酮的分泌 代表药物 氟他胺 福至尔 尼鲁米特和比卡鲁胺 康士得 抗雄激素药物的内分泌作用的比较 前列腺癌激素治疗方式对血睾酮的影响 问题 一 雄激素拮抗剂单药应用与手术去势 药物去势相比效果如何 Seidenfled对MEDLINE Cancerlit EMBASE CochraneLibrarydatabases等几个数据库中1966年3月 1998年8月共1477篇文献 6600名患者的数据统计分析结果如图 DES 3mg d NSAAs包括氟他胺750mg d 康士得50mg d 100mg d 150mg d Antiandrogens包括NSAAs以及cyproterone 类固醇雄激素拮抗剂 结论 一 1 cyproteroneisnotsuperiortononsteroidalantiandrogens 一 单纯雄激素拮抗剂与类固醇雄激素拮抗剂相比 患者的生存率无差别 2 Notrialsdirectlycompareddifferentnonsteroidalantiandrogens Themeta analysisfoundahazardratiocomparedwithorchiectomyof1 2027 CI 0 973to1 487 forbicalutamideand1 9583 CI 0 369to10 394 forflutamide 二 没有康士德和氟他胺数据的直接对比 如果分别与手术去势相比 康士德的hazardratio是1 2027 而氟他胺是1 953 结论 二 多数研究并不支持单独应用雄激素拮抗剂治疗前列腺癌 结论 三 研究康士得50mg d 100mg d 150mg d的剂量分别与去势治疗相对比的文献 有如下结论 1 康士得50mg或100mg 日治疗前列腺癌的效果不如去势治疗 2 对于M0期的前列腺癌康士得150mg 日可以达到与去势治疗相同的生存率 随访4年 200周 3 对于M1期前列腺癌康士得150mg 日的效果不如去势治疗 Urology 1998Mar 51 3 389 96 EurUrol 1998 33 5 447 56 问题 二 去势后前列腺癌复发加用雄激素拮抗剂效果如何 Fujikawa对手术去势或药物去势的前列腺癌复发患者 加用氟他胺 结果表明 那些在手术或药物去势治疗后 PSA水平降至 4ng ml水平的前列腺癌患者 前列腺癌复发后加用氟他胺有效 FujikawaK Prostate specificantigenlevelsandclinicalresponsetoflutamideasthesecondhormonetherapyforhormone refractoryprostatecarcinoma EurUrol 2000Feb 37 2 218 22 同样 Kucuk在对44名手术去势或药物去势的前列腺癌复发患者加用康士得后 9名 20 患者出现PSA下降50 或者更多 KucukO Urology 2001Jul 58 1 53 8 PhaseIItrialofbicalutamideinpatientswithadvancedprostatecancerinwhomconventionalhormonaltherapyfailed aSouthwestOncologyGroupstudy SWOG9235 去势后前列腺癌复发加用雄激素拮抗剂部分患者有效 问题 三 MAB中的雄激素拮抗剂 1 Maximalandrogenblockadeforpatientswithmetastaticprostatecancer outcomeofacontrolledtrialofbicalutamideversusflutamide eachincombinationwithluteinizinghormone releasinghormoneanaloguetherapy CasodexCombinationStudyGroup Urology 1996Jan 47 1ASuppl 54 60 discussion80 4 2 Clinicalbenefitsofbicalutamidecomparedwithflutamideincombinedandrogenblockadeforpatientswithadvancedprostaticcarcinoma finalreportofadouble blind randomized multicentertrial CasodexCombinationStudyGroup Urology 1997Sep 50 3 330 6 3 Acontrolledtrialofbicalutamideversusflutamide eachincombinationwithluteinizinghormone releasinghormoneanaloguetherapy inpatientswithadvancedprostatecancer CasodexCombinationStudyGroup Urology 1995May 45 5 745 52 4 AcontrolledtrialofCasodex bicalutamide vs flutamide eachincombinationwithluteinisinghormone releasinghormoneanaloguetherapyinpatientswithadvancedprostatecancer CasodexCombinationStudyGroup EurUrol 1996 29Suppl2 105 9 CasodexCombinationStudyGroup的一组研究表明 在前列腺癌的MAB治疗中 手术去势或药物去势 氟他胺或康士得 尽管合用康士得服用方便并表现出更好的耐受性 但是无论合用康士得还是氟他胺 两组的生存率无明显差别 问题 四 雄激素拮抗剂撤退综合征 1993年Scher和Kelly最早观察到应用氟他胺以达到最大雄激素阻断后出现病情恶化的患者中 约40 撤除氟他胺后 患者病情从生化或临床上出现缓解 这种缓解以撤停缓退瘤后血浆PSA水平下降50 为特征 并可能持续1年以上 该现象术语称之为氟他胺撤停综合征 以后的研究有发现 在停用康士得或非类固醇雄激素拮抗剂的患者中约20 也会发生这一综合征 因此 现在我们称这种现象为 雄激素撤退综合征 antiandrogenwithdrawalsyndrome或antiandrogenrebound 可能机制之一是具有突变的雄激素受体肿瘤细胞没有被清除而引起克隆繁殖 也有解释为氟他胺或其它雄激素拮抗剂能引起突变的前列腺癌细胞系 例如LNCaP 刺激性增生的结果 1 campbell surology 8th 2 SmallEJ JClinOncol 1997Jan 15 1 382 8 Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingcombinedandrogenblockade 那么在撤去氟他胺或康士得多久会出现PSA水平的下降 Schellhammere的研究认为在撤去氟他胺几天内 afewdays 患者PSA就会下降 而康士得需要撤去4 8周 患者的PSA才会下降 JUrol 1997May 157 5 1731 5 因此Paul建议 应该在氟他胺停用4周 康士得停用8周时 患者还没有出现血PSA下降 才能够除外雄激素撤退综合征 1 SmallEJ JClinOncol 1997Jan 15 1 382 8 Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingcombinedandrogenblockade 2 SchellhammerePF JUrol 1997May 157 5 1731 5 Prostatespecificantigendecreasesafterwithdrawalofantiandrogentherapywithbicalutamideorflutamideinpatientsreceivingcombinedandrogenblockade 3 paulR DrugSaf 2000Nov 23 5 381 90 Antiandrogenwithdrawalsyndromeassociatedwithprostatecancertherapies incidenceandclinicalsignificance 问题 五 雄激素拮抗剂的互换 应用一种雄激素拮抗剂以达到最大雄激素阻断的患者中 在出现病情恶化时 20 撤除雄激素拮抗剂后可出现撤退综合征 那么不发生撤退综合征的患者换用另外一种雄激素拮抗剂是否有效 1 ScherHI JClinOncol 1997Aug 15 8 2928 38 Bicalutamideforadvancedprostatecancer thenaturalversustreatedhistoryofdisease 2 MiyakeH BJUInt 2005Oct 96 6 791 5 Clinicaloutcomeofmaximumandrogenblockadeusingflutamideassecond linehormonaltherapyforhormone refractoryprostatecancer 问题 六 关于5 还原酶抑制剂 非那甾胺 finasteride 又称保列治 proscar 或MK906 是一种具有特异性 强有力的 型5 还原酶抑制剂 5 R 能选择性地抑制5 还原酶 阻止睾酮向DHT转化 能使血浆和前列腺组织中的DHT明显下降 5 还原酶抑制剂 理论基础 理论上5 R能选择性的去除DHT 应该可以抑制肿瘤生长而不干扰睾酮的生物功能 如保持性欲和性功能 但是事实并非如此 就目前而言5 R单独的临床效果和潜在作用是有限的 但是联合应用可能有一定的前景 非那甾胺在一项对有转移的前列腺癌患者的小型研究中 发现单独应用保列治能降低血浆中PSA水平 但不能达到药物或手术去势对前列腺癌的效果 Andriole的一项研究也发现 将非那甾胺与安慰剂比较 双盲随机应用于根治性前列腺切除后PSA上升患者120人 结果显示前者可以使PSA上升延迟 12个月 9个月 5 还原酶抑制剂 临床研究 5 还原酶抑制剂 临床研究 临床研究 对一组106名M1的从未进行过治疗的前列腺癌患者随机分给 诺雷德 保列治 诺雷德 flutamide 保列治 flutamide 三组不同MAB方案进行24周的治疗 结果发现 患者