抗菌药物的合理应用08817.ppt

抗菌药物的合理应用 金正明苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所 NEJM2009 Jan29 抗菌药的合理应用包括最佳选择适当剂量合理疗程 DavidM Shlaes ClinicalInfectiousDiseases1997 25 584 99 抗菌药的合理应用目的最大限度地发挥临床治疗作用降低药物相关不良反应降低耐药性的发生符合成本 效益原则 CDC对合理应用抗菌药的推荐 仅于抗菌药治疗对患者很可能有益时使用应用对最可能病原菌具针对性的抗菌药物应用恰当的剂量 疗程 感染流行病学预防性使用抗生素的问题临床常见感染的治疗 医院获得性肺炎 腹腔内感染 粒缺感染 耐药菌感染的抗菌素治疗如何优化抗菌治疗 最新感染流行病学及抗菌药物耐药现状 肠杆菌科细菌 常栖于胃肠道 包括大肠杆菌 肺炎克雷伯杆菌 阴沟肠杆菌 奇异变形杆菌及柠檬酸杆菌等 BMT后肠杆菌感染表现多种多样 最严重的是G 菌血症引起的脓毒症性休克 肠杆菌对碳青酶烯类很少耐药 对 内酰胺类或喹诺酮类敏感 发生耐药机制为产 内酰胺酶 严重G 杆菌感染 碳青霉烯类常是最后的有效药物 非发酵类G 杆菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 G 菌 G 菌感染的重要来源 患者自身菌群 皮肤 凝固酶阴性葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 口腔 草绿色链球菌 上呼吸道 肺炎球菌 肠道 肠球菌 卫生部全国细菌耐药监测 革兰阴性杆菌菌种分布2006 2007年度报告 革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌 28 0 铜绿假单胞菌 18 3 肺炎克雷伯菌 14 1 和鲍曼不动杆菌 10 2 74859株革兰阴性菌分布 6072株大肠埃希菌的耐药率 IMP MEM耐药率均 1 对PIP TAZ CPA SB AMK耐药率 10 头孢他啶 头孢西丁 头孢吡肟耐药率 20 耐药率 3138株ESBL 大肠埃希菌的耐药率 耐药率 对 内酰胺类 除氨苄西林外 AG FQ和SMZco的耐药率比ESBLs 株高对亚胺培南美罗培南耐药率均 1 对PIP TAZ CPZ SB耐药率 10 对头孢西丁 AMK耐药率 15 3452株克雷伯菌属的耐药率 IMP MEM耐药率均 1 对头孢西丁 头孢吡肟 CPZ SB PIP TAZ AMK耐药率 20 耐药率 1480株ESBL 克雷伯菌属的耐药率 对 内酰胺类 除氨苄西林外 AG FQ和SMZco的耐药率比ESBLs 株高对亚胺培南美罗培南耐药率均 1 对头孢西丁 CPZ SUL PIP TAZ AMK耐药率为23 3 38 5 耐药率 CHINETESBLs百分率 CHINET200612197株肠杆菌科细菌的耐药率 耐药率 4752株铜绿假单胞菌的耐药率 阿米卡星 CPZ SB 头孢吡肟 头孢他啶耐药率 16 5 30 环丙沙星 氨曲南 美罗培南 PIP TAZ耐药率 30 亚胺培南耐药率 40 耐药率 2968株不动杆菌属的耐药率 其中90 3 为鲍曼不动杆菌 对头孢哌酮 舒巴坦 米诺环素耐药率分别为11 6 31 4 对亚胺培南 美罗培南耐药率为30 41 对其余药物耐药率均 55 耐药率 不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率 检出率 葡萄球菌中的甲氧西林耐药菌株仍在继续上升MRSA和MRCNS对各种抗菌药的耐药率较MSSA和MSCNS高MRCNS对抗菌药的耐药率较MRSA低未发现VISA和VRSA 1799株MRSA的耐药率 MRSA对 内酰胺类 氨基糖苷类 FQ和大环内酯类耐药率高对磷霉素 利福平 SMZ TMP有45 73 敏感率对万古霉素敏感 耐药率 1298株粪肠球菌属的耐药率 对万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺均敏感氨苄西林 磷霉素高度敏感 庆大霉素和利福平耐药率分别为51 2 和60 8 1135株屎肠球菌属的耐药率 对万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺高度敏感 磷霉素 氯霉素耐药率较低对庆大霉素 氨苄西林耐药率分别为77 4 和88 9 12株VRE VanA型11株 VanB型1株 感染流行病学 近年G 菌感染率及死亡率下降 而G 菌感染率呈上升趋势 侵袭性真菌感染率及死亡率上升 念珠菌 曲霉菌及其它真菌 病毒感染 如疱疹病毒 巨细胞病毒等 合并免疫缺陷者常见 其它病原微生物感染 如结核等 在免疫缺陷患者发生率高于普通人群 预防性使用抗生素的问题 预防性使用抗生素的问题 何种患者需要预防性使用抗生素 预防用药目的 应该如何使用 外科手术预防用药目的 预防手术部位感染切口感染手术所涉及的器官和腔隙感染但不包括与手术无直接关系 术后可能发生的全身性感染 外科手术的分类 不同外科手术的SSI发生率研究 Yalcin报道的4146例手术表明了不同手术SSI发生率的极大差异 外科预防用抗菌药的选择 抗菌药的选择视预防目的而定为预防术后切口感染 应针对金葡菌选用药物预防手术部位感染 需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用 如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药选用的抗菌药必须是疗效肯定 安全 使用方便及价格相对较低的品种 粒细胞缺乏患者预防用药 目的 减少发热率及感染率目标人群 具有高感染风险者药物选择 新一代氟喹诺酮类 左旋氧氟沙星 加替沙星等 可兼顾G 及G 菌 保留肠道厌氧菌群 胃肠道副作用小 耐受性好结果 未减少感染相关死亡率及生存率 并有可能诱使耐药菌的感染增加 临床常见感染的治疗 肺炎分类 社区获得性肺炎 院外获得性肺炎 community acquiredpneumonia CAP医院获得性肺炎hospital acquiredpneumonia HAP入院 48h发生 排除入院时处潜伏期感染呼吸机相关性肺炎ventilator associatedpneumonia VAP气管插管48 72小时后发生的肺炎 肺炎分类 卫生保健相关性肺炎healthcare associatedpneumonia HCAP包括以下肺炎病人 最近90天内在急诊观察室留置2 3天 在疗养院或长期护理机构中生活 最近30天内有接受过经静脉抗生素治疗 化学治疗或外伤后处理 在医院或门诊接受血液透析治疗 CURB 65评分系统 Confusion 对人 地点 时间的认知障碍 Uremia BUN 7mmol dl 20mg dl Respiratoryrate 30次 分 Bloodpressure SBP65岁 该评分系统直接与肺炎严重程度相关 2分以上需要住院治疗3分以上需要入住ICU 医院获得性肺炎HospitalAcquiredPneumonia 医院获得性肺炎的病原体 早期 中期 晚期 135101520 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 MSSAMRSA 肠杆菌属 克雷伯菌 大肠 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 入院天数 医院内肺炎常见病原体 HAP的经验治疗 MDR引起HAP HCAP和VAP的危险因素 90天内用过抗生素治疗本次住院时间 5天所在社区或病区的抗生素耐药率较高出现HCAP的危险因素先前90天内住院时间 2天居住在养老院或护理院家庭输液治疗 包括抗生素治疗 先前30天内进行慢性透析家庭外伤处理家庭成员中有MDR病原菌感染免疫抑制疾病和 或治疗 腹腔内感染Intra AbdominalInfections IAI病原学 继发性IAI通常为混合感染绝大部分患者的病原菌源于胃肠道需氧菌有大肠埃希菌 克雷伯菌属 肠杆菌属 变形杆菌属和肠球菌属厌氧菌有脆弱拟杆菌 产黑色素普雷沃菌 消化球菌 消化链球菌 梭杆菌属 迟缓真杆菌和梭菌属金葡菌 铜绿假单胞菌和念珠菌属等不常见 治疗原则 抗菌药物不能代替外科处理当留取恰当标本后 立即予以抗菌药物治疗经验治疗必须覆盖最可能的厌氧菌和兼性需氧菌 选用最可靠的 毒性最低的抗菌药物根据培养及药敏结果后调整治疗方案 粒缺感染及其处理 病原菌变迁 GPCCNS 草链和肠球菌增多金葡菌的主导地位已被上述病原菌取代出现了PRSP MRS及VRE VISAGNBE coli 铜绿假单胞菌有所减少克雷伯菌属 肠杆菌属及其他假单胞菌属增多出现了产ESBLs的E coli和克雷伯菌属 多重耐药铜绿假单胞菌 以及对FQs耐药的E coli 国内血液系统肿瘤合并感染的病原菌 血液肿瘤合并感染的病原菌分布n 536 中华血液学杂志2004 25 328 粒缺感染初始治疗方案 IDSA单药治疗 头孢吡肟 头孢他啶或碳青霉烯类 二联疗法 AG AP青霉素 头孢吡肟 头孢他啶或碳青霉烯类如有指征选用万古霉素 头孢吡肟 头孢他啶或碳青霉烯类 AG由于不同国家 不同地区的病原菌分布 细菌耐药性及药源不同 因此在初始经验治疗选用药物上有所差异日本除选用上述药物外 尚选用CPZ SB 头孢匹罗或PAN BET德国尚推荐应用PIP TAZ 替考拉宁2005年亚太区指南中推荐选用BL BLI 中性粒细胞减少患者发热的处理 IDSAGuideline WTHughesetal ClinInfectDis34 730 2002 是 继续使用 好转 经验性治疗3 5天 否 检测 病原学依据 有 再分析 更广谱的联合或针对之前方案未涉及的可疑病原菌 针对性治疗 无 停用抗生素指征1 中性粒细胞高于0 5 109 L 优点 减少感染复发 缺点 增加治疗费用 诱导耐药菌产生2 退热5天以上 一般情况良好 未发现明确感染灶 中性粒细胞仍低于0 5 109 L 停药后密切观察 如有感染复发征象重新治疗 持续发热 退热后再次发热的治疗 调整抗生素后再治疗48 72小时发热仍持续未退 退热后尚未停用抗生素又再次发热者以上情况高度怀疑真菌感染 应即进行相关检查并经验性抗真菌治疗 初始治疗是否联合糖肽类抗生素 临床高度怀疑G 菌感染导管源性感染病情危重者严重粘膜炎有MRSA定植者MRSA感染率较高的单位以上情况初始治疗即联合万古霉素 其他患者初始治疗3 5天无效后或培养结果阳性时再加用糖肽类抗生素 耐药菌感染的抗菌药治疗 耐药菌感染的抗菌药治疗 耐药菌感染的抗菌药治疗 耐药菌感染的抗菌药治疗 如何优化抗菌治疗 体外抗菌活性并不等同于体内抗菌作用 在实际使用抗生素的时候 需要同时考虑PK和PD两个因素 什么是PK和PD 药代动力学Pharmacokinetics PK 是指机体对药物的作用 包括吸收 分布 代谢和排泄药效学Pharmacodynamics PD 描述药物对机体的生化和生理作用及其作用机制 即药物对机体的作用 或抗生素对细菌 PK与PD间的关系 FromCraigWA Pharmacokinetic pharmacodynamicparameters Rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen ClinInfectDis 1998 26 1 12 抗生素剂量 血浆有效浓度和持续时间 吸收分佈排泄 Pharmacokinetics药代动力学 Phamacodynamics药效学 组织和体液中有效浓度和持续时间 感染部位有效浓度和持续时间 药理 毒理学作用 抗菌效果及抗菌时间 PK PD与抗生素效果 杀菌的3种方式浓度依赖型伴延长的持续效应氨基糖甙类喹诺酮类与AUC MICPeak MIC相关 药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加时间依赖型不伴持续效应 内酰胺酶类与MIC上的时间 T MIC 相关 在药物浓度超过MIC4 5倍以上时杀菌活力不再增加时间相关性伴中等度至延长的持续效应大环内酯类azalides克林霉素四环素类糖肽类oxazolidinones与AUC MIC比值相关 Craig 4thISAAR Seoul2003 病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢 PeaD VialeP ClinicalInfectiousDisease2006 42 1764 71 选择合适抗生素的要点 微生物学资料 体外药敏 单药vs 联合治疗剂量和给药频率组织穿透能力给药时间毒性对细菌耐药的影响抗生素的暴露史 Kollef ClinInfectDis2000 31 suppl4 S131 S138 Ibrahimetal Chest2000 118 146 155 患者临床特征 抗生素抗菌谱 毒副作用 当地流行性耐药病原学 如MRSA 绿脓或其他产ESBL菌等经验性治疗 因地制宜 因人而异 经验性抗生素治疗注意 优化Beta Lactams抗生素的方法 疗效最大化 对 T MIC的要求 头孢菌素 60 70 青霉素类 50 碳青霉烯类 40 提高 T MIC的方法 提高使用剂量增加给药次数延长静脉输注时间持续静脉点滴先给一个负荷剂量 随后静脉泵 24小时持续静脉点滴 DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S42 S50 联合用药是否应该常规使用 毫无疑问 体外实验中 内酰胺类与氨基糖苷类抗生素对铜绿假单胞菌有协同作用Hilfetal AmJMed1989 对匹兹堡200名铜绿假单胞菌菌血症患者的前瞻性观察研究显示联合组和单药治疗组病死率分别为联合治疗27 单药治疗47 抗生素单药治疗 AI 单药治疗FN荟萃分析 单药治疗与联用氨基糖苷类药物相比具有较低的副反应 低的发病率 但存活率相似 PaulBMJ2003 FurnoLancetID2002哌拉西林 他唑巴坦哌拉西林 他唑巴坦和头孢吡肟相比没有差异 n 528高危FN病人 BowCID2006头孢他啶覆盖革兰氏阳性菌弱 FritscheDiagMicroID2003覆盖耐药革兰氏阴形菌弱 PaterJClinMicro2001在初步的荟萃分析中 对FN治疗有效率低 GlasmacherClinMicro