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系统评价 SystematicReview 公共卫生学院 王发选 教学内容 第一节系统评价概述第二节Cochrane系统评价的基本方法第三节meta分析 下一节 第四节系统评价的评价原则 教学要求 掌握 系统评价的概念 特点 掌握 Cochrane系统评价的方法 熟悉 系统评价提出的背景 评价原则 背景 全世界每年出版1万7千种生物医学专著 3万种生物医学杂志 年增长率约7 内科医师每天阅读19篇本专业文献才能基本掌握本学科的新进展和新研究结果 一周之内内科临床医师阅读医学文献的时间 90分钟 高年资住院医师以上的各级医师中 有15 40 在过去一周内未阅读过任何医学文献 一个妇产科医生 面对有早产危险的孕妇 而早产婴儿往往有可能胎内发育不全 特别是因肺发育未成熟 死亡率和呼吸窘迫综合征的发生率都非常高 有专家提出 如果对可能早产的孕妇使用激素 可促进胎儿的肺发育 临床问题 有7个高质量的随机对照试验 其中5个试验结果为阴性 使用激素后未能减少早产儿的死亡率和呼吸窘迫综合征的发生率 2个试验结果为阳性 你将作何决策呢 科学回答这个问题就需要对这七篇文献进行系统评价 以助自己的科学决策 7 饮酒会引起中风吗 查找证据 Medline检索 上千篇研究 且结论不一致 需要一篇文章将所有相关信息综合在一起 帮助你做出决策 生活中的问题 一项震惊整个医学界的研究在产科使用的226种治疗方法 经临床试验证明 20 有效的 即疗效大于副作用30 有害或疗效可疑50 缺乏高质量的研究证据IainChalmers1989 需要研究证据缺乏相关的高质量临床试验证据需要进行研究提供证据 谁正确 不知道 10 如何科学地利用已有的医学信息 将不同的研究结果进行科学的整合以期得到一个普遍性的结论 为临床实践提供高质量的研究证据 指导临床实践 系统评价 系统综述SystematicReview SR 第一节概述 系统评价是一种全新的文献综合方法 指针对某一具体临床问题 如疾病的病因 诊断 治疗 预后 系统 全面地收集现有巳发表或未发表的临床研究 采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法 筛选出符合质量标准的文献 进行定性或定量合成 荟萃分析 得出可靠的综合结论 一 定义 Systematicreview SR Asummaryofthemedicalliteraturethatusesexplicitmethodstoperformathoroughliteraturesearchandcriticalappraisalofindividualstudiesandthatusesappropriatestatisticaltechniquestocombinethesevalidstudies DavidSackett 2000 系统评价可以是定性的 定性系统评价 也可以是定量的 定量系统评价 包括meta分析 系统评价的整个过程具有独特的优点 即良好的重复性 Advantage 系统评价可为某一领域和专业提供大量的新信息和新知识 多数是可信的 Disadvantage 对原始文献的二次综合分析和评价 受原始文献的质量 系统评价的方法及评价者本人的专业知识 认识水平和观点的制约 观点既不盲目跟从 也不完全抵触 临床研究的精髓 一 Askagoodquestion提出一个重要而恰当的问题二 Answeritreliably用可靠的方法去回答这个问题 系统评价是一种研究过程 Cochrane系统评价是Cochrane协作网的评价人员按照统一工作手册 在相应的Cochrane评价小组编辑部的指导和帮助下所完成的系统评价 由于Cochrane协作网有严密的组织管理和质量控制系统 严格遵循Cochrane系统评价者手册 采用固定的格式和内容要求 统一的系统评价软件 Revman 录入和分析数据 撰写系统评价计划书和报告 发表后根据新的研究定期更新 有着完善的反馈和完善机制 因此Cochrane系统评价的质量通常比非Cochrane系统评价质量更高 被认为是单一的 评价干预措施疗效的最好信息资源 Cochrane系统评价 由心理学家年首次命名 国内翻译为荟萃分析 汇总分析 就其定义目前仍然存在不同的争议 Huque及多数专家认为meta分析是一种统计分析方法 它将多个独立以合成的临床研究综合起来进行定量分析 因此 如果没有明确 科学的方法去收集 选择 评价临床研究资料 而仅单纯采用统计方法将多个临床研究进行合成并不能保证结论的真实性和可靠性 Meta分析 又称为叙述性文献综述或传统文献综述 根据特定的目的和需要或兴趣 围绕某一题目收集相关的医学文献 采用定性分析的方法 对论文的研究目的 方法 结果 结论和观点等进行分析和评价 结合自己的观点和临床经验进行阐述和评论 总结成文 可为某一领域或专业提供大量的新知识和新信息 以便读者较短时间了解某一专题的研究概况和发展方向 解决临床实践中遇到的问题 文献综述 文献综述 Meta 分析 系统评价 From CriticalAppraisalSkillsProgramme CASP Oxford 三者之间的关系 二 为什么要进行系统评价 1 应对信息时代的挑战知识爆炸时代 2万种生物医学杂志 200万篇生物医学文献 系统评价 去粗取精 去伪存真 科学决策 信息合成 2 及时转化和应用研究成果 例如 静脉链激酶治疗急性心肌梗死 AMI 1973年8个RCTs的Meta证明静脉链激酶能有效降低AMI总死亡率1978年P 0 0011986年P 0 0001 1987年推荐常规使用静脉链激酶治疗AMI 静脉链激酶治疗心肌梗死 如果早用可能挽救更多人生命 还可以避免大量重复性的研究 及时转化和应用研究成果 例 3 提高统计效能 避免 只见树木不见森林 例如 给可能早产的孕妇使用激素能否促进胎儿的肺发育 降低早产儿死亡率和呼吸窘迫综合征的发生率 2个研究认为有意义5个研究认为无意义 糖皮质激素能有效降低早产儿的死亡率 各个研究的样本量大小和研究的质量 三 系统评价与叙述性文献综述的区别与联系 目前多为回顾性 观察性的研究 也可为前瞻性系统评价 回顾性的系统评价受临床研究质量的制约 因而易受系统偏倚 随机误差的影响 叙述性文献综述常常涉及某一问题的多个方面如糖尿病的病理 病理生理 流行病学 诊断方法及预防 治疗 康复的措施 也可仅涉及某一方面的问题如诊断 治疗等 系统评价或meta分析多是集中研究某一具体临床问题的某一方面如糖尿病的治疗或康复 具有相当的深度 1 相同点传统的文献综述常常就某一专题在一段时间内的文献资料进行分析研究 归纳整理 做出综合性描述 全面反映某一专题过去和现在的状况及其发展方向 选题时常围绕下列情况 某一专题近年有较大进展 某一专题存在较多争议 需要加以归纳整理 并提出一些作者自己的观点 系统综述也是一种综述 都属于回顾性 观察性的研究和评价 因此 均可存在系统偏倚和随机错误一篇综述的质量常常取决于收集到文献的全面程度和质量 以及用于综合资料的方法 减少其可能存在的偏倚和错误的程度 系统评价与cochran系统评价的不同 四 系统评价的分类 研究领域 基础 临床 预防 方法学 卫生政策等临床问题 病因 诊断 治疗 预后 卫生经济等纳入原始研究类型 临床试验 观察性研究纳入原始研究的方式 前瞻性 回顾性 累积性等资料统计 定性 定量 第二节怎样产生系统评价 Garbagein GarbageoutMixingappleswithoranges 系统评价产生流程 确立题目 制订系统综述的计划书检索文献选择文献评价文献质量收集数据分析资料和报告结果解释系统评价的结果 讨论和结论 更新系统评价 时间投入 受多种因素影响 很难确切回答 20个研究系统评价 2 3月Cochrane系统评价 12 18月 2 3人专职 确定系统评价的题目系统评价作者 至少由两名作者完成 保证独立 增加发现问题的机会 包括临床专业人员 统计人员等 第一阶段确定系统评价题目 一 确立题目 有意义目前或近期有没有发表的系统性综述目前有没有一定数量的可供使用的原始文献 系统评价的内容必须是重要的 有实际临床意义 有时不需要太新颖 但必需重要 39 1 重要性 怎样才知道哪些具有争议性呢 向该领域的专家请教通过文献检索的方法知道哪些问题有争议性 如 欲研究肾移植领域哪些问题有争议性 则可以以 肾移植 争议 检索 或以renaltransplantation controversy dispute等检索 40 2 争议性 在高危人群中服用小剂量阿司匹林能否预防心脑血管病发生 抗凝剂治疗能否预防缺血性心脏病伴心房颤动患者发生心脏事件 急性胆囊炎患者 早期 发病后7天内 与延缓 入院治疗后6周 行腹腔镜胆囊切除术的疗效和安全性有何差别等 例如 国内外还没有人做过这方面的系统评价 通过文献检索的方法来得知是否已经有人做过类似的系统评价或者Meta分析 如 做进食牛奶是否会增加前列腺癌发病风险的meta分析以 前列腺癌与乳制品meta分析 或者 prostatecancerdairyproductmeta analysis 为关键词在相关数据库进行检索 3 创新性 提出的问题应该是选择题式的 而不应是开放式如 A和B两种疗法治疗C病哪种更好 糖尿病应该采取什么样的治疗方法 43 4 问题清楚 回答明确 对于计数资料 OR RR值及其95 CI 几年生存率等 对于连续性资料 均数和标准差 44 5 有明确的效应指标 原始论文要适合做Meta分析 要提供必要的信息 例如四格表资料 数目不能太少 否则达不到汇总的效果 质量要高 设计要科学等 45 6 有合适的原始论文 如何构建临床问题 四个要素 Patient Population 研究对象的类型 Intervention 研究的干预措施 Comparativeintervention 研究的设计方案 Outcome 主要研究结果 例 一位65岁的男性病人 右侧肢体无力伴言语不清20小时入院 急诊CT排除了颅内出血 有高血压史10年 医生诊断为脑卒中 是否应该使用抗凝治疗 两个疑问 1 抗凝剂对脑卒中病人有效吗 2 抗凝剂与不用抗凝剂相比能降低缺血性脑卒中病人远期死亡或残疾的风险吗 如何构建临床问题 问题1 抗凝剂对脑卒中病人有效吗 缺少对照措施缺少临床结局未说明是哪类脑卒中 构建不好的问题 问题2 抗凝剂与不用抗凝剂相比能降低缺血性脑卒中病人远期死亡或残疾的风险吗 构建良好的问题 如何构建临床问题 系统评价解决的问题很专一 涉及的研究对象 设计方案以及治疗措施需相似或相同 因此 在确立题目时 应围绕研究问题明确四个要素 研究对象的类型 所患疾病类型及诊断标准 研究人群的特征和场所 研究的干预措施和进行比较的措施 主要研究结果的类型包括所有重要的结果 主要结果和次要结果 及严重的不良反应 研究的设计方案 50 二 第二阶段 制订系统评价方案 系统评价 Meta分析的题目背景资料 国内外现状 明确研究目的制定资料收集方法和策略 尽可能全面选择合格文献的标准 范围适当评价文献质量的方法提取和分析数据的方法 基线 方法学质量及结果 内容包括系统评价的题目 背景资料 目的 检索文献的方法及策略 选择合格文献的标准 评价文献质量的方法 收集和分析数据的方法等 原则上 系统评价研究的问题必须在制订计划书和收集文献前就已确定 这样可避免作者根据原始文献的数据信息和结果临时改变系统评价的题目及内容 导致结论的偏倚 制订系统评价方案 CSR的结构 Cochrane系统评价由封面 文摘 背景和目的 方法学 结果 讨论 结论七大部份和参考文献清单及图表 CSR的结构 包括所有可能的资源而不限于标准的期刊 如有可能包括未发表的资料 所有的语言 而不仅仅是英文有明确的检索策略 并在综述中说明应用了哪些数据库检索了哪些术语可以根据这些能重复你的结果尽可能获得所有相关文献的全文 一 检索文献 57 检索文献 原则 多途径 多渠道 最大限度 方法 临床试验注册登记系统 多种电子资源数据库 参考文献的追溯 注意 未正式发表 灰色文献 Greyliterature 会议专题论文 未发表的学位论文 学术报告 这些文献中可能包含阴性研究结果 58 Searchstrategy 数据库 MEDLINEfrom1966throughJuly2015EMBASEfrom1990throughJuly2015CINAHLfrom1982throughJuly2015WebofSciencefrom1994throughJuly2015CANCERLITfrom1975throughJuly2015TheCochraneSystematicReviewDatabase 59 Searchstrategy 检索词 MedicalSubjectHeadingandtextkeywords HMG CoAreductaseinhibitor HMGCoARI statin pravastatin simvastatin lovastatin atorvastatin cerivastatin rosuvastatin andfluvastatin 首先需在MEDLINE的Mesh查找某病的标准检索词和同义词 别名 商品名 还要考虑到不同化合物或不同语言可能有不同的后辍或前辍 将所有检索词编号 以逻辑或 OR 连接 意义为只要其中任一个检索词相符就命中 第一部分 描述疾病的检索词 1angina 2angina unstable Mesh 3coronary disease Mesh 4 coronaryneardisease 5 1or 2or 3or 4 或者表达为 1 4 or 如系统评价 黄芪制剂治疗不稳定性心绞痛 关于不稳定性心绞痛的检索词是这样编制的 同理 干预措施的表述原则也相同 黄芪制剂治疗不稳定性心绞痛 中对黄芪的检索词为 6Huangqi 7HuangnearQi 8HuangnearCh i 9Milknearvetchnearroot 10astragal 11astragalusplant ME 12 6or 7or 8or 9or 10or 11 或者表达为 6 11 or 第二部份 描述干预措施 locatetheintervention 的检索词 第三部份 描述随机对照试验 locatetheRCT 的检索词 13 RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL allsubheadings 14 RANDOMIZATION allsubheadings 15 CONTROLLED STUDY allsubheadings 15 MULTICENTER STUDY allsubheadings 16 PHASE 3 CLINICAL TRIAL allsubheadings 17 PHASE 4 CLINICAL TRIAL allsubheadings 18 DOUBLE BLIND PROCEDURE allsubheadings 19 SINGLE BLIND PROCEDURE allsubheadings 20 1or 2or 3or 4or 5or 6or 7or 8 21 RANDOM orCROSS OVER orFACTORIAL orPLACEBO orVOLUNTEER inTI AB 22 SINGL orDOUBL orTREBL orTRIPL near BLIND orMASK inTI AB 23 9or 10or 11 24HUMANinDER 25 ANIMALorNONHUMAN inDER 26 13and 14 27 14not 15 28 12not 16三个部份之间用逻辑与 AND 连接 29 5and 12and 13 28 64 Searchstrategy DatabaseAmanualsearchofabstractspresentedattheannualmeetingsAmanualreviewofreferencesfromprimaryorreviewarticles 检索方式 Allpotentiallyrelevantarticleswerereviewedindependentlyby3investigators 二 筛选文献 确定纳入标准和排除标准根据纳入标准和排除标准筛选收集的原始文献确定原始文献质量的评价标准 66 例如 静脉滴注硫酸镁能否降低急性心肌梗死患者的近期死亡率 对象 急性心肌梗死患者干预措施 静脉滴注硫酸镁与安慰剂比较主要研究结果 35天内的死亡率设计方案 RCT 排除 口服硫酸镁 静脉滴注硫酸镁与其他药物进行比较 结果为心肌梗死后35天以后的死亡率 非RCT的文献 根据事先拟定的纳入和排除标准 67 Studyselection 1 Randomizedtrialsofstatins 2 Placebo orroutinetreatment controlled 3 Haveamean ormedian durationofpatientfollow upofatleast1year 4 Enrollaminimumof100patients 5 Reportdataontheincidenceofeithercancerdiagnosisorcancerdeath 纳入标准 试验设计 对照组 随访时间 样本量 试验结局 68 制订标准需考虑的问题 研究对象 研究设计类型 暴露或干预措施 研究结局 年份和语种 样本大小及随访年限等 标准过严 同质性好 文献数量少 和标准过宽 文献数量多 同质性差 都会给研究带来不便 因此需找到合适的标准 如果文献有疑问 待联系原文作者获得相关或分析评价后再作取舍 69 根据事先拟定的纳入和排除标准要求至少两人独立进行评估不一致时由第三者或双方讨论协商解决 70 可分为三步实施 1 根据题目 摘要初筛 选出可能合格者2 阅读全文 纳入肯定合格者3 不肯定者继续收集资料 如与作者或药厂联系 补充资料 绘制筛选文献流程图 收集文献数量因不同原因排除文献的数量最终纳入文献数量排除文献的特征获取全文量 提供主要研究结局指标数量等 73 三 评价文献质量 评价临床研究证据证据来源复杂证据质量良萎不齐从以下三个方面评价文献质量内部真实性外部真实性或适用性影响结果解释的因素 内部真实性 内部真实性 internalvalidity 指单研究结果接近真值的程度 即受各种偏倚因素如选择偏倚 实施偏倚 失访偏倚和测量偏倚的影响情况 其研究方法是否合理统计分析是否正确结论是否可靠研究结果是否支持作者的结论等 外部真实性或适用性 文章的结果和结论在不同人群 不同地点和针对具体病例的推广应用价值这是临床医务工作者十分关心的问题 外部真实性 externalvalidity 指研究结果是否可以应用于研究对象的其他人群 即结果的实用价值与推广应用的情况 主要与研究对象的特征 研究措施的实施方法和结果的选择标准密切相关 影响结果解释的因素 如治疗性试验中药物的剂量 剂型 用药途径和疗程及依从性等因素 研究结果的适用性 你的患者是否与研究证据中的研究对象差异较大 导致结果不能应用于你的患者该治疗方案在你的医院能否实施你的患者从治疗中获得的利弊如何你的患者对治疗结果和提供的治疗方案的价值观 是导致研究结果偏离真值的现象 存在于临床试验中从选择和分配研究对象 实施干预措施 随访研究对象 测量和报告研究结果的每个阶段 偏倚 选择性偏倚 发生在选择和分配研究对象时 因随机方法不完善造成组间基线不可比夸大或縮小干预措施的疗效 采用真正的随机方法并对随机分配方案进行完善的隐藏可避免这类偏倚的影响 实施偏倚 发生在干预措施的实施过程中 指除比较的措外 向试验组和对照组研究对象提供的其他措施不一样 采用标化治疗方案和盲法干预可避免实施偏倚 随访偏倚 指在试验随访过程中 试验组或对照组因退出 失访疗方案等造成人数或情况不一样而产生的系统差异 对此 应尽量获得失访者的信息和对失访人员采用恰当的统计学方法处理如意向性治疗分析 测量偏倚 测量实验组和对照组结果的方法不一致所造成的系统差异 特别是主观判断研究结果时常会出现 采用统一 标化测量方法和对研究对象及结果测量者实施盲法可避免其影响 报告偏倚 指文章中报告的结果与实际分析结果间存在的系统差异 Jadad量表 1 随机分组序列的产生方法2分 计算机或随机数表产生1分 提到随机 但未详细说明0分 半随机或未随机2 双盲 0 2分 详细说明3 退出与失访1分 详细说明了退出与失访的理由0分 没有提及 尽管评价文献质量的方法和工具较多 但缺乏共识 EBM证据信度 金字塔 不同的临床问题需要不同的研究设计 对研究质量的处理 排除质量低的研究 但有排除产生真实性结果研究的危险纳入低质量的试验 同时探讨质量高低对效应估计值的影响用敏感性分析探讨排除低质量研究对系统评价结果证据强度的影响使用Meta回归模型累积性Meta分析 运用有关的质量评价量表进行评估 如Jadad量表 对文献质量进行评价的意义 可作为是否纳入研究的标准 用于解释研究结果间的差异性 异质性 用于敏感性分析 作为研究结果统计学分析时赋予权重的根据 即结果越精确 可信期间越窄 或质量高的赋予较大权重 质量评价的局限性 研究质量低可能与研究报告不恰当有关与作者联系 补充或核实情况真实性的测量标准与实际研究的结局之间的联系 四 提取数据 最好是事先列好的表格 避免反复提取数据 研究基本信息 文献作者 年代 来源 提取者情况研究基本特征 研究设计特征 研究对象特征 研究地点 研究措施具体内容和方法等 研究结果 随访时间 失访及退出情况 总人数 发生率 均数 标准差或者标准误等 资料收集的内容 受试者的姓名 年龄 性别 疾病诊断 试验组和对照组人数 研究出处 研究者研究的质量评价 单独列表 研究设计类型 方法 过程的质量控制研究对象 来源 诊断标准 入选和排除标准干预措施 干预及方法 时间 随访期 测量期等 结局的测量 指标 测定方法 质控 失访和不良反应 失访人数 严重及次要不良反应人数 94 DataAbstraction Authoridentification yearofpublication geographiclocationofthestudy studyfundingsource typeofstudydesign prospectiveorretrospective randomizedorobservational presenceandtypeofcontrol blindedoropen label studypopulation samplesize durationofpatientfollow up statinused typeofcancerdiagnosesincluded breast prostate colon respiratory gastrointestinal ormelanoma definitionsofcancerdiagnosisandcancerdeath whenreported andmethodofdatacollectionwithintrialsforcancerendpoints 一般资料 质量资料 基线资料 干预措施资料 结局资料 资料收集 资料收集的可靠性 两人以上评价一致性检验从研究者本人获取资料补充研究报告 五 分析资料和报告结果 1 定性分析 采用描述的方法 将每个临床研究的特征按研究对象 干预措施 研究结果 研究质量 和设计方法等进行总结列表 是定量分析必不可少的步骤 2 定量分析 通过特殊的统计分析过程 定量合成或合并多个研究的效应值 得出更加准确的整体效应值 系统评价不一定都要做Meta分析 更重要的是全面系统收集证据及质量评价 1 异质性检验 2 Meta分析 3 敏感性分析 2 定量分析 1 异质性分析文献间的异质性主要表现为三个方面 临床异质性 方法学异质性和统计学异质性 临床异质性即各研究在所纳入患者的基线情况 干预情况之间的差异 方法学异质性则指各研究所采用的随机方法 盲法 结局指标及其测量方法等的差异 统计学异质性就是各试验治疗效果之间的差异 2020 1 24 99 研究设计RCTvs非随机对照研究不同质量的研究临床设计观察对象 年龄 性别 人种 疾病程度 病程长短 病例的纳入和排除标准干预措施 剂量 给药途径 疗程 结果测量 指标 量度 测量时间 测量方法 统计模型及分析方法不同研究间疗效之间的变异基于数据计算的结果用不同检验得到不同的结果不同P值大小结果的合并 产生异质性的原因 2020 1 24 100 所研究的受试者 干预措施和结局的变异可被称为临床多样性 有时称为临床异质性 研究设计中的多样性和偏倚风险可称为方法学多样性 有时称为方法学异质性 在不同研究中所评估的干预效应中的多样性被称为统计学异质性 并且它是研究间临床和 或方法学多样性的结果 按照惯例 将 统计学异质性 简称为 异质性 系统评价中研究间任何种类的变异都被称为异质性 一个常见类比是系统评价将苹果和橘子放在一起 将他们合并在一起可能产生毫无意义的结果 如果关注苹果和橘子自身 则这是正确的 但如果他们被用于回答更宽泛的关于水果的问题 则不正确 当产生明显的异质性时 可运用以下方法分析和处理 1 分析异质性的来源 针对原因寻求解决办法 2 检查提取与输入数据的环节是否存在错误 3 当研究存在临床或方法学的异质性时 可分别对不同临床情况进行亚组分析 4 采用随机效应模型 并与固定效应模型结果相比较 5 排除造成过大异质性的文献 6 取消Meta 分析 图Meta分析中异质性资料处理的方法 放弃 2020 1 24 104 异质性分析与统计模型 Meta 分析是将纳入的多个研究进行数据合并 有效增大样本含量及结果精确度的统计学方法 一般采用固定效应模型或随机效应模型进行 固定效应模型主要用于各研究之间异质性较小的情况 I2 50 P 0 10 随机效应模型则主要用于各研究之间有明显异质性的情况 I2 50 P 0 10 不同类型的研究资料 选择的合并统计量不尽相同 例如 2 Meta 分析 检查一定假设条件下结果稳定性的方法 目的 发现影响meta分析研究结