基药培训激素及影响内分泌药物.pptVIP

国家基本药物培训 冯霞 广州医科大学附属第二医院 激素及影响内分泌药物 激素及影响内分泌药物 下丘脑垂体激素及其类似物肾上腺皮质激素胰岛素及口服降血糖药甲状腺激素及抗甲状腺药性激素 内分泌系统用药 胰岛素和口服降糖药肾上腺皮质激素甲状腺疾病用药性激素 75gOGTT2小时血糖值 7 06 1mmol L WHO血糖指标图示 空腹血糖受损 IFG FPG升高 FPG6 1mmol l 7 0mmol l 同时2hPG 7 8mmol l糖耐量低减 IGT 2hPG升高 2hPG7 8mmol l 11 1mmol lIGT和IFG都是正常血糖状态与糖尿病之间的中间状态 二者合称IGR 葡萄糖调节受损 都是预防糖尿病应当考虑干预的对象 2型糖尿病的诊断 2型糖尿病病理生理学特征 胰岛 细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少 或相对减少 或胰岛素抵抗所导致的胰岛素在机体内调控葡萄糖代谢能力的下降或两者共同存在 2型糖尿病的诊断标准 中国2型糖尿病防治指南 2013版 康怡 陆菊明 等 中华医学杂志 2009年10期 中国2型糖尿病防治指南 2013版 降糖药分类 胰岛素口服降血糖药 促胰岛素分泌剂 磺脲类 格列奈类 DPP IV抑制剂 非促胰岛素分泌剂 噻唑烷二酮 双胍类 糖苷酶抑制剂GLP 1受体激动剂 艾塞那肽 百泌达 生理性胰岛素分泌的节律 24h 追加分泌 基础分泌 基础分泌量 24U 进餐刺激 24U 糖尿病学 许曼音 2004 64 65 时间 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 800 600 400 200 胰岛素分泌 pmol min 正常人胰岛素分泌模式 PolonskyKSetal NEnglJMed1996 334 777 0 正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 第一时相 快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激 在0 5 1 0分钟的潜伏期后 出现快速分泌峰 持续5 10分钟后减弱 反映 细胞储存颗粒中胰岛素的分泌 第二时相 延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰 其峰值位于刺激后30分钟左右 反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌 2型糖尿病的病理生理 FPG 8mmol l FPG 12mmol l FPG12 15mmol l FPG 18mmol l 正常人 0 40 1 00 0 80 0 60 平均胰岛素 nmol l 0 20 0 30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 时间 分钟 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 2型糖尿病患者 MitrakouAetal Diabetes1990 39 1381 早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖 餐后血糖的组成 餐后血糖 餐前血糖 进餐吸收 肝糖输出减少 进餐 餐后消化吸收与内源性葡萄糖生成 KelleyDetal Metabolism 1994 43 1549 1557 2型糖尿病 正常人 Time minutes 葡萄糖吸收 mol min kg 内源性葡萄糖生成 mol min kg 30 15 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 进餐 内源性葡萄糖的生成决定了餐后血糖的升幅 UKPDS FPG和HbA1C之间的分离 RicalculatedfromUKPDSGroup Lancet1998 352 837 胰岛素分类 按来源分类动物胰岛素基因重组人胰岛素人胰岛素类似物 按作用时间分类速效胰岛素短效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素 包括长效胰岛素类似物 预混胰岛素 成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识 胰岛素作用时间对比 024681012141618202224 血浆胰岛素浓度 速效人胰岛素类似物 常规人胰岛素 NPH胰岛素 时间 小时 预混人胰岛素 双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射 起始作用时间 0 5小时最大作用时间 2至8小时作用维持时间 10 16小时 双峰 预混人胰岛素 双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射 起始作用时间 0 5小时最大作用时间 2至8小时作用维持时间 10 16小时 双峰 通过辩别颜色就可以选择胰岛素的种类 短效黄色 中效绿色 预混红棕色 预混灰色 胰岛素拥有全球通用的色标 1型糖尿病2型糖尿病 以下情况应给予胰岛素治疗 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况 感染 外伤 手术等 严重合并症 肝肾功能不全 妊娠期间 下情况可给予胰岛素单药治疗 亦可给予口服药和胰岛素联合应用 新诊断2型糖尿病患者 HbA1c 9 0 且糖尿病症状明显 在采用有效的生活方式干预及2种或2种以上口服降糖药物次大剂量治疗3个月后血糖仍不达标 HbA1c 7 0 的患者 病程中出现无明显诱因的体重下降者 胰岛素 适应症 成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识 胰岛素 不良反应 低血糖反应 出汗 心悸 乏力 重者出现意识障碍 共济失调 心动过速甚至昏迷体重增加过敏反应 注射部位红肿 瘙痒 荨麻疹 血管神经性水肿注射部位脂肪萎缩 脂肪增生胰岛素抵抗 日剂量需超过200单位以上眼屈光失调黎明现象胰岛素水肿 患者夜间低血糖导致升糖激素作用加强而于清晨表现为空腹高血糖的现象 胰岛素有水钠潴留的作用 促进脂肪合成 抑制脂肪分解 胰岛素 禁忌症 对本药过敏者低血糖患者 药物相互作用1 推荐采用胰岛素 口服药联合方案 以增加降糖疗效 同时减少低血糖和体重增加的不良反应 二甲双胍与胰岛素联用可减少体重增加 减少外源性胰岛素用量 葡萄糖苷酶抑制剂与胰岛素联用在有效改善血糖的同时 减少胰岛素使用剂量 减少体重增加的幅度和趋势 因此 在无禁忌证的2型糖尿病患者中均可采用二甲双胍或 糖苷酶抑制剂与胰岛素联用 促泌剂可发生低血糖和体重增加的不良反应 因此 采用预混胰岛素治疗和多次胰岛素治疗时应停用胰岛素促分泌剂 成人2型糖尿病胰岛素临床应用的中国专家共识 药物相互作用2 雄激素 单胺氧化酶抑制药 非甾体类解热镇痛抗炎药也可增强胰岛素的降血糖作用 抗凝血药 水杨酸盐 磺胺类药 甲氨蝶呤等可与胰岛素竞争结合血浆蛋白 使血液中游离胰岛素水平增高 从而增强其降血糖作用 肾上腺素受体阻断药 如普萘洛尔 可阻止肾上腺素升高血糖的反应 干扰机体调节血糖的功能 与胰岛素合用可掩盖某些低血糖症状 延长低血糖时间 故合用时应注意调整胰岛素剂量 糖皮质激素 促肾上腺皮质激素 胰高血糖素 雌激素 口服降糖避孕药 甲状腺素 肾上腺素 噻嗪类利尿药 苯乙丙胺 苯妥英钠等可升高血糖水平 与胰岛素合用时 应调整这些药物或胰岛素的剂量 胰岛素注射系统的进展趋势 建构不一样 诺和笔 优伴笔 正确选择注射器材 西林瓶装胰岛素 400iu 10ml 瓶 使用普通1ml注射器 笔芯卡式瓶装胰岛素 300iu 3ml 支 使用专用胰岛素注射器 注意卡式瓶胰岛素的浓度是西林瓶装胰岛素的2 5倍 特冲装置 预填充3ml 100IU ml 胰岛素的一次性装置将胰岛素笔芯和注射笔合二为一 设计成钢笔的形状 用完直接丢弃 注意事项 对于肥胖 体重指数 28kg m2 的患者 应在口服药充分治疗的基础上起始胰岛素治疗 肾功能不全时肾脏对胰岛素的降解明显减少 同时胰岛素排出速率下降 胰岛素可能在体内蓄积 患者出现氮质血症即血液中的尿素氮达9mmol L 25mg d1 以上 肌酐达178umol L以上时 应根据血糖的监测及时减少和调整胰岛素的用量 使血糖维持在适当的范围内 胰岛素应优先选择短效 速效剂型 注意事项 只有短效胰岛素能够静脉应用 老年人易出现低血糖 用药时需特别谨慎 同时应配合饮食治疗及适当的体力活动 不同患者或同一患者的不同病期 其胰岛素敏感性不同 即使其血糖值相近 其胰岛素需要量也不同 治疗中应注意个体化 按病情需要检测血糖 随时调整胰岛素用量 胰岛素一般储存在在2 8 C冰箱中 不能放在急冻箱中 已开封的胰岛素室温保持不宜超过4 6周 运输途中避免震动 避热 避光 乘机旅行时不能托运 因托运温度在冷冻点以下 1 精蛋白生物合成人胰岛素注射液 诺和灵N 300iu 3ml2 精蛋白生物合成人胰岛素注射液 诺和灵30R 300iu 3ml3 生物合成人胰岛素注射液 诺和灵R 300iu 3ml4 生物合成人胰岛素注射液 诺和灵R 400iu 10ml5 门冬胰岛素30注射液 诺和锐30笔芯 300iu 3ml6 门冬胰岛素注射液 诺和锐笔芯 300iu 3ml7 门冬胰岛素注射液 诺和锐30特充 300iu 3ml8 精蛋白生物合成人胰岛素注射液 诺和灵N 400iu 10ml9 生物合成人胰岛素注射液 诺和灵R 400iu 10ml10 精蛋白锌重组人胰岛素混合注射液 优泌林70 30 300iu 3ml11 精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液 25R 优泌乐25300iu 3ml12 重组胰岛素注射液 优泌林R 300iu 3ml13 重组胰岛素注射液 优泌林R 400iu 10ml14 精蛋白锌重组人胰岛素注射液 优泌林NPH 400iu 10ml15 精蛋白锌重组人胰岛素注射液 优泌林NPH 300iu 3ml16 地特胰岛素注射液 诺和平笔芯 300iu 3ml17 甘精胰岛素注射液 来得时 300iu 3ml18 赖脯胰岛素注射液 优泌乐 300iu 3ml19 精蛋白生物合成人胰岛素注射液 诺和灵50R 300iu 3ml20 胰岛素注射液400iu 10ml 胰岛素品种繁多 如何区分各类胰岛素 口服降糖药分类 促胰岛素分泌剂 磺脲类 格列本脲 格列美脲 格列吡嗪 格列喹酮格列奈类 瑞格列奈 那格列奈 米格列奈DPP IV抑制剂 西格列汀 捷诺维 维格列汀非促胰岛素分泌剂 噻唑烷二酮 TZDs 吡格列酮 罗格列酮双胍类 二甲双胍 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 伏格列波糖 二甲双胍的降糖作用 在肝脏 增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出 降低基础血糖在骨骼肌和脂肪组织 加强胰岛素介导的葡萄糖摄取和氧化 促进糖原的合成 降低餐后血糖延缓小肠葡萄糖的吸收 增加肠道利用葡萄糖 降低餐后血糖 可抑制食欲 有利于控制体重 可减少内脏和体内总的脂肪含量仅降低升高的血糖 不影响正常血糖 单独应用不引起低血糖 故有人称其为抗高血糖药 二甲双胍降糖外的作用 改善血脂异常 抑制脂肪分解 降低血游离脂肪酸和甘油三酯 LDL C和增加HDL C浓度增加纤维蛋白溶解 降低PAI 1浓度 降低血小板的密度和聚集能力可降低2型糖尿病患者心血管死亡率 二甲双胍 适应症 用于单纯饮食控制疗效不满意的10岁以上的2型糖尿病患者 对于肥胖和伴高胰岛素血症者 本药不但有降糖作用 还有减轻体重及缓解高胰岛素血症的效果 亦可用于10岁以上不伴酮症或酮症酸中毒的1型糖尿病患者 与胰岛素注射联合治疗 可减少胰岛素剂量 用于某些对磺酰脲类疗效较差的糖尿病患者 可与磺酰脲类合用 二甲双胍 不良反应 常见腹泻 恶心 呕吐 胃胀 乏力 消化不良 腹部不适及头痛 少见大便异常 低血糖 肌痛 头晕 指甲异常 皮疹 出汗增加 味觉异常 胸部不适 寒战 流感症状 潮热 心悸 体重减轻等 有时出现疲倦 偶有口中金属味 本药可减少维生素B12的吸收 但极少引起贫血 罕见乳酸酸中毒 表现为呕吐 腹痛 过度换气 精神障碍 二甲双胍 禁忌症 血清肌酐水平 男 132 mol L 1 5mg dl 女 124 mol L 1 4mg dl 或eGFR 45ml min 1 73m2 禁用 需要药物治疗的充血性心力衰竭和其他严重心 肺疾患 严重感染和外伤 外科大手术 临床有低血压和缺氧等 已知对盐酸二甲双胍过敏 急 慢性代谢性酸中毒 包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒 酗酒者 接受血管内注射碘化对比剂者 应暂时停用 维生素B12 叶酸缺乏未纠正者 二甲双胍临床应用专家共识 2014 磺脲类药物 作用机制 通过刺激胰腺分泌胰岛素达到降血糖作用 作用依赖于胰岛 细胞的功能可与 细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K 通道 使膜电位改变开启Ca2 通道 细胞内Ca2 升高 促使胰岛素分泌部分磺脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗 磺脲类药物的种类 第一代 甲磺丁脲 D860 氯磺丙脲 因其作用时间长 副作用大 目前已很少选用 第二代 格列本脲 优降糖 格列吡嗪 美吡达 瑞易宁 格列齐特 达美康 格列波脲 克糖利 格列喹酮 糖适平 第三代 格列美脲 迪北 亚莫利 磺脲类药物作用强弱比较 常见的磺脲类降糖药物的强弱比较依次为格列美脲格列本脲格列吡嗪格列齐特格列喹酮甲磺丁脲 常用磺脲类药物的作用特点 常用磺脲类药物的用量 磺脲类药物选用原则 可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类 如格列吡嗪 格列喹酮 轻 中度肾功能不全患者可选用格列喹酮 病程较长 空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中 长效类药物 格列本脲 格列美脲 格列齐特 格列齐特缓释片及格列吡嗪控释片 磺脲类药物应用专家共识 格列吡嗪 适应证 适用于单用饮食控制疗效不满意的轻 中度2型糖尿病患者 其胰岛 细胞有一定的分泌胰岛素功能 无急性并发症 感染 创伤 急性心梗 酮症酸中毒 高糖高渗性昏迷等 非妊娠期 无严重的慢性并发症患者 格列吡嗪 禁忌证 对本药或磺胺类药过敏者已确诊的1型糖尿病患者2型糖尿病患者伴有酮症酸中毒 昏迷 严重烧伤 感染 外伤和重大手术等应激情况肝肾功能不全者白细胞减少者肾上腺功能不全者孕妇 格列吡嗪 不良反应 代谢 内分泌系统 本药导致低血糖比较罕见 可发生在以下情况 年老体弱者 体力活动者 不规则进食者 饮酒或含酒精的饮料者 肝肾功能不佳者 消化道反应 较常见恶心 上腹胀满等胃肠道症状 血液系统 曾有报道 本药可致血液系统异常 过敏反应 个别患者可出现皮肤过敏反应 其他 较常见头痛 格列吡嗪 注意事项 有下列情况者应慎用 体质虚弱者 伴高热 恶心 呕吐者 有消化道狭窄 腹泻者不宜使用本药控释片 尚未确定儿童用药的安全性和有效性 不推荐儿童使用 用药时应从小剂量开始 逐渐调整剂量 动物实验和临床观察证明本药可造成死胎或婴儿畸形 故孕妇禁用 美国食品药品管理局 FDA 对本药的妊娠安全性分级为C级 本药可随乳汁分泌 哺乳期妇女不宜使用 以免授乳婴儿发生低血糖 用药前后及用药时应当检查或监测血糖及尿糖 血常规及肝 肾功能 并进行眼科检查 必要时测定糖化血红蛋白 控释片应整片吞服 格列吡嗪 相互作用 与下列药物合用 可增加低血糖的发生率 抑制磺酰脲类自尿液排泄的药物 如治疗痛风的丙磺舒 别嘌醇 延缓磺酰脲类代谢的药物 如H2受体阻断药 如西咪替丁 雷尼替丁 抗凝剂及氯霉素 咪康唑 与香豆素抗凝剂合用时 两者初始血药浓度升高 但随后血药浓度降低 故根据情况调整两药的用量 本身具有致低血糖的药物 胍乙啶 奎尼丁 水杨酸盐类及单胺氧化酶抑制药 肾上腺素受体阻断药可干扰低血糖时机体的升血糖反应 阻碍肝糖原酵解 同时又可掩盖低血糖的警觉症状 合用其他降血糖药物 如二甲双胍 阿卡波糖 胰岛素及胰岛素增敏药 与升高血糖的下列药物合用时 可能需要增加本药剂量 糖皮质激索 雌激素 噻嗪类利尿药 苯妥英钠 利福平等 乙醇本身具有致低血糖的作用 并可延缓本药的代谢 与乙醇合用可引起腹痛 恶心 呕吐 头痛以及面部潮红 且更易发生低血糖 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 糖苷酶抑制剂主要作用 机理 淀粉在小肠吸收需要 葡萄糖苷酶 因而竞争性抑制这些消化酶可推迟碳水化合物的吸收 降低餐后血糖抑制作用是可逆的 持续约4 6小时对葡萄糖的吸收过程没有影响 临床应用 适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 对于空腹及餐后血糖均升高的患者 可与其他口服降糖药或胰岛素合用治疗IGT的餐后高血糖 延缓或减少2型糖尿病的发生炎症性肠病 血肌酐大于177umol L的糖尿病患者不适合使用 不良反应 主要不良反应为消化道反应 结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀 排气 腹痛 腹泻单独使用不会引起低血糖 当与胰岛素促泌剂和胰岛素合用时出现低血糖 只能用葡萄糖口服或静脉注射 口服其他糖类或淀粉无效不易与助消化的淀粉酶 胰酶合用 2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则中国专家共识2013年 不同肾功能分期患者的口服降糖药选择 低血糖 低血糖的诊断标准 对非糖尿病患者来说 低血糖症的诊断标准为血糖 2 8mmol L 而接受药物治疗的糖尿病患者只要血糖水平 3 9mmol L就属低血糖范畴 可引起低血糖的降糖药物 胰岛素 磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂均可引起低血糖 其他种类的降糖药 如二甲双胍 糖苷酶抑制剂 单独使用时一般不会导致低血糖 应用 抑制剂和 受体激动剂的低血糖风险较小 表现为交感神经兴奋 如心悸 焦虑 出汗 饥饿感等 和中枢神经症状 如神志改变 认知障碍 抽搐和昏迷 胰岛素或胰岛素促分泌剂 应从小剂量开始 逐渐增加剂量 谨慎地调整剂量 未按时进食 或进食过少 患者应定时定量进餐 如果进餐量减少则相应减少降糖药物剂量 有可能误餐时应提前做好准备 运动量增加 运动前应增加额外的碳水化合物摄入 酒精摄入 尤其是空腹饮酒 酒精能直接导致低血糖 应避免酗酒和空腹饮酒 严重低血糖或反复发生低血糖 应调整糖尿病的治疗方案 并适当调整血糖控制目标 使用胰岛素的患者出现低血糖时 应积极寻找原因 精心调整胰岛素治疗方案和用量 糖尿病患者应常规随身备用碳水化合物类食品 一旦发生低血糖 立即食用 内分泌系统用药 胰岛素和口服降糖药肾上腺皮质激素 糖皮质激素 盐皮质激素甲状腺疾病用药性激素 糖皮质激素 Glucocoticoids GC 糖皮质激素结构与活性糖皮质激素生理学功能 药理学效应与适应症糖皮质激素不良反应与禁忌症糖皮质激素相互作用糖皮质激素用法 内源性可的松Cortisone氢化可的松Hydrocortisone 外源性泼尼松Prednisone泼尼松龙Prednisolone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone 糖皮质激素 Glucocoticoids GC 1 2位 双键 C9位 氟代基团C16位 甲基取代地塞米松为 构型倍他米松为 构型C1 2位双键 C11位 羟基 基本结构为甾核C3位 酮基C4 5位 双键C20位 羰基 药理学作用改变 药代动力学特征改变 与糖皮质激素受体亲和作用 盐皮质激素作用没有增强略有下降 生物半衰期 抗炎作用 血浆半衰期延长 代谢降低 化学结构变化 水钠潴留 蛋白结合降低游离增加 抗炎作用增强 作用时间延长 C1 2位不饱和双键环A几何形态改变 泼尼松龙泼尼松 抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础 药理学作用改变 药代动力学特征改变 与糖皮质激素受体亲和作用 盐皮质激素作用明显下降 组织分布生物半衰期 抗炎作用 组织穿透性加强 代谢降低 化学结构变化 水钠潴留 分布体积变大 抗炎作用增强 作用时间延长 C9位 氟代基团C16位 甲基取代C1 2位双键 地塞米松 脂溶性增加 抗炎活性增加 受体亲和力增加 蛋白结合降低游离增加 生物半衰期延长 糖皮质激素半衰期 血浆和生物 按作用时间分类 可分为短效 中效与长效三类 短效作用时间多在8 12小时 中效作用时间多在12 36小时 长效作用时间多在36 54小时 糖皮质激素糖盐代谢作用 糖皮质激素的生理性效应相当于日生成量的效应 主要影响正常的物质代谢糖皮质激素的药理性效应只有在超过日生成量才出现的效应 主要为抗炎 免疫抑制和抗休克等 抗炎和免疫抑制作用在生理学方面的保护作用在严重应激反应时 GC的日生成量可显著增加 是机体适应内外环境所产生的强烈刺激 糖皮质激素的生理性及药理性效应 糖代谢糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一抑制多种外周组织对葡萄糖的利用 减少机体组织对葡萄糖的利用增加肝脏葡萄糖异生作用 提供糖异生所需底物促进肝糖原合成 增加肝糖原 肌糖原含量减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程 糖皮质激素过多时 血糖升高 出现类固醇性糖尿病糖皮质激素缺乏时则发生低血糖 蛋白质代谢糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢 抑制蛋白质的合成 导致负氮平衡长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩 成骨细胞活力减退 骨质疏松 伤口愈合延缓 影响儿童生长发育 多进食高蛋白食物 少进食糖类 脂肪代谢促进脂肪分解直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解增加血中游离脂肪酸含量升高血糖后刺激胰岛素分泌 促进脂肪合成 增加体内总脂肪量超生理浓度的肾上腺皮质激素可改变体脂分布 激活四肢皮下的酯酶 促使皮下脂肪分解 而重新分布在面部 上胸部 颈背部 腹部和臀部 形成满月脸和向心性肥胖 水和电解质代谢生理浓度促进钠再吸收和钾 钙 磷较弱的盐皮质激素的作用排泌 有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用 肾上腺糖皮质激素过多时 与11 羟类固醇脱氢酶结合达饱和 故可与盐皮质激素受体结合 促进肾远曲小管钠 钾离子交换 导致水钠潴留和钾丢失 肾上腺糖皮质激素过多时使组织蛋白质分解增强 使钾离子从细胞内释放 生理作用氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用 长期或终生服用生理替代剂量 原发性 继发性 垂体性 肾上腺皮质功能减退症治疗合成肾上腺糖皮质激素所需酶系缺陷而致的疾病 各种先天性肾上腺皮质增生症 急性肾上腺皮质功能减退慢性患者发生严重应激状况 静脉滴注氢化可的松 糖皮质激素的药理性效应及适应症 抗炎作用抑制感染性和非感染性炎性反应对抗物理 化学 生理 免疫所致炎性反应减轻或防止急性炎症期的炎性渗出 水肿和炎症细胞浸润减轻和防止炎症后期的纤维化 粘连及瘢痕形成 在抑制炎症 减轻症状的同时 降低机体的防御能力作用机制 基因组信号传递 GC与细胞内受体结合 进入细胞核 与特异性DNA位点相结合 启动基因转录 影响相关蛋白的合成 对炎症反应所必需的细胞和分子产生影响 非基因组激活 与细胞胞浆内NO合成酶活化最终诱导产生抗炎蛋白 严重急性感染和炎性反应预防某些炎性反应后遗症 免疫抑制作用诱导淋巴细胞DNA降解抑制淋巴细胞中DNA RNA和蛋白质的合成诱导淋巴细胞凋亡抑制核转录因子NF B活性 抑制多种炎性细胞因子的生成 小剂量细胞免疫大剂量体液免疫 细胞因子 自身免疫性疾病抗排斥反应 抗过敏作用抑制由抗原 抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺 5 羟色胺 慢反应物质 缓激肽等过敏介质 支气管哮喘过敏性疾病过敏性休克过敏性鼻炎 抗休克作用扩张血管 增强心肌收缩力抑制某些炎性因子的产生 减轻全身炎症反应 改善微循环稳定溶酶体膜 减少心肌抑制音质的形成提高机体对细菌内毒素的耐受力 各种严重休克特别是感染性休克的治疗 其他血液与造血系统刺激骨髓造血功能 使红细胞和血红蛋白含量增加使外周血粒细胞数增多 但功能减低大剂量GC可溶解淋巴细胞 减少淋巴细胞及嗜酸性粒细胞 大剂量使血小板增多 提高纤维蛋白原浓度 自身免疫性溶血性贫血再生障碍性贫血特发性血小板减少性紫癜 案例 女 75岁住院时间 5 27 7 06现病史 发现甲亢10年 反复胸闷4年 再发伴气促1月 伴有咳嗽 咳痰 咳白色粘痰既往史 COPD史5年 脑中风史8年 痛风史1年 血小板增多症史4年入院诊断 1 甲状腺功能亢进症2 AECOPD3 脑梗塞后遗症4 痛风5 血小板增多症 患者检查结果及用药情况 27 5胸片示 双肺炎症 双侧少量胸腔积液28 5胸痛 胸闷 气促 伴有咳嗽 咳白色粘液痰 双肺呼吸音清 双下肺可闻及中量湿性啰音5 6双肺可闻及干湿啰音 较前无明显改变 患者目前肺炎症状缓解不全 必要时予调整抗生素治疗6 6双下肺可闻及少许湿性啰音 胸闷气促仍明显 肺炎控制欠佳 更换为亚胺培南西司他丁 使用亚胺培南西司他丁钠4天 血象仍高 是否需要调整治疗方案 药师分析及建议 10 6 27 5入院时血常规白细胞正常 分叶细胞比例79 21 略高4 6复查血常规 白细胞17 49 10 9 L 分叶细胞比例85 44 较27 5明显升高患者体温 咳嗽 咳痰 气促等呼吸系统感染临床表现 症状未见明显改变因腰背疼痛 左脚痛风疼痛严重 28 5 29 5 1 6值班医生予地塞米松对症治疗鉴于患者除血象高外 其他感染症状未明显加重 药师考虑患者血象升高不排除与使用糖皮质激素有关 建议维持原治疗方案监测血常规 糖皮质激素对血液的影响 刺激骨髓造中性粒细胞的功能 产生白细胞数增多的生物应激反应 动用周边池的白细胞进入循环池 致外周血白细胞数增多引起白细胞数增多的药物不良反应 患者检查结果及用药情况 11 6间中咳嗽 咳白色粘液痰 双肺呼吸音清 双下肺叩诊呈实音 双下肺呼吸音弱 以右侧为主 右侧呼吸音较前稍增强 双肺可闻及散在湿性啰音 胸片示 双肺炎症较前吸收 双侧少量胸腔积液较前进展13 6呼吸科会诊 建议加大亚胺培南西司他丁剂量15 6咳少许白色粘液痰 双肺呼吸音清 右肺呼吸音较前明显增强 双下肺可闻及少许湿啰音21 6口腔见散在白斑 双肺呼吸音清 双下肺可闻及湿性啰音 以左肺明显 口腔见散在白斑 是否肺部真菌感染 需要加抗真菌药 药师分析及建议 21 6 患者目前无发热 气促患者血象高 血液科会诊排除血液系统疾病 入院反复予地塞米松 甲强龙等激素治疗 患者WBC 是否与激素使用有关 尚待进一步确诊患者气促改善不明显 考虑与心衰有关口部出现白斑 患者体温 血象 胸片 临床症状等未见明显改变 目前肺部真菌感染的依据不充分 可能与使用广谱抗菌药物引起菌群失调有关 建议加强口腔护理 暂不予全身使用抗真菌药查肺部CT结合检查结果 临床表现 可考虑适时停用抗菌药物 患者检查结果及用药情况 6 7病情稳定出院 糖皮质激素全身给药剂量分类 泼尼松等效剂量长期服用维持剂量2 5 15 0mg d小剂量1 0mg kg d冲击疗法7 5 30 0mg kg d 以甲泼尼龙为例 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 糖皮质激素全身给药疗程分类 冲击治疗 疗程多小于5天 适用于危重症病人的抢救 如暴发型感染 过敏性休克 严重哮喘持续状态 过敏性喉头水肿 狼疮性脑病 重症大疱性皮肤病 重症药疹 急进性肾炎等 冲击治疗须配合其他有效治疗措施 可迅速停药 若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗 短程治疗 疗程小于1个月 包括应激性治疗 适用于感染或变态反应类疾病 如结核性脑膜炎及胸膜炎 剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等 短程治疗须配合其他有效治疗措施 停药时需逐渐减量至停药 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 糖皮质激素全身给药疗程分类 中程治疗 疗程3个月以内 适用于病程较长且多器官受累性疾病 如风湿热等 生效后减至维持剂量 停药时需要逐渐递减 长程治疗 疗程大于3个月 适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作 多器官受累的慢性自身免疫病 如系统性红斑狼疮 溶血性贫血 系统性血管炎 结节病 大疱性皮肤病等 维持治疗可采用每日或隔日给药 停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药 终身替代治疗 适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症 并于各种应激情况下适当增加剂量 糖皮质激素类药物临床应用指导原则 糖皮质激素的不良反应 长期应用大剂量肾上腺糖皮质激素类药物 可引起医源性库欣综合征 向心性肥胖 满月脸 水牛背 皮肤变薄 多毛 痤疮 高血压 糖尿病倾向 血糖升高 骨质疏松或骨折血钙 血钾降低水肿 浮肿儿童生长发育受抑制精神症状 欣快感 激动 不安 谵妄 定向力障碍等 诱发或加重感染诱发或加剧胃十二指肠溃疡肌肉萎缩 伤口迁延不愈白内障 青光眼 眼压增高良性颅内压升高综合征 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多 食欲增加 消化能力提高 糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治的专家共识 糖皮质激素的不良反应 停药反应医源性肾上腺皮质功能不全可有发热 骨骼和肌肉疼痛 恶心 呕吐 乏力 低血压 休克等临床表现 并可因严重的低钠血症而导致休克及神志改变 而需及时抢救 缓慢减量停药 应激支持反跳现象对药物的依赖性或病情尚未完全控制时 突然停药或减量过快可使原发病复发或恶化 常需加大肾上腺糖皮质激素类药物剂量后再行治疗 待症状缓解后再逐渐减量 停药 糖皮质激素撤药的适应症 已达到最大期望疗效 对激素治疗反应不佳 激素的副作用 如腰椎骨质疏松和高血压 已经非常严重或无法用药物来控制 此外 还有两个并发症 需要立即停药或直接减量到生理剂量 激素诱导急性精神障碍 且常规使用抗精神病药物无效 疱疹病毒诱导角膜溃疡 可迅速引起角膜穿孔 甚至可能永久失明 如果不可能立即停药 强烈建议使用必要的最低剂量后尽快停用类固醇激素 推荐减药方案 短期糖皮质激素治疗 3周 即使剂量很高 可以直接停用 而不需要逐渐撤药 对于长期使用糖皮质激素的患者 有库欣样外观 或者有晚间用药 建议的撤药方案主要是基于临床经验 病人的一般健康状况以及稳定的治疗效果 逐渐撤药的目标是防止疾病复发以及由于HPA抑制导致的皮质功能减退 通常的目标是平稳减量10 20 同时提倡便捷化和个体化 具体如下 强的松剂量高于40毫克者 每一到两周减5到10毫克 天 强的松剂量介于20 40毫克者 每一到两周减5毫克 天 强的松剂量介于10 20毫克者 每两到三周减2 5毫克 天 强的松剂量介于5 10毫克者 每两到四周减1毫克 天 强的松剂量小于5毫克者 每两到四周减0 5毫克 天 这可通过交替法来服药 如第一天5毫克和第二天4毫克 对肾上腺皮质激素类药物过敏者下列疾病患者一般不宜使用 严重的精神病 过去或现在 和癫痫 活动性消化性溃疡 新近胃肠吻合手术 骨折 创伤修复期 角膜溃疡 肾上腺皮质功能亢进症 高血压 糖尿病 孕妇及妊娠期妇女 未能控制的感染 如水痘 麻疹 真菌感染 较重的骨质疏松 以下患者应避免使用 动脉粥样硬化 心力衰竭或慢性营养不良 糖皮质激素的禁忌症 糖皮质激素的相互作用 与非甾体类抗炎药合用 可增加本药的抗炎作用 但可能加剧致溃疡作用 本药可降低血浆水杨酸盐的浓度 可增强对乙酰氨基酚的肝毒性 与降糖药如胰岛素合用时 因可使糖尿病患者血糖升高 应适当增加降糖药剂量 与强心苷合用可提高强心效应 但也增加洋地黄毒性及心律失常的发生 故两者合用时应适当补钾 甲状腺激素可使糖皮质激素的代谢清除率增加 故甲状腺激素或抗甲状腺药与糖皮质激素合用时 应适当调整后者的剂量 糖皮质激素的相互作用 长期与碳酸酐酶抑制剂合用 易发生低血钙和骨质疏松 与两性霉素B或碳酸酐酶抑制剂合用时 可加重低钾血症 与抗胆碱能药如阿托品长期合用 可致眼压增高 与肝药酶抑制剂西米替丁 大环内酯类抗生素 环孢素 酮康唑 雌激素及含雌激素的避孕药合用 可加强糖皮质激素的药理作用和不良反应 与肝药酶诱导剂如苯巴比妥 苯妥因钠 利福平等合用 会加快糖皮质激素的代谢 应适当增加剂量 与口服抗凝药合用时可使抗凝药效果降低 因此可适当增加抗凝药的剂量 注意事项 肝功能状态可的松和泼尼松需在肝脏转化成氢化可的松和泼尼松龙 严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙口服 甲泼尼龙疗效不受肝功能影响 吸收后直接发挥作用氢化可的松醇型 脂溶性 溶于50 乙醇中 100毫克 20毫升 肝病时不宜选用盐型 氢化可的松琥珀酸钠为水溶性制剂 吸收快 能迅速进入体内发挥作用 并可去除氢化可的松注射液含有的乙醇对肝脏的影响 因此 在肝病者宜选用氢化可的松琥珀酸钠注射液 儿童用药 全身用药 须十分慎重 可抑制患儿生长和发育 长期服用发生骨质疏松症 股骨头缺血性坏死 青光眼 白内障的危险性增加 采用短效或中效制剂 避免使用长效制剂 如地塞米松 口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用 须密切观察不良反应 对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗 激素用量应根据体表面积而定 如果按体重计算则易发生过量 尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿 妊娠期用药 氢化可的松透过胎盘比例小 10 15 85 经胎盘代谢失活为可的松 治疗孕妇疾患泼尼松龙经胎盘代谢失活为泼尼松 比例不详 但有报道可同时治疗孕妇和胎儿疾患地塞米松透过胎盘比例大 46 54 经胎盘代谢失活 治疗胎儿疾患吸入型糖皮质激素 特别是布地奈德 妊娠期间长期应用相对安全 未发现与致畸有相关性 全身给药口服给药静脉给药肌内给药 局部给药吸入给药经口吸入鼻腔喷雾关节内给药眼内局部给药滴眼剂眼部注射滴耳给药皮肤外用给药皮损内注射给药硬膜外给药直肠给药 糖皮质激素给药途径 静脉注射 intravenousinjection 药效最快 常作急救肌内注射 intramuscularinjection 肌肉注射溶液型吸收特点同静脉注射肌内注射混悬液的特点是 延长作用时间和给药间隔 减少给药次数 一般仅供肌内注射 严禁静脉注射关节内注射 intra articularinjection 不作预防或慢性病维持用药 只作为急症或恶化情况下的短期用药口服给药药物脂溶性高 吸收好 肝脏首过效应小 生物利用度高 70 80 吸入给药 全身用糖皮质激素常用药物 制剂及特点 注射剂相关其它问题 溶媒和附加剂 附加剂局部止痛剂苯甲醇0 9 苯甲醇作为注射剂溶媒可以耐受1 有溶血现象2 苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬结 复方倍他米松 肌注时为避免局部组织萎缩 应将药物注入大块肌肉的深部 甲泼尼龙说明书 本品使用苯甲醇作为溶媒 禁止用于儿童肌肉注射曲安奈德说明书 本品含苯甲醇 儿童禁用 注射剂相关其它问题 溶媒和附加剂 溶媒 乙醇乙醇浓度 10 时肌注有疼痛感静注时应防止溶血的发生 乙醇易透过人红细胞膜 乙醇浓度 60 时 体外实验表明 红细胞立即凝聚生成深红色束状沉淀乙醇做注射用溶媒时浓度可高达50 浓度不宜过高 使用前应充分稀释 可静点 不能静注 氢化可的松注射液 醇型 含乙醇50 使用前必须充分稀释至0 2mg ml后供静脉注射 地塞米松雾化吸入 地塞米松是一种人工合成的水溶性肾上腺糖皮质激素 进入体内后须经肝脏转化后在全身起作用 地塞米松结构上无亲脂性基团 水溶性较大 难以通过细胞膜与糖皮质激素受体结合而发挥治疗作用 雾化吸入的地塞米松与气道黏膜组织结合较少 导致肺内沉积率低 气道内滞留时间短 难以通过吸入而发挥局部抗炎作用 地塞米松生物半衰期较长 在体内容易蓄积 对丘脑下部 垂体 肾上腺轴的抑制作用也增强 成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识 不推荐用于慢性气道疾病 内分泌系统用药 胰岛素和口服降糖药肾上腺皮质激素甲状腺疾病用药甲状腺激素类药 甲状腺片 左甲状腺素钠抗甲状腺药 甲巯咪唑 丙硫氧嘧啶性激素 甲状腺激素 T3 T4 是维持机体正常代谢 促进生长发育所必需的重要激素 正常每天分泌 T325ug T475ug分泌过少 甲状腺功能低下分泌过多 甲状腺功能亢进 甲状腺激素 T3 T4的比较 甲状腺激素制剂 目前甲状腺激素制剂有三种 干燥甲状腺片来源于猪和牛甲状腺 我国主要以猪 干燥甲状腺片只能经肠道吸收 效价不够稳定 但制作方便 来源广泛 价格便宜 L型甲状腺素片人工合成T4片剂 效价稳定 T3人工合成 效价稳定 甲状腺素与左甲状腺素的比较 甲状腺片 Thyroid 由动物甲状腺腺体经脱脂 干燥 研碎而加工制成的 主要成分为T4 T4与T3的激素比值为2 1 猪 和3 1 牛或羊 因此 其疗效可随着两种激素比值和有机碘含量的变化而变化 其生物效价变异性大 易出现副作用 调整剂量也较为困难 甲状腺片具有所有T3制剂的禁忌和不良反应 T3吸收迅速 服药后很快达到超生理T3水平 对敏感患者可引起毒性症状 左甲状腺素的药效稳定 作用持久 没有异种蛋白抗原性 剂量容易掌握 甲状腺激素体内过程 口服易吸收 T3和T4的吸收率分别为50 75 及90 95 血浆蛋白结合率均达99 T3与蛋白亲和力低于T4 其游离量为T4的10倍 T3作用快而强 维持时间短 T4则慢而弱 维持时间长 t1 2较长 T4为5天 T3为2天 主要在肝 肾线粒体内脱碘 并与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄 可通过胎盘和进入乳汁 妊娠和哺乳期妇女应慎用 甲状腺激素 作用机制 通过激活其核特异性T3受体所介导 在细胞内T4经脱碘转化成T3后进入细胞核 与特异性T3受体结合 调节基因转录 影响蛋白质合成而发挥效应 许多因素可影响T3受体数目使其数目减少 甲状腺激素 药理作用 维持正常生长发育甲状腺功能低下 小儿呆小病成人黏液性水肿促进代谢提高基础代谢率 使产热增多提高机体交感 肾上腺系统的感受性甲亢病人出现神经过敏 多言好动等症状 严重者可发生甲亢性心脏病 甲状腺激素 临床应用 呆小病功能减退始于胎儿或新生儿 若尽早诊治 则发育仍可正常 黏液性水肿一般服用甲状腺片 从小量开始 逐渐增大至足量 垂体功能低下的患者宜先用皮质激素再给予甲状腺激素 单纯性甲状腺肿以含碘食盐 食物预防为主 亦可用甲状腺片作补充治疗 甲状腺功能试验的抑制剂 限于T3 对摄碘率高的患者作鉴别诊断用 甲状腺激素 不良反应 甲状腺功能亢进 剂量过量 心动过速 心悸 心绞痛 心律失常 头痛 神经质 兴奋 不安 失眠 骨骼肌痉挛 肌无力 震颤 出汗 潮红 怕热 腹泻 呕吐 体重减轻等类似甲状腺功能亢进症的症状T3过量时 不良反应的发生较T4或甲状腺片快 减量或停药可使所有症状消失 T4过量所致者 症状消失较缓慢 甲状腺激素 禁忌症 患有以下疾病成未经治疗的以下疾病患者 肾上腺功能不全 垂体功能不全 甲状腺毒症 冠心病 心绞痛 动脉硬化 高血压患者 急性心肌梗死 急性心肌炎和急性全心炎患者 非甲状腺功能减退心力衰竭 快速性心律失常患者 甲状腺激素 相互作用 糖尿病患者服用甲状腺激素应视血糖水平适当增加胰岛素或降糖药剂量 甲状腺激素与抗凝剂如双香豆素合用时 后者的抗凝作用增强 可能引起出血 应根据凝血酶原时间调整抗凝药剂量 本类药与三环类抗抑郁药合用时 两类药的作用及毒副作用均有所增强 应注意调整剂量 服用雌激素或避孕药者 因血液中甲状腺素结合球蛋白水平增加 合用时甲状腺激素剂量应适当调整 肾上腺素受体阻断剂可减少外周组织T4向T3的转化 合用时应注意 甲状腺激素 注意事项 糖尿病患者 心肌缺血患者慎用 对病程长 病情重的甲状腺功能减退症或黏液性水肿患者使用本类药应谨慎小心 开始用小剂量 以后缓慢增加直至生理替代剂量 伴有垂体前叶功能减退症或肾上腺皮质功能不全患者应先服用糖皮质类固醇激素 待肾上腺皮质功能恢复正常后再用本类药 老年患者对甲状腺激素较敏感 超过60岁者甲状腺激素替代需要量比年轻人约低25 而且老年患者心血管功能较差 应慎用 左甲状腺素钠 妊娠期临床甲减选择L T4治疗 不给予T3或者干甲状腺片治疗 氢氧化铝 碳酸钙 消胆胺 硫糖铝 硫酸亚铁 食物纤维添加剂等均可影响小肠对L T4的吸收 苯巴比妥 苯妥英钠 卡马西平 利福平 异烟脐 洛伐他汀 胺碘酮 舍曲林等药物可以加速L T4的清除 甲减病人同时服用这些药物时 需要增加L T4用量 服药方法 在饭前服用 与上述药物的服用间隔应当在4h以上 分类 硫脲类硫氧嘧啶类 甲硫氧嘧啶 丙硫氧嘧啶咪唑类 甲巯咪唑 他巴唑 卡比马唑碘与碘化物放射性碘 受体阻断剂 抗甲状腺药 硫脲类 作用机制 抑制甲状腺激素合成 阻断甲状腺过氧化酶 TPO 介导的甲状腺球蛋白 TG 上酪氨酸残基碘化 抑制T3 T4的合成免疫抑制作用抑制淋巴细胞产生自身抗体 使血液中的甲状自身抗体 TSAb 水平下降PTU大剂量使用可阻断血液中T4向T3转变 抗甲状腺作用特点 起效缓慢 对已合成的甲状腺激素无效 故起效缓慢 一般用药2 3周 甲亢症状开始减轻 1 3个月基础代谢率才恢复正常抑制外周组织的T4转化为T3 丙硫氧嘧啶腺体代偿性增生 长期应用后 可使血清甲状腺激素水平显著下降 反馈性增加促甲状腺激素分泌而引起 免疫抑制作用轻度抑制免疫球蛋白生成 硫脲类 药理作用 硫氧嘧啶类口服吸收迅速 20 30min起效 2h血药浓度达峰值 吸收率为80 血浆蛋白结合率约75 全身分布 以甲状腺浓集较多能通过胎盘 易进入乳汁主要经肝代谢灭活 t1 2约2h 硫脲类 体内过程 咪唑类甲巯咪唑 他巴唑 作用较慢而持久 血浆t1 2为4 9h 卡比马唑 甲亢平 在体内转化成甲巯咪唑才生效 作用缓慢 不宜用于甲亢危象 硫脲类 体内过程 甲巯咪唑目前甲状腺内药代动力学研究 甲状腺有效药物浓度持续20 24h 甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关 15mg d和30mg d临床疗效相同 投药间期或最后一次服药的时间无关 硫脲类 临床应用 用于各种类型的甲状腺功能亢进症 包括格雷夫斯病 Graves病 伴有自身免疫功能紊乱 甲状腺弥漫性肿大 可有突眼 甲状腺瘤 结节性甲状腺肿及甲状腺癌引起的甲状腺功能亢进 在格雷夫斯病中 尤其适用于 病情较轻 甲状腺轻至中度肿大者 甲状腺手术后复发 但又不适于放射性131I治疗者 手术前准备 作为131I放疗的辅助治疗 硫脲类 不良反应 副作用是皮疹 皮肤瘙痒 白细胞减少症 粒细胞减少症 中毒性肝病和血管炎等PTU与MMI两药交叉反应发生率50 皮疹和瘙痒的发生率为10 用抗组织胺药物多可纠正 如皮疹严重应停药 以免发生剥脱性皮炎 出现关节疼痛者应当停药 否则会发展为 ATD关节炎综合征 即严重的一过性游走性多关节炎 中毒性肝病的发生率为0 1 0 2 多在用药后3周发生 表现为变态反应性肝炎 转氨酶显著上升 肝脏穿刺可见片状肝细胞坏死 病死率高达25 一30 血管炎的副作用罕见 由PTU引起的多于MMI 中国甲状腺疾病诊治指南 甲状腺功能亢进症 2007 发生白细胞减少 1 5 109 L 通常不需要停药 减少抗甲状腺药物剂量 加用一般升白细胞药物 如维生素B4 鲨肝醇等 注意甲亢在病情还未被控制时也可以引起白细胞减少 所以应当在用药前常规检查白细胞数目作为对照 粒细胞缺乏症 外周血中性粒细胞绝对计数 0 5 109 L 是ATD的严重并发症 服用MMI和PTU发生的几率相等 在0 3 左右 老年患者发生本症的危险性增加 多数病例发生在ATD最初治疗的2 3个月或再次用药的1 2个月内 但也可发生在服药的任何时间 患者的主要临床表现是发热 咽痛 全身不适等 严重者出现败血症 病死率较高 故治疗中出现发热 咽痛均要立即检查