细胞信号转导与疾病.doc

细胞信号转导与疾病一、 基本要求1 掌握细胞信号转导的概念2 熟悉细胞信号转导不同环节的异常与疾病的关系3 了解细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理基础二、 知识点纲要（一） 细胞信号转导的概念指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。水溶性信息分子及前列腺素类（脂溶性）必须首先与胞膜受体结合，启动细胞内信号转导的级联反应，将细胞外的信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内，与胞浆或核内受体结合，通过改变靶基因的转录活性，诱发细胞特定的应答反应。（二） 细胞信号转导的主要途径 1G蛋白介导的信号转导途径 G蛋白可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合。由a、b和亚基组成的异三聚体在膜受体与效应器之间起中介作用。小G蛋白只具有G蛋白a亚基的功能，参与细胞内信号转导。信息分子与受体结合后，激活不同G蛋白，有以下几种途经：（1）腺苷酸环化酶途径 通过激活G蛋白不同亚型，增加或抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，调节细胞内cAMP浓度。cAMP可激活蛋白激酶A（PKA），引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能。（2） 磷脂酶途径 激活细胞膜上磷脂酶C(PLC)，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG）。IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放。Ca2+可作为第二信使启动多种细胞反应。Ca2+与钙调蛋白结合，激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶或磷酸酯酶，产生多种生物学效应。DG与Ca2+能协调活化蛋白激酶C（PKC）。 2受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信号转导途径 受体酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特征是受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性，配体主要为生长因子。RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切。配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化后自身具备(TPK)活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。RTPK的下游信号转导通过多种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活：（1）激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），（2）激活蛋白激酶C（PKC），（3） 激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），从而引发相应的生物学效应。3非受体酪氨酸蛋白激酶途径 此途径的共同特征是受体本身不具有TPK活性，配体主要是激素和细胞因子。其调节机制差别很大。如配体与受体结合使受体二聚化后，可通过G蛋白介导激活PLC-或与胞浆内磷酸化的TPK结合激活PLC-，进而引发细胞信号转导级联反应。 4受体鸟苷酸环化酶信号转导途径 一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）可激活鸟苷酸环化酶（GC），增加cGMP生成，cGMP激活蛋白激酶G（PKG），磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。5核受体信号转导途径 细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，统称核受体。核受体按其结构和功能分为类固醇激素受体家族和甲状腺素受体家族。类固醇激素受体（雌激素受体除外）位于胞浆，与热休克蛋白（HSP）结合存在，处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。激活的受体二聚化并移入核内，与DNA上的激素反应元件（HRE）相结合或其他转录因子相互作用，增强或抑制基因的转录。甲状腺素类受体位于核内，不与HSP结合，配体与受体结合后，激活受体并以HRE调节基因转录。（三） 细胞信号转导异常与疾病 1信息分子异常 指细胞信息分子过量或不足。如胰岛素生成减少，体内产生抗胰岛素抗体或胰岛素拮抗因子等，均可导致胰岛素的相对或绝对不足，引起高血糖。2受体信号转导异常 指受体的数量、结构或调节功能改变，使其不能正确介导信息分子信号的病理过程。原发性受体信号转导异常，如家族性肾性尿崩症是ADH受体基因突变导致ADH受体合成减少或结构异常，使ADH对肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱或上皮细胞膜对ADH的反应性降低，对水的重吸收降低，引起尿崩症。继发性受体异常指配体的含量、pH、磷脂环境及细胞合成与分解蛋白质等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。如心力衰竭时，受体对儿茶酚胺的刺激发生了减敏反应，受体下调，是促进心力衰竭发展的因素之一。 3G蛋白信号转导异常 如假性甲状旁腺机能减退症（PHP）是由于靶器官对甲状旁腺激素（PTH）的反应性降低而引起的遗传性疾病。PTH受体与Gs耦联。PHP1A型的发病机制是由于编码Gs等位基因的单个基因突变，患者Gs mRNA可比正常人降低50%，导致PTH受体与腺苷酸环化酶（AC）之间信号转导脱耦联。 4细胞内信号的转导异常 细胞内信号转导涉及大量信号分子和信号蛋白，任一环节异常均可通过级联反应引起疾病。如Ca2+是细胞内重要的信使分子之一。在组织缺血-再灌注损伤过程中，胞浆Ca2+浓度升高，通过下游的信号转导途径引起组织损伤。 5多个环节细胞信号转导异常 在疾病的发生和发展过程中，可涉及多个信息分子影响多个信号转导途径，导致复杂的网络调节失衡。以非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）为例加以说明。胰岛素受体属于TPK家族，受体后可激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），启动与代谢和生长有关的下游信号转导过程。NIDDM发病涉及胰岛素受体和受体后多个环节信号转导异常：（1）受体基因突变使受体合成减少或结构异常，受体与配体的亲和力降低或受体活性降低。（2）受体后信号转导异常：PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，使胰岛素对PI3K的激活作用减弱。 6同一刺激引起不同的病理反应 同一刺激作用于不同的受体，从而引起不同的反应。例如感染性休克发病过程中，在同一刺激源（内毒素）作用下使交感神经兴奋，若作用于受体，则引起动脉收缩表现为冷休克; 若交感神经兴奋激活受体，使动、静脉短路开放，则表现为暖休克。 7不同刺激引起相同的病理反应 不同的信号途径之间存在广泛交叉，不同刺激常可引起相同的病理反应或疾病。例如心肌肥大的发病过程中，心肌负荷过重引起的机械刺激，神经体液调节产生的去甲肾上腺素、血管紧张素等，可通过不同的信号转导蛋白的传递，最终引起相同的病理反应心肌肥大。（四）细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理学基础 1调整细胞外信息分子的水平 如帕金森病患者的脑中多巴胺浓度降低，通过补充其前体L-多巴,可起到一定的疗效。 2调节受体的结构和功能 针对受体的过度激活或不足，可分别采用受体抑制剂或受体激动剂达到治疗目的。 3调节细胞内信使分子或信号转导蛋白 目前临床应用较多的有调节胞内钙浓度的钙通道阻滞剂，维持细胞cAMP浓度的受体阻滞剂和cAMP磷酸二酯酶抑制剂。 4调节核转录因子的水平 如NF-B的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制NF-B活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能是有益的。三、 复习思考题（一） 概念和名词 细胞信号转导 核受体跨膜信号转导 受体减敏受体上调 受体下调（二） 填空题 1信息分子按化学性质可分为 和 两大类。 2水溶性的信息分子与 结合,经信号转导的级联反应将细胞外信号跨膜转导至胞内,脂溶性的信息分子与 结合,改变靶基因的转录活性。 3G蛋白由 ， 和 三亚基组成。G蛋白激活后可调节腺苷酸环化酶活性改变细胞内第二信使 的浓度。G蛋白激活磷脂酶C(PLC)，催化膜磷脂水解，使第二信使 ， 和 增多。 4受体酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特征是 。 5家族性肾性尿崩症是 引起的原发性受体信号转导异常的典型病例。6肢端肥大症和巨人症是 突变所致信号转导异常性疾病。7核因子 的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制其活化的药物可控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放。8心肌肥大的发病过程中，心肌负荷过重引起的机械刺激和神经体液调节引起的化学刺激，通过不同信号转导蛋白的传递，引起 活化，再通过其下游的信号转导途径，引起相同的病理反应心肌肥大。（三） 选择题 A型题1下列哪项不属于跨膜信号转导A儿茶酚胺的信号转导 B.NO的信号转导C胰岛素的信号转导 D.表皮生长因子的信号转导E肿瘤坏死因子的信号转导2b肾上腺素受体与下列哪种蛋白耦联A.Gi B.Gs C.Go D.Gq E.小G蛋白3下列哪些物质未参与G蛋白介导的细胞信号转导 A.IP3 B.Ca2+ C.DG D.cGMP E.cAMP 4介导甲状腺素的受体类型是A.G蛋白耦联受体 B.离子通道受体C.酪氨酸蛋白激酶受体 D.核受体E.非酪氨酸蛋白激酶受体 5与细胞增殖肥大和肿瘤发生关系密切的途径是 A.鸟苷酸环化酶途径 B.核受体途径 C.腺苷酸环化酶途径 D.受体TPK途径 E.非受体TPK途径*6下列经非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导的是A.雌激素 B.NO C.白介素-1 D. 表皮生长因子 E.异丙肾上腺素7以下哪项不是G蛋白异常性疾病 A.霍乱 B.假性甲状旁腺减退症 C.巨人症 D.肢端肥大症 E.重症肌无力8受体异常参与了以下哪些疾病的发病 A.巨人症 B. 糖尿病C.假性甲状旁腺减退症 D.肢端肥大症E. 霍乱 B型题A.信息分子过量 B.信息分子不足C.原发性受体信号转导异常 D.继发性受体信号转导异常E. G蛋白信号转导异常9家族性尿崩症受体异常属于：10帕金森病患者用L-多巴治疗的病生基础是：11假性甲状旁腺功能减退症1A型发病机制涉及：*12谷氨酸引起的兴奋性神经毒作用属于：13心力衰竭发病中受体下调是属于：A.蛋白激酶G B.蛋白激酶AC.Ca2+/钙调蛋白依赖性激酶 C.蛋白激酶CD.酪氨酸蛋白激酶14.Ca2+激活的是15.cAMP激活的是16.DG激活的是17.生长因子激活的是18.NO激活的是 X型题 19.疾病中细胞信号转导异常可发生于以下哪些环节A.受体信号转导异常 B.信息分子异常C.细胞内信号转导异常 D.G蛋白信号转导异常20.非胰岛素依赖性糖尿病的发病机制涉及以下哪些环节A.胰岛素受体合成减少 B.胰岛素明显不足C.胰岛素与受体的亲和力降低 D.胰岛素受体后信息转导异常21.G蛋白介导的信号转导途径有A.鸟苷酸环化酶途径 B.腺苷酸环化酶途径C.磷脂酶途径 D.酪氨酸蛋白激酶途径22.位于核内的受体有A.醛固酮受体 B.甲状腺素受体C.维生素D受体 D.雌激素受体*23.以下关于核受体的说法正确的是A.核受体均位于核内 B.核受体以二聚体的形式或与其他蛋白质结合存在C.本质上是配体调控的转录因子 D.活化的受体可与DNA上的HRE结合24针对受体消耗转导异常的治疗措施有A.调整细胞外信息分子的水平 B.应用受体抑制剂C.应用受体激活剂 D.基因治疗*25.糖皮质激素作为免疫抑制剂广泛应用，其作用机制可能为A.抑制NF-B的活化 B.增强I-B基因的转录C.阻止NF-B与DNA上特定系列结合 D.抑制I-B的磷酸化（四） 问答题1 细胞信号转导的主要途径有哪些？2 举例说明不同刺激引起相同的病理反应。3 举例说明多个环节细胞信号转导障碍与疾病。4 举例说明同一刺激引起不同的病理反应。四、 答案与注释（一） 概念和名词1 细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。2 细胞内受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子，均在核内启动信号转导并影响基因转录，统称核受体。3 配体通过膜表面的特殊受体结合激活细胞内信息分子，籍细胞内信号转导的级联反应将细胞外的信息跨膜转导至胞浆或核内，调节靶细胞的功能，这一过程称为跨膜信号转导。4 受体减敏是指由于受体结构或调节功能的变化，使耙细胞对配体的反应性减弱或消失。5 受体上调指由于受体数量增多使靶细胞对配体的刺激反应过度。6 受体下调指由于数量减少使靶细胞对配体刺激的反应减弱或消失。（二） 填空题 1脂溶性 水溶性 2膜表面特殊受体 核受体 3 cAMP DG IP3 Ca2+ 4 受体本身具TPK的活性 5ADH受体基因突变 6G蛋白基因 7NF-B 8丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）（三） 选择题1.B 2.B 3.D 4.D 5.D 6.C 白介素属于细胞因子，其信号经非受体TPK途径转导7.E 8.B 9.C 10.B 11.E 12.A 细胞外谷氨酸含量增高，过度激活NMDA受体，胞外钙内流使细胞内钙浓持续增高导致神经细胞兴奋性毒性 13.D 14.C 15.B 16.C 17.D 18.A 19.ABCD 20.ACD 21.BC 22.BCD 23.BCD 胞浆或核内受体统称为核受体 24.BCD 25.AB（四） 问答题1 细胞信号转导的主要途径有：（1）G蛋白介导的细胞信号转导途径 （2）受体TPK介导的细胞信号转导途径 （3）非受体TPK介导的信号转导途径（4）鸟苷酸环化酶介导的信号转导途径（5）核受体及其信号转导途径2如心肌肥大的发病过程中，心肌负荷过重引起的机械刺激，神经体液调节产生的去甲肾上腺素、血管紧张素等化学刺激，可通过不同的信号转导蛋白的传递，引起MAPK活化，再通过MAPK下游的转导途径，导致相同的病理反应心肌肥大。3以非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）为例加以说明。胰岛素受体属于TPK家族。