初级中药师中药制剂学复习材料.doc

中药制剂学第一单元 绪 论一、中药药剂学的性质与常用术语(一)中药药剂学的性质以中医药理论为指导，运用现代科学技术，研究中药药剂的配制理论、处方设计、生产技术、质量控制与合理应用等内容的一门综合性应用技术科学。(二)剂型选择原则：关于剂型的选择是药剂学的重点和难点，不仅要求对各剂型的特点有熟练的掌握，而且对药物的性质，和临床用药对象的特点也要有深入地了解。1、根据防治疾病的需要：急症患者选用吸收快速的剂型，气雾剂(最快)，注射剂，舌下剂，滴丸。慢性病患者用药宜缓和持久。常选用丸剂，片剂，长效缓释剂等皮肤病可用软膏剂、涂膜剂、洗剂、涂剂等。腔道病可选用栓剂、膜剂等2、根据药物的性质：一般药物成分易被胃肠道破坏或不被吸收，对胃肠道有刺激性，或因肝脏首过作用而失效的药不宜制成口服剂型；活性成分间易产生沉淀等配伍变化，含难溶或水中不稳定的药物、主含挥发油或有异臭的药物一般不宜制成注射剂和口服液等剂型。3、根据常规要求选择剂型符合五方便：便于服用、携带、生产、运输、贮藏。符合三小：剂量小、毒性小、副作用小。符合三效：高效、速效或长效。结合生产条件(三)中药药剂学的常用术语(剂型、制剂、中成药、新药等)。1、药物：治疗，预防及诊断疾病的物质的总称。包括原料药+药品 。一般分成合成药物和天然药物2、药品：原料药经过加工制成的具有一定剂型，可直接应用的成品3、剂型：根据药物的性质、用药目的和给药途径，将原料药加工制成的适合于医疗或预防应用的形式。即药物各种应用形式的统称。散剂、颗粒剂、软膏剂、注射剂等的统称4、制剂：根据药典或部颁标准或其他规定的处方，将原料药加工制成具有一定规格，可直接用于临床的药品。指某一个具体品种。可在药厂或医院制剂室制备。5、调剂：系指按医生处方专为某一病人配制的，并注明其用法、用量的药剂的调配过程。一般都在药房的调剂室进行。6、中成药：以中药材为原料，中医药理论为指导，药政部门批准处方和制法，大量生产，有特有名称及说明书，并标明功能主治、用法用量和规格的药品。包括处方药和非处方药。可医生处方配给或自行购买。如六味地黄丸，十滴水等。7、非处方药(OTC Over The Counter Drugs)：指无需凭执业医生处方，消费者既可自行判断购买和使用的药品。具有应用安全、疗效确切、质量稳定、使用方便等特点。非处方药的专有标识，为椭圆形背景下的OTC三个字母。中国从2000年开始实施。二、中药药剂的工作依据(一)药典1药典的性质与作用：是一个国家记载药品质量规格、标准的法典。由药典委员会编纂，政府颁布，有法律效力。收载内容：医疗必需，疗效确切，毒副作用小，质量稳定，常用药和制剂规定：质量标准，制备要求，鉴别，杂质检查，含量测定，功能主治，用法用量等。2、中国药典：中国和世界最早药典：新修本草(又称唐本草) 中华人民共和国药典1953(单部+1957增补本)、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005共8版。现在有2010版药典。1953版为一部。19632000为两部。2005、2010为三部。中药材和中药制剂在第一部收载。药品标准：是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定。是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵守的法定依据。我国有中国药典和局(部)颁标准(二)部颁药品标准与局颁药品标准中华人民共和国卫生部药品标准(简称部颁药品标准)，中药成方制剂120 册，16 与18册为中药保护品种；新药转正标准117 册；国家食品药品监督管理局国家药品标准(简称局颁药品标准)新药转正标准148册；中成药标准汇编(地标升国标)按病种分类。(三) GMP (Good Manufacturing practice)药品生产质量管理规范。是药品生产和质量管理的基本准则，也是保证生产优质药品的一套科学、合理、规范化的管理方法，还是制药企业改建、新建的主要依据。对药品生产全过程中的生产操作、生产管理、质量检查等多个环节均有明确规定和严密监控。包括有国际性的、国家性的和行业性的三种类型。三、药物剂型的分类：(一) 按物态分类(简单)：固体剂型(片剂、颗粒剂、丸剂、栓剂)半固体(外用膏剂，糊剂)液体(汤剂、酒剂、注射剂)气体(气雾剂、吸入剂)(二)按制法：按主要制备工艺特点归类。可分为浸出制剂和灭菌制剂。归纳不全，少用(三)分散系统：按药物(分散相)在溶剂(分散媒)中的分散特性。 真溶液型药剂(芳香水剂、部分注射剂)，胶体溶液型药剂(涂膜剂)，乳浊液(乳剂)混悬液(混悬剂、洗剂)(四) 给药途径与方法：经胃肠道(汤剂)，经直肠(栓剂)，注射(肌内注射剂)，呼吸道(吸入剂)，皮肤(洗剂，涂膜剂，软膏剂)，粘膜给药(滴眼剂，口腔膜剂，含漱剂)第二单元 制药卫生一、 药剂卫生标准(一) 中药药品卫生标准1致病菌与活螨(每g或每ml)A、口服药品不得检出大肠杆菌；含动物药及脏器的口服制剂不得检出沙门菌及活螨。B、外用药不得检出金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌。C、创伤、溃疡及阴道用制剂不得检出破伤风杆菌。2、细菌和霉菌(1)固体制剂不含生药原粉的制剂：含细菌总数1000个/克，霉菌数100个/克。含生药原粉的制剂：颗粒剂、片剂含细菌10000个/克、丸剂50000个/克，霉菌数500个/克全部粉末粉状的硬胶囊剂50000个/克；散剂含细菌10000个/克。霉菌数均500个/克（2） 口服液体制剂：每毫升含细菌数、霉菌数及酵母菌数100个/ml。(3)外用药品眼科用药：含细菌数100个/克。不得检出霉菌及酵母菌阴道、创伤、溃疡制剂：含细菌数1000个/克。霉菌100个/克。用于完整表皮、粘膜的含药材原粉的制剂：含细菌数50000个/克，霉菌数500个/克(4)气雾剂和膜剂膜剂细菌数和霉菌数100个/10cm2气雾剂细菌数和霉菌数100个/ml(5)暂不做要求的是：不含原粉的膏剂；含豆豉、神曲等发酵类药材原粉。(二)中药制药过程中的污染途径：原药材，携带多种微生物及活螨，且含糖量高或脂肪较多的药材有利于微生物和螨的繁殖。药剂辅料制药设备如粉碎机，料桶等环境空气操作人员包装材料二、 制药环境的卫生管理(一)洁净室的等级和适用范围1、药厂车间一般根据洁净度不同可分为控制区和洁净区控制区：10万级洁净区：1万级或100级洁净室的标准洁净级别 尘埃最大允许数/m3 微生物最大允许数0、5 m 5 m 浮游菌/ m3 沉降菌/皿100级 3500 0 5 11万级 350000 2000 100 510万级 3500000 20000 500 1030万级 10500000 60000 - 15(二)常用净化系统：层流型洁净净化系统，效率高，净化效果好。(三)不同净化级别的适用范围100 级：适于：非最终灭菌的无菌制剂的配液与灌峰；最终灭菌的无菌大容量注射液(50ml)的滤过，灌封；：粉针剂的分装和压塞；无菌制剂、粉针剂原料的精制、烘干、分装。10000 级洁净室适于：需除菌滤过但不能在最后容器中灭菌的无菌制剂的配液；能在最后容器中灭菌的大体及注射用药的配液及小体积注射用药品的配液；滴眼液的配液、滤过、灌封。不能热压灭菌的口服液的配液、滤过、灌封；不能在最后容器中灭菌的油膏、霜膏、悬浮液、乳化液等药剂的制备和灌封；注射用药品原料药的的精制、烘干、分装。100000级的洁净室适于：片剂、胶囊剂、丸剂及其他制剂的生产；口服和外用原料药的精制、烘干、分装。三、灭菌方法与无菌操作灭菌法是指杀死或除去所有微生物及其芽孢的方法。相关操作包括：灭菌：所有致病菌、非致病的微生物、细菌芽孢全部杀死；防腐(抑菌)：防止或抑制微生物生长繁殖；消毒：将病原微生物杀死。(一) 物理灭菌法：采用物理因素如：温度、声波、辐射达到灭菌目的方法。1、加热灭菌法：湿热灭菌比干热灭菌好。(1)干热灭菌法：指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。火焰灭菌法：直接在火焰上灼烧。适用于瓷器，玻璃，金属(手术刀、镊子等)干热灭菌法：高温干热空气，1601702h、穿透力差。适用于耐高温材料制成的用具(玻璃器皿、搪瓷)，耐高温化学药品，不允许湿气穿透的油性和惰性辅料(液体石蜡、油类、脂肪类、滑石粉、活性炭。(2)湿热灭菌法：指利用饱和水蒸气或沸水杀灭微生物的方法(有水分，蛋白质易变性，比热大，穿透力强，广泛应用)热压灭菌：用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。115(68、6kPa)，30min；121、5(98kPa)20min、；126、5(137、2 kPa)，15min。此法适用于耐热药物及其水溶液、手术器械及用具的灭菌。能杀灭所有的细菌繁殖体和芽胞。公认的最可靠方法。流通蒸汽灭菌和煮沸灭菌：常压下使用100流通蒸气或沸水灭菌。一般10030-60min。可杀灭繁殖型细菌，但不一定杀灭芽孢。适用于含有抑菌剂的药液、1-2ml注射剂及耐热品种。低温间歇灭菌：60-80加热一小时，以杀死细菌繁殖体，保温24小时，以使芽孢发育繁殖，再同法操作2-3 次。直至全部芽胞杀灭。适用于必须采用加热灭菌，但又不耐较高温度的制剂。 应用本法灭菌的制剂，需添加适量的抑菌剂。2、紫外线灭菌：紫外线及其产生的微量臭氧所起的灭菌作用。254257nm的紫外线最强。穿透力差，所以用于表面和空气灭菌。适宜温度：1055，相对湿度为45%60%。3、辐射灭菌：利用射线杀菌的方法。灭菌物品温度变化小穿透力强。适用于热敏性药物，尤其是已包装药品的灭菌，但某些药品经辐射灭菌后可能引起化学成分及生物活性的变化。(二)滤过除菌：G6或0、22m微孔滤膜滤除细菌。适用于热敏性药物尤其是生化制剂。(三)化学灭菌法：用化学药品杀灭微生物的方法。低浓度抑菌，高浓度杀菌。机理：使微生物蛋白质变性死亡，或与酶系统结合影响代谢，或改变膜壁通透性使微生物死亡。1、浸泡和表面消毒法：杀死病原微生物的方法。一般不能杀死芽孢。常用于物体表面灭菌。2、化学气体灭菌法： 指利用化学药品的气体或产生的蒸汽杀灭微生物的方法。环氧乙烷灭菌：环氧乙烷分子易穿透塑料、粉末等固体物质，可用于不耐热的散剂等固体药料及其他固体器具的灭菌。甲醛等蒸汽熏蒸：采用甲醛，丙二醇或乳酸等化学品，通过加热产生蒸汽进行空气环境灭菌。(四)无菌操做法 药剂的整个过程均控制在无菌条件下进行的操作方法。四、药剂的防腐与防腐剂1)苯甲酸与苯甲酸钠： 0、01%-0、25%、药液PH4。分子型的苯甲酸透入菌体膜壁而起效。2)对羟基苯甲酸酯(尼泊金类)有甲、乙、丙、丁四种酯。抑霉菌作用较强。0、01%-0、25%。可应用的PH范围宽，但酸性溶液中最好。合用效果更好。3)山梨酸与山梨酸钾 0、15%-0、25%对细菌和霉菌均有较强的抑菌效力，特别适用于含有吐温的液体药剂。4)其他 20%以上乙醇、30%以上甘油等。第三单元 粉碎、筛析、混合一、粉碎(一)粉碎的目的粉碎的目的：增加药物的表面积利于有效成分的浸出或溶出，增加药物的溶解与吸收；利于调剂和服用，利于制成各种制剂。(二)常用方法：1、干法粉碎 大多数药材，直接干燥粉碎。单独粉碎系将一味药物单独进行粉碎的方法。适用于氧化与还原性强的药物(火硝、硫磺、雄黄)；贵重细料药(冰片、麝香、牛黄、羚羊角；刺激性药物(蟾酥)；毒性药物(马钱子、轻粉)；树脂、树胶(乳香、没药)等。混合粉碎将处方中药物经适当处理后，全部或部分药物掺合在一起共同粉碎的方法。2、湿法粉碎属单独粉碎 加水或其他液体研磨粉碎的方法。 水飞法：系将非水溶性药料先打碎成块，置研钵中，加适量水，用力研磨，直至药料被研细。但水溶性药物不宜。加液研磨法：系将药料先放入研钵中，加少量液体进行研磨，直至被研细为止。3、低温粉碎含糖和粘液的粘性药、树脂树胶，干浸膏等，低温时增加脆性，易于粉碎。4、超微粉碎粉碎体粒径为1100nm 称为纳米粉体，0、11m 的称为亚微米粉体，粒径大于1m称为微米粉体。使植物细胞壁破壁率95%，提高含原料药材的生物利用度。二、筛析(一)含义和目的1、含义：筛析是固体粉末的分离技术。2、目的：将粉碎好的粉末分级，供制备不同剂型用；使物料粉末起混合作用，从而保证制剂中药物的一致性。(二)药粉分等：中国药典2005年版规定固体粉末分为六级：最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉。最粗粉指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；粗 粉指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；中 粉指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；细 粉指能全部通过五号筛，并含能通过六号筛不少于95%的粉末；最细粉指能全部通过六号筛，并含能通过七号筛不少于95%的粉末；极细粉指能全部通过八号筛，并含能通过九号筛不少于95%的粉末。三、 混合(一)混合原则1、组分药物比例量：比例量相差悬殊时，采用等量递增法。即量小组分与等量的量大的组分混匀，再加入与混合物等量的量大的组分再混匀，如此倍量增加混合至全部混匀。2、组分药物密度：相差悬殊难于混均。应注意检测。(二)混合方法：1、搅拌混合2、研磨混合3、过筛混合2、贵重细料药物的粉碎方法可用第四单元 散 剂一、散剂的特点与质量要求：(一)含义与特点1、散剂的含义：系指一种或多种药物经粉碎、混合均匀制成的粉末状制剂。分为内散剂和外用散剂。为古老的剂型之一。2、散剂的特点：粒径小，比表面积大，易分散，起效快；制备工艺简单，质量易于控制，适于医院制剂。外用散撒布于创面皮肤有一定保护作用；便于婴幼儿服用；储运较方便。缺点：剂量较大；易吸湿变质；刺激性、腐蚀性强的药物、含挥发性成分较多的处方不易制成散剂。(二)散剂的分类：1、按医疗用途和给药途径分类：内服散剂和外用散剂。2、按药物组成分类：单方散剂(俗称粉)和复方散剂3、按药物性质分类：含毒性药散剂、含液体成分散剂和含低共熔组分散剂4、按剂量分类：分剂量散剂(将散剂分成单剂量，患者按包服用)和非分剂量散剂(以总剂量包装，由患者按医嘱自己分取)(三)散剂的质量要求散剂一般水分不得超过9、0，内服散应通过6 号筛，用于消化道溃疡病、儿科和外用散剂应通过7号筛，眼用散剂应通过9号筛。二、散剂的制备(一)一般散剂的制备制备过程如下：粉碎 过筛 混合 分剂量 质检 包装(二)特殊散剂的制备1、含毒性药散剂：倍散：4 是指在小剂量的剧毒药物中添加一定量的填充剂制成的稀释散。剂量在0、010、1g者，可配制1：10倍散，即1分药物9份稀释剂。剂量在0、01以下的，配成1：100或1：1000 倍散。采用等量递增方法混匀后备用。常用稀释剂：如乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、硫酸钙。以乳糖最佳。为了区分，以食用色素着色，且色素在第一次稀释时加入。2、含低共熔组分散剂：两种或更多药物混合后，熔点往往降低，如熔点降至室温附近，则易出现润湿或液化现象，不利于混合。3、眼用散剂：水飞过九号筛。无菌操作。第五单元 浸提、分离、浓缩与干燥一、 浸 提(一)浸出过程：浸出过程是指溶剂进入细胞组织溶解其有效成分后变成浸出液的全部过程。是固液相间的萃取问题，即可溶性物质从药材固相转移到液相中的传质过程，系以扩散原理为基础。浸出过程由浸润、渗透、解吸、溶解、扩散等几个相互联系的阶段组成。1、浸润与渗透阶段：表面润湿进入药材空隙和裂缝渗透进入药材内，细胞膨胀，溶剂渗入细胞植物性药材中有很多带有极性基团的物质，如糖类、蛋白质等，易被极性溶剂所润湿；含多量脂肪油或蜡质的药材，须先行脱脂或脱蜡处理后方可用水或乙醇浸提。2、解吸与溶解阶段： 溶剂首先解除细胞组织对药物成分的吸附，已经解吸的成分依照相似相容原理溶解于溶剂中。加热和加入适量的酸、碱、表面活性剂可以促进有效成分的溶出。3、浸出成分的扩散阶段：细胞内溶液浓度显著升高，使细胞内外出现浓度差和渗透压差，细胞外侧溶剂渗透入细胞，细胞内溶质扩散出细胞，当内外浓度一致、渗透压平衡时，扩散终止。浓度差是渗透或扩散的推动力。(二)影响浸提的因素：1、药材的粉碎粒度：药材经粉碎后粒度变小，表面能增加，扩散面也扩大，浸出速度加快。粉碎需要适当的限度，细粉虽有较大的面积，但过细的粉末浸出的高分子杂质多，粘度大，扩散速度受影响；同时过细的粉末对溶质的吸附作用增强造成有效成分的损失；而且宜造成过滤困难等问题。所以，以水为溶剂时，叶、花、全草类一般不需粉碎；根茎类、树皮类宜用薄片或粗颗粒。乙醇提取时，选用粗颗粒或最粗粉。2、浸出温度：温度升高，增加可溶性成分的溶解，扩散系数D 变大，扩散速度加快有利于浸出过程；而且温度适当升高，可使细胞蛋白质凝固、酶破坏，有利于浸出制剂的稳定性。但过高会造成杂质增多，热敏性物质破坏。3、浓度梯度：浓度差越大药物的扩散推动力越大，有助于提高浸出效率。在浸出过程中不断搅拌或经常更换新鲜溶剂或采取流动溶剂的渗漉法就是为了增大扩散层中有效成分的浓度差，是提高浸提效果的有效措施。4、浸提时间5、溶剂用量6、浸提压力 加压可加速溶剂对药材的润湿与渗透，可使部分细胞壁破裂，利于浸出。但对于组织疏松的加压对浸出不明显。7、溶剂的pH值(三)常用的浸提溶剂1、水：水为最常用的溶剂之一。水极性大而溶解范围广，药材中的生物碱盐类、苷、有机酸盐、鞣质、氨基酸、蛋白质、糖、色素、多糖类以及酶等都能被水浸出。2、醇：乙醇也是常用溶剂之一。可以溶解水溶性的某些成分，如生物碱、苷类及糖类等；又能溶解非极性溶剂所能溶解的一些成分，如树脂、挥发油、内酯、芳香化合物等。一般乙醇含量在90%以上时，适于浸出挥发油、有机酸、内酯、树脂等；乙醇含量在70%90%，适于提取香豆素、内酯、某些苷元等；在50%70%时，适于浸取生物碱及苷类；50%以下乙醇可浸提一些极性较大的黄酮、生物碱及其盐类、苷类；另外含20%乙醇的浸出液具有防腐作用；含40%以上乙醇浓度的浸出液可延缓某些酯类、苷类等成分的水解，增加制剂的稳定性。3、其他：丙酮：新鲜动物药材脱脂或脱水。(四)辅助剂：酸：生物碱的提取。碱：偏酸性成分浸出。(五)常用浸提方法浸出方法：煎煮法浸渍法渗漉法回流水蒸气蒸馏法二、常用的分离方法(一) 沉降分离法特点：适于固体物含量高的水提液的粗分离，简便易行。但对料液中固体物含量少、粒子细而轻，料液易腐败变质者不宜使用。(二)离心分离法适于含粒径很小的不溶性微粒和粘度大的料液，或两种密度不同的且不相混溶的液体混合物的分离。(三)滤过分离法1滤过速度与影响因素滤渣层两侧的压力差(P)越大，则滤速越大。常采用加压或减压滤过法。但压力大至一定程度时，由于滤饼被压实而增加了滤过阻力，又降低了滤速。2滤过方法与设备(1)常压滤过法 一般适于小量药液的滤过。(2)减压滤过法 一般中、大量药液的滤过。(3)加压滤过法 常用板框压滤机，板框压滤机适用于粘度较低，含渣较少的液体作密闭滤过，醇沉液、合剂配液多用板框滤过。(4)薄膜滤过法微孔滤膜用以滤除细菌和细小的悬浮颗粒。生产中主要用于精滤，如水针剂及大输液的滤过；热敏性药物的除菌净化。三 浓 缩浓缩是采用适宜的方法，除去药液中部分溶剂，获得浓度较高的浓缩液的操作。浓缩是中药制剂中原料成型前处理的重要单元操作。蒸发是浓缩的重要手段。此外，还可采用反渗透法、超滤法使药液浓缩。蒸馏与沸腾蒸发皆是在沸腾状态下，利用混合物中各组分的沸点不同而进行分离的操作。两者的区别为：蒸馏操作中，馏出物的蒸汽经冷凝成液体被收集，实现混合物中组分的分离；蒸发操作是为了获得浓缩液，不以收集挥散的蒸汽为目的。(一)影响蒸发效率的因素Ms(F-f)/PM：单位时间内蒸发量；S：液体暴露面积；P：大气压力；F：一定温度时液体的饱和蒸汽压；f：在一定温度时液体的实际蒸汽压压差(F-f)是蒸发的动力，当为零时，蒸发停止；增大暴露面积，减低蒸发压力都会加快蒸发。4、 干燥干燥是利用热能或其他方式使含湿物料中所含水分或其他溶剂汽化并除去，获得干燥固体产品的操作。(一)干燥的基本原理物料的干燥是传热和传质同时进行的过程。干燥顺利进行的条件是同时具备传热和传质的动力，即空气的温度高于物料表面的温度，物料表面产生的水蒸气压大于空气中的水蒸气分压。(二)影响因素1、被干燥物料的性质 是物料的结构、形态、水分与物料的结合方式会影响水分在物料内部的扩散速度。一般物料呈颗粒状态、堆积薄者较膏、粉末、堆积厚者干燥快。物料中的非结合水快于结合水分。2、干燥介质的状态 适当提高空气的温度、流速、降低其湿度，有利。3、干燥的速度与方法速度过快，表面形成假干燥，不利于内部的扩散，采用动态干燥可增加物料与干燥介质的接触面，有利。4、压力在密闭的干燥箱中减压，可提高效率。第六单元 浸出药剂一、 概述(一)含义和特点1、含义：浸出制剂系指采用适当的溶剂与方法，浸提药材或饮片中的有效成分，得到的提取液或经浓缩制成膏状、干膏状的一类供内服或外用的制剂。2、浸出制剂的特点：(1)此类制剂能保持原药材各种成分的综合疗效，故符合中医药理论。(2)因经去粗取精的过程，故与原药材相比可减少服用剂量，使用方便。(3)药效缓和、持久、副作用少。(二)浸出制剂的类型按所用的溶媒来分，一般可分为两类：一类为用水作溶媒的浸出制剂，如汤剂、合剂、煎膏剂、糖浆剂等；另一类为用不同浓度的乙醇作溶媒的浸出制剂如酒剂、酊剂、流浸膏剂、浸膏剂等。同时可以药材浸出物为原料，制备各种剂型。剂型含义特点 质控(特殊要求)质控(一般要求)合剂与口服液用水或其他溶剂提取、纯化、浓缩制成的口服液体制剂。单剂量包装者称口服液。汤剂的改进，浓度高，吸收快，剂量小，方便、适合工业生产。口服液单剂量包装质量稳定。但组方固定，不能随证加减。制备方法简单外观：不能有发霉、酸败、变色、产气或其他变质现象。允许有少量沉淀。含蔗糖不大于20%。具有一定的PHPH：药典相对密度：规定装量差异：药典微生物限度：药典糖 浆 剂系指含有药物、药材提取物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。口服中药糖浆剂一般含蔗糖量不低于45%(g/m l)能掩盖药物不良气味，适用于儿童，制备方法简单。含糖量高的，渗透压高，不易染菌，低浓度的防止污染，常加防腐剂。分类：单糖浆 蔗糖的饱和水溶液，浓度为85% ( g/ml ) 或64、74%(g/g)芳香糖浆：矫味剂药用糖浆 含药物或药材提取物的浓蔗糖水溶液。外观：半透明粘稠澄清液体，贮藏时不变质，少量轻摇易散的沉淀。煎 膏 剂药材用水煎煮，去渣浓缩后，加糖或炼蜜制成的半流体制剂。称膏滋。以滋补和缓和治疗为主；用于慢性病治疗，具有浓度高，体积小，易保存，服用方便；但热敏性成分或易挥发成分的不宜。外观：质地细腻，稠度适宜(相对密度1、40左右，加药材细粉的不检查)，有光泽，无浮沫，无焦臭，异味，无返砂。不溶物：不得有焦屑酒剂与酊剂酒剂(药酒)：药材用蒸馏酒浸提的澄明液体。多内服。加适量糖或蜂蜜矫味调色。酊剂：药物用规定浓度乙醇提取或溶解制成的澄明液体制剂也可用流浸膏稀释制成。一般药材制成浓度20%g/ml 酊剂，含剧毒药物酊剂10%g/ml、酒剂最早应用剂型之一，辛甘大热，易于发散，吸收；组方灵活，制备简便，保存；以祛风活血，止痛散瘀效佳；含乙醇量高，久储不变质。小儿、孕妇、心脏病、高血压等不宜用酊剂：杂质含量少，药量高，服用剂量少；易保存，不变质。外观：酒剂：内服酒剂以谷类酒为原料，符合蒸馏酒的标准，可有少量轻摇易散的沉淀。酊剂：澄明，有一定乙醇和有效成分含量，可滤除沉淀含醇量：药典总固体量：药典PH：药典装量差异：药典微生物限度：药典流浸膏剂与浸膏剂流浸膏：药材提取有效成分，浓缩至1g 原药材/1ml 标准浸膏：25g原药材/1g浸膏分类：稠浸膏半固体状含水15%20%；干浸膏粉末状，含水5%。流浸膏：常用不同浓度的乙醇，少数用水为溶剂，多作为酊剂、合剂、糖浆剂等其它液体制剂中间体浸膏：多作为颗粒剂、片剂、胶囊剂等固体制剂中间体。少数直接应用。(颠茄浸膏、大黄浸膏)外观：流浸膏：澄清，沉淀滤除均应密闭保存含量测定：符和规定乙醇含量：药典装量差异：药典微生物：药典茶 剂药材或药材提取物与茶叶或其他辅料混合制成的内服制剂。分类：块状茶剂(不含糖和含糖)；袋装茶剂；煎煮茶剂多用于治疗食积停滞，感冒咳嗽。还可以做保健茶。具有体积小，便于携带储存，使用方便不含糖的水分小于12、0%，含糖的小于3、0%。溶化性符合规定，不得有焦屑。水分和微生物检查。装量差异：第七单元 液体药剂一、 概述：1、液体药剂的含义与特点含义：是药物分散在液体介质中所制成的供内服或外用的一类制剂。特点：分散度大，吸收快，作用迅速；给药途径多；浓度可控、易分剂量、便于服用、适于儿童和老年患者。但稳定性差、运输不便。2、液体药剂的分类(1)按分散系统分为：真溶液： 粒径小于1nm胶体溶液： 粒径为1100nm (高分子溶液和溶胶)乳浊液：粒径为0、1100m混悬液：粒径为0、510m溶胶、乳浊液和混悬液均属非均相分散体系。(2)按给药途径分：内服液体药剂，外用液体药剂，注射用液体药剂。二、表面活性剂(一)表面活性剂的含义与特点1、含义：凡是能够显著降低两相间表面张力的物质2、组成：长链的有机化合物，同时含有极性的亲水基团和非极性亲油基团3、特点：表面活性剂分子会自动富集到溶液表面并产生定向排列，在溶液中形成正吸附，改变液体的表面性质，降低表面张力。(二)表面活性剂的基本性质1、胶束和临界胶束浓度表面活性剂在水溶液中达到一定浓度后，表面活性分子急速地聚集形成分子或离子的缔合体，称为胶束或胶团。尽管其浓度继续增加，但其降低表面张力的能力已不再明显增强。表面活性剂在溶液中开始缔合形成胶团时的浓度称为临界胶团浓度(CMC)。临界胶团浓度的大小与其结构和组成有关，同时受温度、pH以及电解质等外部条件的影响。2、亲水亲油平衡值(HLB值)指表面活性剂分子中两种基团的亲水性和亲油性的强弱的平衡值。表面活性剂的HLB值愈高，其亲水性愈强；HLB值愈低，其亲油性愈强。不同用途的表面活性剂要求不同的HLB 值，如水溶液中增溶剂的HLB 值的最适范围为1518以上；O/W 型乳化剂的HLB 值为816；W/O型乳化剂的HLB 值为38；润湿剂的HLB 值为79，消泡剂的为0、83，去污剂1316等。3、起昙和昙点定义：通常表面活性剂的溶解度随温度升高而加大，但某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度开始随温度升高而加大，当达到某一温度时，其溶解度急剧下降，使溶液出现混浊或分层，但冷却后又恢复澄明。这种由澄清变成混浊或分层的现象称为起昙。该转变温度称为昙点。原因：由于含聚氧乙烯基的表面活性剂与水所形成的氢键在温度升高到昙点后断裂，从而导致溶解度急剧下降，出现混浊或分层。冷却后氢键重新形成，恢复澄明。表面活性剂的昙点可因盐类或碱性物质的加入而降低。含有起昙现象表面活性剂的制剂，应注意加热灭菌温度对制剂稳定性的影响。4、表面活性剂的毒性阳离子型表面活性剂的毒性一般最大，其次是阴离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂的毒性最小。阳离子型和阴离子型的表面活性剂还有较强的溶血作用。非离子型表面活性剂的溶血作用一般比较轻微，其中聚山梨酯类表面活性剂的溶血作用通常较其他含聚氧乙烯基的表面活性剂更小。(三)常用的表面活性剂1、阴离子型表面活性剂(1)高级脂肪酸盐(肥皂类)：通式(RCOO_)nMn+ 常用烃链再C11C18 之间，以硬脂酸、油酸、月桂酸等常用。有碱金属皂、碱土金属皂和有机胺皂等。特点：具有良好的乳化能力，但容易被酸破坏，碱土金属皂还可被钙、镁盐等破坏，电解质可使之盐析；有一定的刺激性，一般只用于外用制剂。(2)硫酸化物：主要是硫酸化油和高级脂肪醇的硫酸酯类，分子通式为ROSO3-M+，其中高级醇烃链R在C12 C18 之间。硫酸化蓖麻油，俗称土耳其红油，为无刺激性的去污剂和润湿剂，也可用于挥发油或水不溶性杀菌剂的增溶；高级脂肪醇硫酸酯类，常用的有十二烷基硫酸钠(又名月桂醇硫酸钠)、十六烷基硫酸钠(又名鲸蜡醇硫酸钠)、十八烷基硫酸钠(又名硬脂醇硫酸钠)等。特点：乳化性很强，并较肥皂类稳定，主要用作外用软膏剂的乳化剂。(3)磺酸化物 常用的有：脂肪族磺酸化物，如二辛基琥珀酸磺酸钠(商品名阿咯索18)等；烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸钠，广泛用作洗涤剂。2、阳离子型表面活性剂本类起表面活性作用的部分是阳离子。如苯扎氯铵(洁尔灭)、苯扎溴铵(新洁尔灭)、氯化(溴化)十六烷基吡淀等。特点：水溶性大，在酸性或碱性溶液中均较稳定，除具有良好的表面活性外，还具有很强的杀菌作用，因此主要用于杀菌和防腐。3、两性离子型表面活性剂本类表面活性剂的分子结构中同时具有正、负电荷基团，从而具有阴、阳离子表面活性剂结合在一起的特性。特点：在碱性介质中呈阴离子型表面活性剂的性质，起泡性好，去污力强；在酸性介质呈阳离子型表面活性剂的性质，杀菌力很强。(1)天然的两性离子型表面活性剂 常用的是卵磷脂。不溶于水，对油脂的乳化能力强，可制得乳滴细小而不易破坏的乳剂，可用于制备注射用乳剂。(2)合成的两性离子型表面活性剂 有氨基酸型和甜菜碱型 由胺盐构成的为氨基酸性，季铵盐构成的为甜菜碱型。氨基酸型在等电点亲水性弱，可沉淀。甜菜碱型不论在酸性、碱性或中性均易溶，等电点无沉淀。4、非离子型表面活性剂 在水中不解离，亲水基团主要是聚氧乙烯基和多元醇的羟基，亲油基团是长链脂肪酸(醇)以及烷基或芳基的等。特点：毒性和溶血作用较小，不解离、不易受电解质和溶液pH 的影响，能与大多数药物配伍应用，因而应用广泛，可供外用和内服，部分品种可用于注射剂。(1)脂肪酸山梨坦类 商品名为司盘类(Spans)。本类表面活性剂亲油性较强，常用作W/O型乳剂的乳化剂或O/W型乳剂的辅助乳化剂。(2)聚山梨酯类 商品为吐温类(Tweens)。由于分子中含有大量亲水性的聚氧乙烯基团，故其亲水性显著增强，成为水溶性表面活性剂，主要用作O/W型乳剂的。(3)聚氧乙烯脂肪酸酯类 它们的水溶性和乳化性很强，常用作O/W 型乳剂的乳化剂。如卖泽类表面活性剂。(4)聚氧乙烯脂肪醇醚类 商品名为苄泽类。常用的品种有西土马哥(由聚乙二醇与十六醇缩合而成)。常用作乳化剂和增溶剂(5)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 常用的有普朗尼克类，如普朗尼克F-68(泊洛沙姆188)。是良好的乳化剂，亦可用作润湿、分散等用途。(四)表面活性剂在药剂学中的应用(一)增溶(二)乳化(三)润湿(四)起泡与消泡(五)去污(六)其他 用作中药有效成分的辅助浸提、片剂的辅助崩解或润滑、混悬剂的助分散和助悬以及软膏基质和栓剂基质的组成等。三、增加药物溶解度的方法(一)增溶(一)增溶的原理溶液中表面活性剂分子的疏水基团相互吸引、缔合形成胶团。被增溶药物根据其极性大小，以不同方式与胶团结合，进入胶团的不同部位，而使药物的溶解度增大。影响增溶的因素有：1增溶剂的性质、用量及使用方法增溶剂的使用方法影响增溶效果。通常宜将增溶剂被增溶药物混合均匀，最好使药物溶解，然后再用溶剂分次稀释至规定体积。2 被增溶药物的性质 被增溶药物的同系物中，药物的相对分子质量愈大，被增溶量通常愈小。3溶液的pH及电解质等pH：溶液的pH增大，有利于弱碱性药物的增溶，溶液的pH减小，有利于弱酸性药物的增溶。(二)助溶一些难溶于水的药物由于第二种物质的加入而使其在水中溶解度增加的现象，称为助溶。加入的第二种物质称为助溶剂。机理：难溶性药物与助溶剂形成可溶性络合物、有机分子复合物以及通过复分解反应生成可溶性盐类。(三)制成盐类 弱酸弱碱类药物，制成盐类增加其溶解性。(四)应用混合溶剂 有时溶质在混合溶剂中的溶解度要比在各单一溶剂中的溶解度大，这种现象称为潜溶性，具有潜溶性的混合溶剂称为潜溶剂。常由乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400与水等组成。四、各类液体药剂(一)真溶液型液体药剂真溶液型液体药剂系指药物以小分子或离子形式分散于分散介质中形成的供内服或外用的均相液体制剂。常用溶剂为水、乙醇、脂肪油等。属于真溶液的剂型有溶液剂、芳香水剂(露剂)、醑剂、甘油剂等。特点：分散度大，吸收快，作用迅速，体系稳定(二)胶体溶液型液体药剂1、概述胶体溶液型液体药剂系指质点大小在1100nm 范围的分散相分散于分散介质中形成的液体制剂。分散介质大多为水，少数为非水溶液。1高分子溶液 又称为亲水胶体，高分子化合物以单分子形式分散于分散介质中形成的均相体系，为热力学稳定体系。如：胃蛋白酶、阿拉伯胶等。明胶、琼脂等在温热条件下为粘稠、可流动的液体，温度低时，呈链状分散的高分子化合物形成网状结构，成为不流动的半固体，称为凝胶。2溶胶 分散相质点以多分子聚集体(胶体微粒)分散于液体介质中形成的胶体分散体系称为溶胶，又称为疏液胶体。属于高度分散的热力学不稳定体系。但具有动力学稳定性。外观澄明，但具有乳光。(三)乳浊液型液体药剂1、含义 两种互不相溶的液体经乳化制成的粒径大多在01100m之间的非匀相分散体系的液体药剂，也称乳剂。分散相以细小液滴的形式分散于分散介质中。又称为不连续相或内相，分散介质又称为连续相或外相。乳剂两种基本类型：水相为外相，油相为内相的称为水包油(O/W)，油相为外相，水相为内向，称为油包水(W/O)。2、特点 液滴分散度大，药物吸收快，作用迅速；外用乳剂能改善药物对皮肤、粘膜的渗透性；静脉注射用乳剂注射后分布较快，有靶向性，药效高。3、常用乳化剂(1)合成乳剂：常用表面活性剂，乳化能力强，性质较稳定(2)天然乳化剂：大多数表面活性较小；多数有较大的黏度，能增加乳剂的稳定性。 常用的有：阿拉伯胶，O/W 型乳化剂；磷脂，包括卵磷脂或大豆磷脂，O/W 型乳化剂，乳化能力有较强，一般用量1%3%。纯品用于注射用乳剂。西黄著胶，O/W型乳化剂。4、乳化剂的选用要求乳化剂的选用应根据分散相与分散介质的性质、乳剂的类型及其稳定性等综合考虑。（1） 安全无毒性，刺激性小。(2)应具有不同类型乳剂所要求的HLB值。HLB混合乳化剂=(WAHLBA+WBHLBB)/(WA+WB)例如：45%的司盘-60(HLB=4、7)和55%吐温-60(HLB=14、9)，混合的HLBHLB混合=4、7*0、45+14、9*0、55/0、45+0、55=10、31阴阳离子表面活性剂不得混合使用，同样，与药物具有相反电荷的离子型表面活性剂也不能混合使用。5、乳剂的稳定性乳剂属于热力学不稳定的非均相体系，由于分散体系及外界条件的影响，常常导致乳剂分层、絮凝、转相、破裂以及酸败等。(1)分层：乳剂放置后出现的分散相粒子上浮或下沉的现象。产生原因主要是由于分散相与分散介质之间存在密度差异。减小密度差，增加分散介质的黏度，可以减慢分层速度。(2)絮凝 分散相的液滴发生可逆的聚集现象。它的产生与分散相液滴表面电荷的减少有关，乳剂中加入电解质或离子型乳化剂均可能影响液滴带电荷情况。(3)转相 由于某些条件的变化而使乳剂类型改变的现象，主要由乳化剂的性质改变引起。(4)破裂 乳剂中液滴聚集后乳化膜破裂，液滴合并，并与分散介质分离成不想混溶的两层。导致乳剂破裂的主要原因是乳化剂的稳定性被破坏。(5)酸败 乳剂受外界因素或微生物作用，使体系中油或乳化剂发生变质的现象。可加入抗氧剂或防腐剂。(四)混悬液型液体药剂1、含义与特点混悬液型液体药剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散在液体介质中形成的非匀相液体制剂，也包括干混悬剂，即难溶性固体药物与适宜辅料制成粉末状物或颗粒状物，临用时加水振摇即可分散(或崩散)成混悬液的液体制剂。混悬液微粒粒径一般为0510m，小者可为0、1m，大者可为50m。分散介质大多为水。属于粗分散体系。适宜于制成混液型液体药剂的药物有：治疗剂量在给定的溶剂体积内不能全部溶解的难溶性药物；两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体微粒；为了发挥长效作用。为了安全用药，毒性药物或剂量小的不宜制成混悬液。混悬液型液体药剂用时振摇匀以确保服用剂量的准确。2、混悬液型液体药剂的稳定剂(1)润湿剂 适用于疏水性药物制备混悬液，常用的润湿剂是HLB值在79的表面活性剂。聚山梨酯类，司盘类(2)助悬剂 能增加分散介质的黏度，降低微粒的沉降速度；含能被药物微粒吸附在表面形成机械性或电性保护膜，防止微粒间互相聚集或产生晶型转变。低分子助悬剂，如甘油、糖浆等；高分子助悬剂 天然阿拉伯胶，用量5%15%；西黄芪胶，0、5%1%；琼脂0、30、5%等合成甲基纤维素，羧甲基纤维素，羟乙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇等，一般用0、30、5%硅酸类，如胶体二氧化硅、硅酸铝、硅皂土等。触变胶(3)絮凝剂与反絮凝剂 加入适量的电解质可使混悬微粒Zeta 电位降低到一定的程度，微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。形成絮状聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。絮凝沉降振荡后恢复混悬状态；加入电解质可使混悬微粒Zeta 电位升高，阻碍微粒之间的碰撞聚集，此过程称为反絮凝，起反絮凝作用的电解质称为反絮凝剂。同一电解质因用量不同，可起絮凝作用或反絮凝作用。第八单元 注射剂(附：眼用溶液剂)一、概 述1、注射剂的含义与特点(1)含义：中药注射剂系指药材经提取纯化后制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液以及临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂可分注射液、注射用无菌粉末。供静脉滴注用的大体积注射液也称为静脉输液。(2)特点：药效迅速，作用可靠；适用于不宜口服的药物制剂；适用于昏迷、不能吞咽或其他消化系统障碍的患者用药；可使某些药物发挥定时、定位、定向的药效。但是注射使用不便；注射时疼痛，使用不当有一定危险性；制备过程比较复杂，制剂技术和设备要求较高。2、分类：(1) 按分散系统分：溶液型注射剂、混悬液型注射剂、乳浊液型注射剂、注射用无菌粉末。(2) 按给药途径：静脉注射；脊椎腔注射；肌内注射；皮下注射；皮内注射。 不同部位给药的要求：静脉注射分为静脉推注和静脉滴注，前者用量一般为510ml，后者多至上千毫升。静脉注射多为水溶液，油溶液，一般混悬液不可用。能导致红细胞溶解或蛋白质沉淀的药物均不宜静脉给药。脊椎腔注射液的渗透压应与脊椎液相等，体积在10ml以下。注射用水溶液、油溶液、混悬液均可肌注，剂量小于5ml。皮下注射主要是水溶液，注射于真皮和肌肉之间，剂量12ml、皮内注射系注射于表皮与真皮之间，习称皮试，剂量在0、2ml以下。3、质量要求：(1)无菌 不得含任何活的微生物(2)无热源(3)澄明度(4)pH值 一般49，脊椎腔注射58。(5)渗透压 供静脉注射与脊椎腔注射的注射剂应当与血浆渗透压相等或接近。(6)安全性 包括刺激性、溶血性、过敏性、急性毒性试验、长期毒性试验等。(7)稳定性二、 热原1、热原的含义、组成与特性(1)含义：热原是一种能引起恒温动物体温异常升高的致热物质，是微生物的代谢产物。(2)组成：热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体外膜之间。热原是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物，其中脂多糖(LPS)是内毒素的主要成分，具有特强的致热活性。热原主要由革兰阴性杆菌产生，且产生的热原致热作用最强，革兰阳性杆菌产生的次之，革兰阳性球菌产生的最弱，霉菌、酵母菌甚至病毒也能产生热原。热原的相对分子质量越大致热作用越强。2、热原的基本性质：耐热性：100不会发生热解，180加热34小时，250加热3045分钟或650加热1分钟可杀灭。滤过性：热原直径15nm之间，一般滤器均可通过。孔径小于1nm的超滤膜可滤除绝大部分热原。水溶性：可溶于水，浓缩的水液有乳光。不挥发性：本身不挥发，但可随水蒸气雾滴带入蒸馏水中，因此蒸馏水器上安装隔沫装置；被吸附性：活性炭、离子交换树脂、石棉板可吸附热原其他：热原能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等所破坏。3、污染热原的途径：溶液中带入，原料中带入，从容器、用具、管道和装置带入；制备过程中的污染；使用过程中带入。4、除去热原的方法：吸附法；超滤法；离子交换法；凝胶滤过法；反渗透法；高温法和酸碱法。5、热原的检查方法家兔致热试验法；细菌内毒素检查法：鲎试验法三、注射剂的溶剂1、水性溶剂(1)注射用水：纯化水经蒸馏所得的制药用水，pH值为5、07、0。无机盐、重金属、细菌内毒素等检查符合药典。可作为配制注射剂的溶剂或稀释