肾病的免疫抑制治疗ppt学习课件.pptVIP

1 免疫抑制剂在肾脏疾病治疗中的应用ImmunosuppressiveTherapyinRenalDiseases 2 免疫抑制剂在肾脏疾病治疗中的应用 前言免疫介导引起的常见肾脏疾病肾脏疾病中常用的免疫抑制剂免疫介导的肾脏疾病的治疗原则肾病的常规免疫抑制治疗常规免疫抑制治疗冲击治疗环孢素A Neoral 在肾病综合症中的应用 3 肾脏 泌尿系统疾病病因分类 免疫疾病 肾小球肾炎 GN 或肾病间质性肾炎 IN 感染性疾病 肾盂肾炎 PN 血管性疾病 血管炎 缺血性肾病 IRD 代谢性疾病 DM 淀粉样变 肾小管酸中毒 RTA 结石遣传性疾病 多囊肾 PKD 其它 肿瘤 4 免疫介导引起的肾脏疾病Immune InducedrenalDiseases 肾小球肾炎或肾病 GN 原发性 继发性 急性 AGN 急进性 RPGN 慢性 CGN 间质性肾炎 IN 原发性 继发性 急性 AIN 慢性 CIN 急进性 RPIN 血管炎 原发性 继发性 MA WG等 5 6 7 肾病综合症 NS病因 成人肾病综合症的病因 儿童肾病综合症的病因 狼疮MPGN过敏性紫癜先天性疾病 8 需免疫抑制治疗的常见肾小球病变ImmunosuppressiveTherapy GlomerularDiseases 原发性微小病变型肾病 MCD 局灶节段性硬化 FSGS 膜性肾病 MN 膜增殖性肾炎 MPGN 新月体肾炎 CN 部分系膜增殖性肾炎 MsPGN 某些IgA肾病 继发性狼疮性肾炎 LN 系统性血管炎 SV 如MPA WG新月体肾炎 CN 其它 SS HSP RA 9 肾病的免疫抑制治疗ImmunosuppressiveTherapyinRenalDiseases 皮质激素 强的松 强的松龙 甲基强的松龙 传统 免疫抑制剂 烷化剂 细胞毒药等 CTX AZA 氮芥 苯丁酸氮芥 MTX 雷公藤多甙等无骨髓抑制作用的新型免疫抑制剂环孢素A CsA 他克莫斯 tacolimus FK506 雷帕霉素 Rapamycin 吗替麦考酚酯 特殊类型的免疫抑制剂 抗免疫细胞球蛋白 ALG ATG 抑制IL 2 受体药物其它 血浆交换 免疫吸附等 10 1950诺贝尔生理 医学奖 颁发给三位医学科学家 以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献 肯達爾EdwardCalvinKendall 1886 1972 美國羅切斯特梅歐診所 MayoClinic 賴希斯坦因TadeusReichstein 1897 1996 瑞士巴塞爾大學亨奇PhilipShowalterHench 1896 1965 美國羅切斯特梅歐診所 MayoClinic 糖皮质激素的问世 一个新的治疗时代的开始 11 50年代初 糖皮质激素对哮喘和皮肤病效果得到肯定 1953 普强公司 辉瑞 向市场推出氢化可的松1957年 普强公司 辉瑞 推出甲基泼尼松龙1960s年 细菌学家彼德森 Peterson 等通过生物转化 少根霉菌 在C 11位上引入了一个氧原子 在化学合成方面实现突破 此后 大多数皮质激素类药物 均采用各种甾体皂苷元为原料 经微生物氧化方法大量生产 1973年全球甾体产量达1500吨 以甾体激素药物合成为基础 不断推出不同类别 不同剂型激素 包括抗炎药 计划生育药 中枢兴奋药 降压药等 均得益于甾体激素合成的研究 糖皮质激素类药物发展的历史 制药工业史上空前未有的 最大最集中的研究活动 12 糖皮质激素 GCS 的抗炎作用机制 经典途径 皮质激素受体 热休克蛋白90 核膜 mRNA nGRE GRE 激素反应靶基因 X 细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶 2 COX 2 磷脂酶A2NK2 受体内皮素 1 脂皮素 1 受体内核酶中性肽链内切酶 GCS GRE糖皮质激素反应分子 BarnesPJ AmRevRespirDis1990 13 临床使用 选择合适的糖皮质激素 14 糖皮质激素抗炎作用比较 15 细胞毒药物 环磷酰胺 CTX Endoxan 常规 冲击治疗硫唑嘌呤 依木兰 Azathioprine AZA LN KT2 3mg kg d 50 150mg d 苯丁酸氮芥 瘤可宁 Chlorambucil 原发性NS0 1 0 2mg kg d雷公藤多甙 轻度LN GP 1mg kg d其它 氨甲喋呤 MTX 0 1mg kg d或10 20mg 次 每2周1次氮芥 开始1 5mg 次 5mg 次X2 W 累计量1 5 2 0mg kg 16 新型免疫抑制剂 无骨髓抑制作用的免疫抑制剂环孢素A CsA 他克莫斯 tacolimus FK506 雷帕霉素 Rapamycin 新型细胞毒药吗替麦考酚酯 MMF Cellcept骁悉 细胞因子的单克隆抗体淋巴细胞的单克隆抗体其它 FTY720冬虫夏草制剂 17 环孢素APharmacokineticsandPharmacodianamics MW 1202 环状多肽 含11AASCALCINEURIN环孢素A的代谢 t 24 22 30 小时 主要在肝脏代谢 经肾排出1 6 环孢素A蛋白结合率 98 18 环孢素APharmacokineticsandPharmacodianamics 升高环孢素A血浓度药物 大环内酯 酮 氟 康唑 CCB类 氯喹 cimitidine anabolicsteroid 葡萄柚汁 grapefruitjuice 降低环孢素A血浓度的药物 phenytoin rifampicin carbamazepine phenobarbitone增强环孢素A毒性 NSAIDS AMYNOGLYCOSIDE 19 肾病综合症 CsA的基本原理 点击查看文件 CsA通过以下方式减少或者消除蛋白尿 MeyrierA JNephrol1997 10 1 14 24 非免疫抑制作用 恢复基底膜的电荷屏障和机械屏障 免疫抑制作用 抑制淋巴因子包括白细胞介素 2的产生和释放白细胞介素 2受体 20 环孢素A应用 5mg kg d 分两次口服 服药时间 饭前至少1小时 GI吸收35 40 血浓度谷值于100 200ng ml 维持50 100ng ml 3个月后可逐渐减量至少服3 6个月 或再服1 2年 对某些类型肾病 可用药2年以上 个别病人10年以上 21 CsA应用指导原则 肾病综合症 SandimmunNeoral 基本处方资料 不包括蛋白尿 22 CsA使用指导原则 肾病综合症 SandimmunNeoral 基本处方资料 23 肾病综合症 糖皮质激素治疗 有皮质激素的禁忌症 无皮质类固醇禁忌症 在6个月时 没有缓解 转而使用CsA 类固醇逐渐减量 低剂量继续使用Neoral 至少1 2年 停止使用Neoral 采取对症治疗 CsA在成人中使用的指导原则 激素逐渐减量 停药 继续使用激素添加Neoral CsA治疗 24 肾病综合症 环孢素A CsA 在肾病综合征中的作用 基本原理 FSGS MGN MCD 儿童患者的疗效资料 成人患者的疗效资料 成人患者的安全性资料 儿童患者的安全性资料 25 普乐可复理化特征 24环大环内酯物 分子量为822DTanakaHetal JAmChemSoc1987 109 5031 3可溶于有机溶剂 不溶于水KinoTetal JAntibiot Tokyo 1987 40 9 1249 56加入固体扩张剂作为赋型剂可以使其得到满意的吸收HonboTetal TransplProc1987 19 5 17 22 26 在体内 体外实验显示 普乐可复 抑制白细胞介素 2 T 细胞激活与增殖 抑制T 细胞依赖性抗体的生成作用比CsA强 约是CsA的10 100倍JImmunol 1987 139 6 1797 1803Transplantation1987 44 6 729 733Transplantation1989 48 2 189 193Surgery1988 104 2 239 249Surgery1989 106 2 444 451 普乐可复作用机理 27 吸收和分布 口服普乐可复平均达峰时间为1 5 0 5 4 hours普乐可复主要吸收部位在十二指肠和空肠 口服平均生物利用度20 25 5 67 在循环系统中 普乐可复 与红血球结合力强 全血 血浆分布比例20 1与血浆蛋白结合力高 98 8 主要为白蛋白及a1 酸性糖蛋白 28 代谢经由肝细胞色素P4503A系统代谢去甲基化及去羟基化受竞争细胞色素P4503A受体药物的影响 清除主要经胆汁清除 清除前99 Prograf已被代谢清除半衰期 全血 总清除率 全血 肝移植患者11 7hrs肝移植患者4 05L h肾移植患者15 6hrs肾移植患者6 7L h 代谢与清除 29 影响普乐可复药动力代学因素 药物细胞色素P4503A抑制剂 可增加tacrolimus的血浓度细胞色素P4503A诱导剂 可减少tacrolimus的血浓度血液透析 HD 无法清除tacrolimus 參考文獻 Immunosuppressivedrugs Developmentsinanti rejectiontherapy1994 89 30 吗替麦考酚酯 霉酚酸酯 MMF Cellcept 骁悉 适应症 移植肾排异 防 治 狼疮性肾炎 LN 某些原发性肾小球肾病特点 免疫抑制作用强疗效改善 不良反应减少剂量 1 0 2 0g d 31 皮质激素常规治疗 开始用量要足 强地松始量1mg kg d 每日40mg以上 应服12周以上 然后再考虑逐渐减量 减药速度要慢 一般每4周后 减前量的1 10 维持用药要久 对某些病变要长期应用 如LN 需用达10 15年或更长 32 合理应用冲击治疗 皮质激素冲击治疗 何症 何时 何量 多长 环磷酰胺冲击治疗 何症 何时 何量 多长 33 甲基强地松冲击治疗 适应证 急进性肾炎重症狼疮活动 狼疮脑病 肾功能急剧恶化 血小板明显减少有出血倾向 重度左心衰竭或心律紊乱等 重症ANCA相关性小血管炎 肾功能急剧恶化或咯血等 难治性肾病综合征 仅适于某些病理类型 移植肾急性排异 细胞性 血管性 34 甲基强地松冲击治疗 用法 1g溶于200ml葡萄糖液中静脉点滴 7 30mg kg d 每日或隔日1次 3 5次为1疗程3 7日 有时7 14d 后可进行下一疗程 共用1 3个疗程 35 环磷酰胺冲击治疗 适应证 狼疮性肾炎肾间质炎症重者重症ANCA相关性小血管炎其它 某些类型的原发性肾小球肾炎或肾病 某些间质性肾炎 36 环磷酰胺冲击治疗 用法 1g溶于200ml葡萄糖液中静脉点滴 每月1次 共6次 然后改每3月1次 再6次 其他用法 略 37 肾病综合症 预测肾病综合症的主要因素是蛋白尿对治疗的反应 蛋白尿的持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标志 CattranDCetal KidInt2001 59 1484 90 点击查看文件 1 减少蛋白尿和 或2 降低肾病综合症复发的频率 3 保护肾脏 防止出现可能导致终末期肾功能衰竭的恶化改变 治疗目的 38 免疫介导的肾脏疾病的治疗原则Immune InducedRenalDiseases PrinciplesofTreatments 应有及时 正确的诊断 临床 病理 功能诊断 正确 合理的免疫治疗方案 常规疗法 冲击疗法 综合治疗措施 免疫抑制 抗血小板 抗凝 支持 治疗方案个体化重视并发症的治疗 ARF 感染 出血等 注意药物不良反应良好的心理指导 39 肾病免疫抑制治疗的原则PrinciplesofImmunosuppressiveTherapyInRenalDiseases 适应症要准 何种病症 始量要足 剂量多大 疗程要够 疗程多长 减量要慢 减量多慢 何症 何时 联合用药 如何联合 何症 何时 治疗方案个体化 何症 何时 何量 多长 合理应用冲击治疗 何症 何时 何量 多长 40 治疗方案个体化IndividualizationofTreatment 临床表现不同 蛋白尿 血尿 高血压 水肿等 同种肾病 临床表现各异 不同阶段 表现各异病理表现不同 类型 程度 同种肾病 病理表现各异 同种临床表现 病理表现各异病理生理状况不同 肾功能 年龄 有无禁忌症等 并发症不同 ARF 感染 出血等 遗传 基因不同 种族差异 基因多态性其它状况不同 精神 心理状况差异经济 消费水平差异 41 对CKD防治的认识有其历史过程 CKD病程进展 是否可逆 讨论已达30年 1992年黄山会议的 纪要 曾提出逆转或延缓CKD病程进展的问题 42 1992年黄山会议 纪要 九二共识 过去10余年中 我国对肾脏疾病的临床和实验研究工作均有很大的发展 在很多方面已达到或接近国际水平 以肾小球疾病中最常见的一类疾病 原发性肾小球疾病为例 若干肾病中心已应用肾穿刺活检 临床 病理相结合进行诊断 指导治疗 但也必须正视国内内科界在原发性肾脏病的诊断方面存在许多混乱 治疗方面盲目性较大 治疗方案不规范 疗效指标不明确等问题 黄山会议 1992年6月 在安徽太平举办的 原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会 43 1992年黄山会议 纪要 九二共识 1992年黄山会议共识指出 应 临床 病理相结合进行诊断 指导治疗 根据每日尿蛋白排出量 肌酐清除率和 或血肌酐治疗前 后的绝对值对比以判断疗效 黄山会议 1992年6月 在安徽太平举办的 原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会 44 病理检查为微小病变肾病 可将皮激素足量用到16周 减药速度不能太快或突然停药 否则不仅原有病症出现 反跳 而且会出现肾上腺皮质功能不全 每2 3周减原来用量1 10左右 每日用药20mg左右时易复发 故减药宜更慢 防止反跳出现 1992年黄山会议 纪要 九二共识 45 CKD治疗中某些 没治 的现象 出现肾功不全 CKD3 5期 肾病就 没治 了吗 病理损伤重 硬化性肾炎 弥漫性间质纤维化 就 没治 了吗 糖尿病 蛋白尿 血肌酐升高 就 没治 了吗 实践证明并非如此 46 CKD3 4期 G3 G4 只能等待透析 由于CKD分期系统的明显缺陷 临床上出现对CKD病变程度估计过重的现象 对CKD3期 G3 或4期 G4 患者放弃积极治疗的现象相当常见 47 CKD CRF病程发展 不可逆 还是 可逆 笼统认为CKD 不可逆 对吗 不符合客观实际 简单化 绝对化 CKD病程发展中存在许多可逆因素 可逆 不可逆 共同存在 逆转 停止或延缓CKD病程进展完全可能 关键在及时抓住 可逆 因素 积极采取得力措施 48 认识CKD病程可逆转 可延缓的规律 三要三不要 要看清CKD的阶段性进展的特点 可逆 可逆因素并存 不要被血肌酐Scr或eGFR的数字吓住 要善于抓住隐藏在CKD背后的AKI 不要简单化地按照血肌酐Scr或eGFR水平去扣上 CKD某期 的帽子 要找到CKD的真正病因 不要被虚假或次要的病因所迷惑 49 肾小球肾炎或肾病的免疫抑制治疗ImmunosuppressiveTherapyinGlomerularDiseases 微小病变型肾病 MCD 膜性肾病 MN 局灶节段性硬化 FSGS 狼疮性肾炎 LN 新月体肾炎 CN 50 微小病变型肾病 MinimalChangeDisease MCD 病理特点 光镜 IF EM 足突融合临床特点 小儿 老年多见 一般有NS 激素治疗大多数有效 小儿一般4 6周后完全缓解 成人多数8 16周完全缓解 76 部分患者有反复发作 或有激素依赖或激素抵抗 反复发作 缓解后半年内复发2次以上激素依赖 减量过程中复发 或停药2周后复发激素抵抗 首次或再次治疗时无反应 51 微小病变型肾病MinimalChangeDisease MCD 初治 可单用激素 剂量 Pred 0 5 1 0mg kg d 完全缓解后 一般至少再用药6 8周 复治 一般应联合用药 Pred CTX或其它免疫抑制药物 有时也可用Pred CsA下述三种病人应加强观察 治疗 反复发作 激素依赖 激素抵抗激素抵抗的原因Pred 剂量不足 因副作用明显未给足 隔日给药 药物作用发挥欠佳 严重水肿 药物吸收欠佳 有某些并发症 如RVT 肾V血栓形成 52 需要不使用类固醇的疗法 肾病综合症 微小病变性肾病 MCD www GPPonticelliCetal Biodrugs1999Nov 12 5 327 341 MCD占儿童肾病综合症的90 和成人肾病综合征的20 MCD一般不会导致肾功能衰竭 皮质类固醇 CS 对于成人患者和儿童患者 都是一线治疗 50 的成人和儿童患者会复发 由于可能发生严重不良事件 不能长期使用皮质类固醇 对于皮质类固醇依赖性患者和频繁复发的患者 细胞毒性药物可能会起作用 风险效益比不支持长期在MCD儿童患者中使用细胞毒性药物 53 膜性肾病Membranous Glomerulo Nephropathy MN 临床特点 中老年多见 一般有NS 1 4病例可自发缓解 部分病例伴发肿瘤 多数患者对激素治疗不敏感病理特点 光镜 GBM钉突 II期 GBM增厚 III IV期 IF IgG C3沉积为主 EM 上皮下E D沉积治疗方案 看法尚不统一 经验尚不成熟 方法有待改进 54 膜性肾病的治疗 期 约半数可缓解 应予正规激素加细胞毒药物治疗 至 期 可予皮质激素 CsA 或CTX 治疗参考指标 如24小时尿蛋白 4g达6 12个月 或 6g达6 9个月或 8g达6个月 或肾功能损伤 非晚期 可予强化免疫抑制治疗 皮质激素 CTX 或瘤可宁 或皮质激素 CsA或其它方案 如MP冲击疗法 55 膜性肾病免疫抑制治疗的探讨 环孢素A治疗 4 5mg kg d多数可缓解 3 4患者在停CsA后仍缓解 达20个月 MP冲击治疗 免疫抑制剂 瘤可宁 3年内 NS缓解和肾功能稳定疗效明显其它 单用CTX或瘤可宁 效差 强地松 CTX 或瘤可宁 部分有效 霉酚酸酯 MMF 56 局灶节段肾小球硬化 FSGS 系膜毛细管性肾炎 MPGN 及系膜增生性肾炎 MsPGN FSGS MPGN 重症MsPGN 尚无理想治疗方案 对肾功能良好者 可采用激素及细胞毒药物正规治疗 四联治疗 激素 细胞毒药物 抗凝药及血小板解聚药 疗程完成后 仅少数显效 应及时减撤药物需继续探讨较为满意的治疗方案和治疗药物 如MP冲击治疗 CsA治疗等 57 局灶节段性肾小球硬化Focal Segm