子宫内膜癌激素治疗进展.doc

子宫内膜癌激素治疗进展【关键词】 子宫内膜癌;激素替代疗法;植物雌激素子宫内膜癌为女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，且近年的发病率呈上升趋势。目前，临床治疗以手术治疗为主，辅以激素治疗、化疗、放疗等。早期子宫内膜癌以手术治疗为主，治愈率达70%，晚期复发或伴有高危因素的子宫内膜癌以激素及化疗等姑息治疗为主。近年来，由于40岁以下患者逐年增加，其中年轻有生育要求的患者要求保留子宫。因此，激素治疗越来越受到更多的关注和研究，临床应用也取得较大进展。1 孕激素临床上用孕激素治疗子宫内膜癌已有40多年的历史，诸多学者的研究表明，孕激素不但对原发灶有抑制作用，而且对转移灶尤其是肺转移也有较好的疗效，一般认为孕激素可直接作用于癌细胞，延缓DNA和RNA的复制，转化受雌激素影响的内膜为分泌期，然后脱落或萎缩。从而抑制癌细胞的生长。同时诸多学者的研究还发现孕酮类激素具有促进蛋白同化作用，诱导机体内脂肪酶生成和脂肪合成，增加体重，增加食物的摄入，增进患者食欲，进而维护正氮平衡，保护患者的免疫功能，提高疗效，延长生存期。多数学者认为，子宫内膜癌基质金属蛋白酶(MMPs)与肿瘤侵入机制有关，甲羟孕酮可以明显抑制MMPs的表达。醋酸甲地孕酮可抑制干细胞的有丝分裂活性及分化，使这些细胞处于静止的G0期，故可保护它们免受抗癌药的攻击。实验显示孕激素能直接作用于内膜样癌细胞的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的基因转录，从而抑制内膜癌细胞的血管生成1。据报道对子宫内膜癌患者手术前给予大剂量的孕激素，术后取样进行组织学及形态学评估，结果发现无论肿瘤分级如何，所有患者的肿瘤细胞都有所减少，淋巴细胞和巨噬细胞都有所增加，且成纤维细胞及纤维细胞也增加，以G1和G2级的患者最明显，故认为大剂量孕激素可减少肿瘤细胞及激活单核巨噬细胞系统。然而，长期应用孕激素临床经验表明，仅1/3的患者有短期(5年)效应。分化好的内膜癌反应率高，孕酮受体阳性者较雌激素受体阳性者反应率高，乳头浆液性癌常缺乏雌激素和孕酮受体，故激素治疗多无效。也有学者认为，加用孕酮可使外周粒细胞数增加，骨髓内粒细胞进入到外周血中，使外周血象保持正常。此后在与化疗的联合治疗中发现孕酮类激素能减轻化疗所诱发的恶心、呕吐等不良反应并保护骨髓造血功能，从而增加宿主对化疗的耐受力。改善生活质量，促进化疗的顺利完成。因此常将醋酸甲地孕酮作为癌症放化疗等治疗过程中的辅助药物。赵淑萍等2对60例晚期及复发的子宫内膜癌术后患者进行了临床观察，无论在食欲改善、体重增加、卡氏评分及不良反应减轻等方面，治疗组均好于对照组(P5μmol/L)米非司酮作用下，可通过其他机制抑制癌细胞生长，如直接细胞毒作用以及抗糖皮质激素作用18。5 植物雌激素植物雌激素(phytoestrogen)是一类天然存在于植物、水果和蔬菜中的非甾体类化合物，具有弱雌激素活性，为杂环多酚类化合物。通常把它分为4类：1木酚素类(lignans)，它们的单体主要是肉桂酸以及苯甲酸的羟基以及羟甲基衍生物;2异黄酮类(isoflavones)， 主要有大豆异黄酮、染料木黄酮、黄豆苷原等;3真菌雌激素类(mycoestrogen)， 香豆素类(coumestans)。植物雌激素是一组与雌激素类固醇有密切关系的异环酚类化合物。目前的关于植物雌激素抗癌作用的体外实验研究主要是围绕金雀黄素进行的。雌二醇分子式的C3和C17位各有一羟基，而金雀黄素分子结构中的两个酚环的C7和C4位各有一对应于雌二醇C3和C17位的羟基，且C7和C4位的距离几乎等于雌二醇C3和C17间距离。目前认为这种相似的结构可以解释金雀黄素的弱雌激素活性的生物学效应19。但其生物效应仅相当于雌二醇的1×10-51×10-3。由于其与雌激素同时作用于靶器官时，两者竞争结合雌激素受体，从而可减轻雌激素的促细胞增殖作用，降低与雌激素相关癌症发病的危险。雌激素替代疗法(ERT)刺激了子宫内膜，使子宫内膜癌的危险性增加，孕酮的加入消除了这种危险。大剂量的异黄酮，特别是三羟异黄酮，刺激子宫生长和几种雌激素调控基因的表达有增加子宫内膜癌的嫌疑20，21。与之相反，流行病学研究显示绝经后女性长期食用豆制品，子宫内膜癌的发生率降低。与具有营养子宫作用的雌二醇(E2)相比，黑升麻根茎提取物(cimicifuga racemosa CR)BNO 1055没有这种作用。对切除卵巢的大鼠用E2(3.5 μg/d)或BNO1055(62 mg/d)治疗7 d，E2明显增加了子宫重量并刺激了孕激素受体基因的表达，抑制ERβ基因的表达。而BNO 1055组未见到这种效应22。CR营养子宫的作用在早期研究中已被否定，其不会增加子宫内膜厚度。对于植物雌激素的研究报道目前还不是很多，但是其改善围绝经期症状，防止骨质疏松，降低血脂水平等方面的作用得到肯定，其降低乳腺癌，子宫内膜癌发病风险的作用尚存争议，仍需进一步研究。6 ER，PR在女性生殖系统恶性肿瘤中的表达及临床意义女性生殖系统多种器官是性激素的靶器官，其所发生的肿瘤亦被视为性激素依赖性肿瘤，ER和PR广泛存在于女性生殖器官的组织细胞中，是女性生殖器官接受雌激素(E)和孕激素(P)统一调节的物质基础，其含量及分布随体内E和P的水平变化而变化，以完成不同生殖状态下对靶器官功能的调节作用。当正常组织细胞发生变异至癌变后，ER和PR的产生和作用就会受到影响23。据韩守威等24报道女性生殖系统恶性肿瘤组织中，ER均量从高到低依次为子宫内膜癌、卵巢癌、子宫颈癌、输卵管癌、外阴癌;PR依次为子宫内膜癌、卵巢癌、子宫颈癌、外阴癌、输卵管癌。由此可见，子宫内膜癌不论ER或PR均在女性生殖系统恶性肿瘤中的表达水平最高。近20年国内外大量研究资料都提出，子宫内膜癌的发病与高雌激素刺激子宫内膜增生，并缺乏孕激素拮抗有关。ER/PR位于细胞核中，当受体与激素结合形成复合物后，以活化形式结合到染色质的特定部位，引起基因活化，启动转录合成新的mRNA，继而引起新的蛋白质合成，通过这些具有生物学功能的蛋白质调节细胞的生长和代谢。孕激素受体复合物可影响癌细胞内DNA的转录反应，延缓了DNA及RNA的复制，从而抑制了肿瘤细胞的生长。众多学者研究的结果显示，ER和PR的含量水平与子宫内膜癌的组织分级有一定的关系。魏文锦25研究结果显示：ER阳性率与组织学分级呈负相关关系，即高分化癌(G1级)ER阳性率均明显高于中(G2级)、低(G3级)分化癌，统计学有明显差异(P0.05)。这一结果与吴淑萍等26和郭燕燕等27报道的阳性率相符。在子宫内膜癌中组织学分级与ER的相关性更受重视。张国振等28报道分化好的肿瘤ER的含量高，分化差的肿瘤则含量低，由此可提示，ER含量在一定程度上反映了肿瘤的分化程度。当恶性细胞发展到一定程度时就会丧失ER，而ER和PR的存在说明肿瘤细胞的功能尚未完全丧失，仍存在对性激素的依赖性，为内分泌治疗提拱必须的基础和获得疗效的保证。因此，临床检测ER和PR对内分泌治疗有较重要的指导意义。7 前景随着对子宫内膜癌发病机制的深入研究，临床用药也越来越多元化，从以往的注重延长子宫内膜癌患者术后的生存期开始向延长生存期和提高生活质量上转变，尤其是在年轻患者的保留生育功能成为首要任务的前提下，激素治疗受到越来越多人的关注，并且临床上取得了巨大进展，HRT新药的不断推出，使得临床大夫和患者有了更大的选择余地，植物雌激素的应用大大提高了患者的生活质量。但是其机制尚未明确，还需研究者和妇产科工作者的共同努力，其前景极其广阔。【参考文献】 1 毛晓丽，朱艳.孕激素在子宫内膜癌治疗中的作用.中国生育健康杂志，2006，16：160163.2 赵淑萍，陈爱平，戴淑真，等.醋酸甲地孕酮对子宫内膜癌化疗的康复作用.中国肿瘤，2006，15：891892.3 Weatherman RV,Scanlan TS.Unique protein determinantsof thesubtype selective ligand responses of the estrogen receptors (ERa and ER) at AP lsites.J Biol gem,2001,276:38273832.4 Moffat DF,Own KA,Dickson J,et al.Hepatocellular carcinoma after long term tamoxifen therapy.Ann Oncol,2000,11:11951196.5 Kim CJ,Um SJ,Kim TY,et al.Regulation ofcellgrowth and HPV genesby exogenous estrogen in cervical cancer cells.Int J Gynecol Cancer,2000,10:157164.6 Kim IY,Han SY,Moon A.Phthalates inhibit tamoxifen induced apoptosis in MCF7 human breast cancer cells.Toxicol Environ Health A,2004,67：20252035.7 Whitney CW,Brunetto VL,Zaino RJ,et al.Phasestudy of medr oxyprogesterone acetate 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