梅毒诊断标准解读及梅毒热点问题探讨 (最新).ppt

梅毒诊断标准 2016版 解读及梅毒热点问题探讨 林昭春四川省医学科学院 四川省人民医院皮肤病性病研究所 第一部分 梅毒诊断标准 2016版 解读第二部分 梅毒热点问题探讨 各期梅毒表现 检测方法及意义 梅毒诊断依据 点评 第一部分目录 1 2 3 4 一 梅毒定义 梅毒是苍白螺旋体 梅毒螺旋体 感染人体所引起的一种系统性 慢性经典的性传播疾病 可引起人体多系统多脏器的损害 产生多种多样的临床表现 导致组织破坏 功能失常 甚至危及生命 梅毒分类及分期 梅毒 根据传染途径 后天获得性梅毒 胎传梅毒 先天梅毒 根据不同病期 早期梅毒 2年内 晚期梅毒 2年以上 一期 二期梅毒 早期潜伏梅毒 三期梅毒 晚期潜伏梅毒 一期梅毒 1 硬下疳 潜伏期 一般为2 4周 临床表现 1 浅在性溃疡 约1cm 2cm 圆形 椭圆形 界清 边缘略隆起 多单发 触诊基底坚实 浸润明显 软骨样硬度 无明显疼痛或触痛 2 也可不典型 表现为多个溃疡 深溃疡 溃疡表面有脓性渗出液 自觉疼痛等 皮损部位 多见于外生殖器等性接触部位 2 腹股沟或患部近卫淋巴结肿大 无红肿热痛 孤立 质硬 不化脓破溃 硬下疳 二期梅毒 临床表现 1 皮肤黏膜损害 皮损呈多形性 常泛发对称 多无自觉症状 也可有瘙痒 1 梅毒疹 掌跖部易见暗红斑及脱屑性斑丘疹 2 扁平湿疣 外阴及肛周可见湿丘疹及扁平湿疣 3 梅毒性脱发 可发生虫蚀样脱发 4 黏膜损害 口腔可发生黏膜斑 2 全身浅表淋巴结可肿大 3 可出现梅毒性骨关节损害 眼损害 内脏及神经系统损害等 三期梅毒 临床表现 1 晚期良性梅毒 1 皮肤黏膜损害 A 结节性梅毒疹B 近关节结节C 树胶肿D 马鞍鼻 2 骨梅毒 3 眼梅毒 4 其他内脏梅毒 马鞍鼻 树胶肿 2 神经梅毒 1 脑膜神经梅毒 2 脑膜血管梅毒 3 脑实质梅毒 4 无症状性神经梅毒 3 心血管梅毒 1 单纯性主动脉炎 2 主动脉瓣闭锁不全 3 主动脉瘤 4 其他 隐性梅毒 潜伏梅毒 早期隐性梅毒 病期在2年内 a 在近2年内有明确的高危性行为史 而2年前无高危性行为史 b 在近2年内 有一期或二期梅毒的临床表现 但当时未得到诊断和治疗者 c 在近2年内 性伴有明确的早期梅毒感染史 晚期隐性梅毒 病期在2年以上 无法判断病期者亦视为晚期隐性梅毒处理 临床表现 无任何梅毒性的症状和体征 胎传梅毒 先天梅毒 1 早期胎传梅毒 一般在2岁以内发病 类似于获得性二期梅毒 临床表现 1 发育不良 2 皮损常为水疱 大疱 红斑 丘疹 扁平湿疣 3 梅毒性鼻炎及喉炎 4 骨髓炎 骨软骨炎及骨膜炎 5 可有全身淋巴结肿大 肝脾肿大 贫血等 2 晚期胎传梅毒 一般在2岁以后发病 类似于获得性三期梅毒 临床表现 1 炎症性损害 间质性角膜炎 神经性耳聋 鼻或腭树胶肿 克勒顿关节等 2 标记性损害 前额圆凸 马鞍鼻 佩刀胫 锁胸关节骨质肥厚 赫秦生齿 腔口周围皮肤放射状裂纹等 3 隐性胎传梅毒 即胎传梅毒未经治疗 无临床症状 梅毒血清学试验阳性 脑脊液检查正常 早期隐性胎传梅毒 小于2岁者晚期隐性胎传梅毒 大于2岁者 二 梅毒检查方法 原理及意义 1 梅毒螺旋体暗视野显微镜检查2 梅毒螺旋体镀银染色检查3 梅毒螺旋体聚合酶链反应 PCR 检查4 梅毒血清学检查 1 非梅毒螺旋体血清学试验 2 梅毒螺旋体血清学试验5 梅毒的组织病理 1 梅毒螺旋体暗视野显微镜检查 暗视野显微镜下 典型的梅毒螺旋体白色发光 其螺旋较密而均匀 运动规律 运动性较强 阳性意义 梅毒螺旋体 典型临床表现 确诊梅毒阴性意义 未检出螺旋体不能排除梅毒 阴性结果可能说明 螺旋体数量不足 患者已接受抗生素或杀灭梅毒螺旋体的药物治疗 损害接近自然消退 2 梅毒螺旋体镀银染色检查 结果 显微镜下观察到梅毒螺旋体染成棕褐色 阳性意义 梅毒螺旋体 典型临床表现 确诊梅毒阴性意义 不能完全排除梅毒 必要时应复查 3 梅毒螺旋体聚合酶链反应 PCR 检查 临床意义 PCR检查的意义同暗视野显微镜检查 但敏感性更高 对梅毒螺旋体进行核酸检测 在早期梅毒 神经梅毒和先天梅毒等诊断中具有一定的价值 4 梅毒血清学检查 分类 1 非梅毒螺旋体血清学试验 VDRL RPR TRUST等 2 梅毒螺旋体血清学试验 TPPA FTA ABS ELISA CLIA RT等意义 1 血清学检查是辅助诊断梅毒的重要手段 2 可根据实验室条件选择任何一类血清学检测方法作为筛查 初筛 试验 3 初筛阳性需经另一类梅毒血清学检测方法复检确证 1 非梅毒螺旋体血清学试验 包括 VDRL RPR和TRUST等 临床意义 方法简便 快速 敏感性和特异性较高 敏感性 一期梅毒 74 87 二期梅毒 100 三期梅毒 34 94 特异性 96 99 适用于各期梅毒的诊断 可用于疗效观察 判愈 判定复发或再感染 适用于人群的筛查 产前检查及健康体检等 可出现 前带现象 应在临床上注意识别 VDRL试验适用于神经梅毒的脑脊液检查 特异性高 但敏感性低 非梅毒螺旋体血清学试验可在某些传染病及胶原性疾病时出现假阳性反应 因此对阳性反应应结合临床进行鉴别 或作梅毒螺旋体血清学试验以进一步证实 2 梅毒螺旋体血清学试验 包括 TPPA FTA ABS ELISA RT等临床意义 敏感性和特异性均高 敏感性 一期梅毒 70 100 二期梅毒 100 三期梅毒 95 98 特异性 94 100 多用作证实试验 特别是隐性梅毒及一些非梅毒螺旋体血清学试验阴性而又怀疑为梅毒的患者 但不能用于观察疗效 判断复发及再感染 偶可出现生物学假阳性反应 梅毒螺旋体试验除上述经典的TPHA TPPA FTA ABS外 还有一些新的试验方法 如EIAs 多数EIAs可检测IgG和IgM 最近还有一些商业化分子探针技术 如ICESyphilis Trepanostica PathozymeSyphilis Enzygnost Syphilis SyphilisBioelisa 和Trep Chek 等 这些方法敏感性和特异性64 95 且均可定量检测 CapitaSyphilisM是针对IgM的免疫检测 可用于诊断先天梅毒 早期梅毒 尤其是过去血清阴性的梅毒 该试验可定量检测 用于疗效评价 IgM抗体检测 临床意义 a 检测到IgM抗体有助于对胎传梅毒 神经梅毒及一期梅毒早期诊断 b 可用于非梅毒螺旋体血清学试验的血清阳转前的早期感染患者的判愈试验 梅毒患者再感染的诊断 5 梅毒的组织病理 梅毒的基本病理变化 血管特别是小动脉内皮细胞肿胀与增生 血管周围大量淋巴细胞和浆细胞浸润 二期梅毒后期和三期梅毒常见上皮样细胞和多核巨细胞等组成的肉芽肿性浸润 三 梅毒诊断依据及点评 1 1一期梅毒 疑似病例 1 流行病学史 有多性伴 不安全性行为 或性伴梅毒感染史 2 临床表现 硬下疳 腹股沟或患部近卫淋巴结肿大 3 实验室检查 单阳性 非梅毒螺旋体血清学试验 阳性 如感染不足2 3周 该试验可为阴性 应于感染4周后复查 或梅毒螺旋体血清学试验 阳性 如感染不足2 3周 该试验可为阴性 应于感染4周后复查 1 2一期梅毒 确诊病例 疑似病例 TP暗视野显微镜检查或镀银染色检查阳性 或疑似病例 非梅毒螺旋体血清学试验阳性 梅毒螺旋体血清学试验阳性 1 3点评 1 强调流行病学史的重要性 2 疑似病例不能仅凭临床表现 应至少有RPR或TRUST结果阳性 3 确诊病例强调暗视野病原体的检查意义 即确诊意义 也强调特异性和非特异性检测同时阳性的意义 4 鉴别诊断强调与生殖器溃疡及腹股沟淋巴结肿大的鉴别 2 1二期梅毒 疑似病例 1 流行病学史 有多性伴 不安全性行为 或性伴感染史 或有输血史 可有一期梅毒史 病程在2年内 2 临床表现 梅毒疹 扁平湿疣 口腔黏膜斑 虫蚀样脱发等 全身浅表淋巴结肿大 3 实验室检查 单阳性 非梅毒螺旋体血清学试验阳性 或梅毒螺旋体血清学试验阳性 2 2二期梅毒 确诊病例 疑似病例 TP暗视野显微镜检查或镀银染色检查阳性 或疑似病例 非梅毒螺旋体血清学试验阳性 梅毒螺旋体血清学试验阳性 2 3点评 1 疑似病例似一期梅毒 2 确诊病例更强调病原学试验 3 鉴别诊断涉及面更广泛 4 对早期神经梅毒未述及 5 特殊情况尤其合并HIV时可能有变化 3 1三期梅毒 疑似病例 1 流行病学史 有多性伴 不安全性行为 或性伴梅毒感染史 可有一期或二期梅毒史 病期2年以上 2 临床表现 晚期良性梅毒 皮肤黏膜损害 骨梅毒 眼梅毒及其他内脏梅毒 神经梅毒 心血管梅毒 3 实验室检查 非梅毒螺旋体血清学试验阳性 3 2三期梅毒 确诊病例 疑似病例 梅毒螺旋体血清学试验阳性或疑似病例 脑脊液检查阳性或疑似病例 组织病理检查阳性 3 3点评 1 确诊病例再次强调血清学双阳性或病原学依据 2 神经梅毒必须有脑脊液证据 3 强调病理诊断的重要性 4 1隐性梅毒 疑似病例 1 流行病学史 有多性伴 不安全性行为 或性伴梅毒感染史 2 临床表现 无任何梅毒性的症状和体征 3 实验室检查 非梅毒螺旋体血清学试验阳性 4 2隐性梅毒 确诊病例 疑似病例 梅毒螺旋体血清学试验阳性 脑脊液检查 无明显异常 4 3点评 1 过去隐性梅毒的早晚期很难界定 2 2016版诊断标准以2年内有无高危性行为史为依据 更易判定 3 病期不明均视为晚期隐性梅毒 4 RPR或TRUST阳性仅作疑似诊断且需同时符合流行病学史和无临床表现两条标准 5 确诊隐性梅毒强调非梅毒螺旋体试验和梅毒螺旋体试验双阳性 5 1胎传梅毒 疑似病例 所有未经有效治疗的患梅毒母亲所生的婴儿 证据尚不足以确诊胎传梅毒者 5 2胎传梅毒 确诊病例 1 流行病学史 生母为梅毒感染者 2 临床表现 早期胎传梅毒 晚期胎传梅毒 隐性胎传梅毒 3 实验室检查 单阳性即可 暗视野显微镜检查或镀银染色检查阳性梅毒螺旋体核酸检测阳性即PCR阳性梅毒血清学试验阳性 详见后 梅毒螺旋体IgM抗体检测阳性 梅毒血清学试验 a 出生时非梅毒螺旋体血清学试验滴度 母亲滴度的4倍 且梅毒螺旋体试验阳性 b 出生时非梅毒螺旋体血清学试验阴性或滴度 母亲滴度的4倍 但在其随访中发现由阴转阳 或滴度上升 且梅毒螺旋体血清学试验阳性 c 随访至18月龄时梅毒血清学试验仍持续阳性 5 3点评 1 胎传梅毒疑似病例诊断标准放宽 即所有患梅毒母亲所生患儿 出生时证据不足以诊断先天梅毒者 2 病原学诊断引入更敏感的PCR方法对病原体核酸进行检测 同时更强调皮损中TP检测阳性的诊断意义 3 强调RPR滴度 母亲滴度4倍的意义 4 出生时新生儿RPR阴性 但由阴转阳有诊断意义 5 螺旋体试验持续阳性至18月龄者 或梅毒螺旋体IgM抗体阳性有重要诊断意义 隐性梅毒 神经梅毒 血清固定 妊娠梅毒 第二部分目录 1 2 3 4 5 6 先天梅毒 梅毒合并HIV感染 1 隐性梅毒 临床表现 无任何梅毒性的症状和体征 早期隐性梅毒 病期在2年内 a 在近2年内有明确的高危性行为史 而2年前无高危性行为史 b 在近2年内 有一期或二期梅毒的临床表现 但当时未得到诊断和治疗者 c 在近2年内 性伴有明确的早期梅毒感染史 晚期隐性梅毒 病期在2年以上 无法判断病期者亦视为晚期隐性梅毒处理 1 1隐性梅毒 疑似病例 1 流行病学史 有多性伴 不安全性行为 或性伴梅毒感染史 2 临床表现 无任何梅毒性的症状和体征 3 实验室检查 非梅毒螺旋体血清学试验阳性 1 2隐性梅毒 确诊病例 疑似病例 梅毒螺旋体血清学试验阳性 脑脊液检查 无明显异常 早期隐性梅毒的诊断要点 梅毒诊断步骤 Thereversesequencealgorithm反向序列测试 即第一步进行梅毒螺旋体试验 如果阳性 继而用非螺旋体试验来验证 自动化检测的可行性增加 使得很多实验室开始转向RSA 关于RSA的成本效益的研究数据不一致 有一个来自加拿大的研究表明RSA相对于传统的方式是低成本的 另一个来自美国的数据显示它的效益并不高 尽管RSA可能导致更高的假阳性 但是RSA能帮助诊断潜伏梅毒 使用RSA代替传统的非螺旋体试验将鉴别出一些血清学结果不一致的患者 例如 梅毒螺旋体试验阳性 而非梅毒螺旋体试验阴性 这种不一致可能出现在以下情况 1 假阳性结果2 较早的一期梅毒3 前带现象4 既往充分治疗的梅毒5 持续长时间的未治梅毒因为非螺旋体试验滴度会随着时间的推移而下降 甚至在缺乏治疗时也会 应该用第二种梅毒螺旋体试验 与先前试验不同的抗体 来排除第一种可能 梅毒的治疗 研究发现血和脑脊液中青霉素的浓度 0 018mg L是杀灭梅毒螺旋体的浓度 该浓度应至少持续7 10天以覆盖梅毒螺旋体分裂的时间 苄星青霉素240万U单剂肌注可以维持该浓度3 4周普鲁卡因青霉素单剂注射后持续抗梅时间尚未有定论 但至少较苄星青霉素短 有可能不足24小时 青霉素应用的几十年 早期梅毒 尤其是合并HIV感染的最佳治疗方案一直是热议的话题 青霉素仍然是所有阶段梅毒的治疗首选 四环素和头孢菌素是非妊娠患者的替代疗法 耐药的出现已阻碍大环内酯类药物作为早期梅毒的推荐选择 评价 这些指南对是否合并HIV感染的梅毒治疗方案相似 2 神经梅毒 2 1定义 指经过早期梅毒阶段 TP累及神经系统 引起脑脊液改变或有神经系统临床表现 一般指病程2年以上的梅毒 2 2神经梅毒的临床表现 如今 进行性麻痹和脊髓痨已罕见 美国CDC强调神经梅毒更多表现为 1 脑膜炎2 缺血性脑卒中 尤其是40岁以下成人3 快速进展性痴呆 尤其是年轻人4 本体感觉受损5 听力和视力障碍 特别是无法解释的葡萄膜炎或突发性听力丧失欧洲和美国指南高度强调有上述表现者应作梅毒筛查 2 3神经梅毒实验室检查 推荐用于脑脊液检查的是VDRL RPR和USR不推荐用于CSF检测 CSF的VDRL检测特异性高 99 8 灵敏度仅50 30 70 因此 CSF VDRL阳性可以确诊神经梅毒 但阴性也不能完全排除神经梅毒 IUSTI和CDC均高度强调在CSF VDRL阴性的病例中 应考虑其他试验 如CSF常规 梅毒螺旋体特异性试验 如CSF的TPHA FTA ABS EIA等 这些实验敏感性高但特异性低 这意味着 阴性结果可以排除神经梅毒 但是阳性结果不能确诊神经梅毒 CSF常规 WBC 5cell mm3 免疫正常者 WBC 20cell mm3 合并HIV感染者 蛋白 45mg dL 葡萄糖 2 72mmol L当CSF VDRL阴性时 在神经梅毒的诊断标准中上述指标还没有达到共识 但大多数专家认为脑脊液细胞增多 即CSF细胞计数升高 是必要条件 一直在探索神经梅毒新的诊断方法 有文献报道用CSFcxcl 13方法来诊断神经梅毒 该法以B细胞为化学引物 Marra等人检测199例合并HIV感染的早期梅毒血清和脑脊液中cxcl 13的浓度 cxcl 13在CSF和血清中的比值 1 其特异性可与CSF VDRL媲美 脑脊液检查 大部分专家和指南不再推荐所有梅毒患者常规做腰穿 目前CDC指南推荐以下情况应做腰穿 1 有神经症状或体征2 诊断为三期梅毒 心血管梅毒或皮肤良性晚期梅毒 3 无症状但血清滴度在推荐治疗后未下降至理想水平4 无症状HIV感染者 CD4 350cell ml或RPR 1 32 本条尚有争议 最后两条标准是基于这类人群发生症状或无症状神经梅毒的风险加大 目前 合并无症状HIV感染者的脑脊液检查尚缺乏获益证据 对这类人群还没有一个合适的推荐方案 2 4神经梅毒的诊断 没有金标准血清学表现 RPR阳性 TPPA阳性脑脊液改变 CSF蛋白及细胞数增高 CSF VDRL阳性 CSF FTA ABS阳性 2 5神经梅毒的治疗推荐方案 水剂青霉素300万 400万Uq4hivgtt 10 14天 CDC 18 21天 IUSTI 普鲁卡因青霉素120万U或240万Uimqd 丙磺舒500mgpoqid 10 14天 CDC 10 17天 IUSTI 替代方案 强力霉素200mgbid 28天神经梅毒的非青霉素治疗效果差 所以在青霉素过敏时 脱敏治疗很有必要 2 6神经梅毒的随访IUSTI和CDC指出 神经梅毒的随访应在治疗后根据CSF的检查结果 第一次腰穿应在治疗结束后6个月 有效的治疗反应 脑脊液WBC数量减少 5 mm3 免疫正常者 20 mm3 HIV阳性者 当白细胞计数并没有达到上述标准时 必须重复治疗 下一次脑脊液检查应该在6个月之后 治疗反应不足时的管理对策 2 7神经梅毒研究进展有早发趋势 一年左右梅毒有发生神经梅毒的报道无症状神经梅毒在增加合并AIDS者神经梅毒发生的机率加大诊断神经梅毒 在无CSF VDRL支持下 可选择CSF RPR替代神经梅毒治疗中 勿过分参考血清TPPA滴度的变化 高滴度不代表梅毒活动性增高 3 血清固定 3 1定义 梅毒患者经过规范的抗梅毒治疗和充分的随访 一期梅毒随访1年 二期梅毒随访2年 晚期梅毒随访3年 非梅毒螺旋体血清学试验维持在一定滴度 一般 1 8 但超过1 8也不鲜见 超过3月 排除再感染 神经梅毒 心血管梅毒和生物学假阳性等 即为梅毒血清固定 3 2血清固定形成机制 尚未完全清楚 目前认为可能机制包括 梅毒螺旋体膜多肽抗原 脂蛋白及基因发生变异导致不能被机体免疫清除 机体免疫异常 包括免疫失衡及免疫抑制 T细胞亚群 NK细胞及细胞因子分泌紊乱等 影响因素 如较年轻 分期较早 性伴侣较少 基线滴度较高以及初治后出现吉海反应的患者后期血清反应恢复较好 反之则较易出现血清固定 同时也可能与初治药物种类 剂量及给药途径有关 3 3临床意义 与隐性梅毒的鉴别相同点 梅毒血清学试验均阳性且无临床表现 诊断上容易混淆 不同点 隐性梅毒患者既往无梅毒的诊断和治疗史 而血清固定患者有这类病史 因此应认真 仔细询问病史 3 4危害及转归 1 目前尚无充足的循证医学依据来评估梅毒血清固定的危害性 2 也尚不确定梅毒血清固定是否增加复发或有迁延至晚期梅毒的风险 3 梅毒血清学反应持续阳性对患者主要是心理及精神的影响 3 5处理 尚无明确有效的处理方法 1 建议对这类病人 尤其是非特异性试验滴度较高者 行脑脊液检查以排除神经梅毒 同时应进行HIV检查以排除HIV感染 2 排除其他如心血管梅毒及其他内脏梅毒 3 梅毒血清学假阳性也应该除外 4 对患者做好病情解析和心理辅导 5 已接受过规范足量的抗梅治疗和充分随访的梅毒血清固定患者 如无临床症状复发 并排除神经系统和其他内脏系统性损害 且非梅毒螺旋体血清学试验长时间内维持在1 8以下低滴度 可不必治疗 但需定期 一般每6个月 随访 在随访过程中滴度升高4倍以上 则表示有复发或再感染 需再次进行治疗 有些情况下 长期血清随访是必要的 晚期梅毒患者或合并HIV感染 未接受抗病毒治疗 的患者表现出更缓慢的血清学变化 基础RPR滴度越低者似乎更容易出现血清固定 CDC指南推荐血清固定需临床和血清学随访 如果随访不能保证则应进行再治疗 因为治疗失败可能导致中枢神经系统感染 血清固定个人认为 只要排除神经梅毒 持续低滴度阳性 对患者一般无大碍 可以正常生活 争议1 是否有传染性 血清固定个人认为 在一般情况下 血清固定不影响怀孕 即使受孕若为解决患者心理压力 可以视为 妊娠梅毒 给予孕妇抗梅治疗 这样对胎儿及母亲都非常安全 争议2 是否可以怀孕 梅毒的不同阶段 性别 年龄 基线RPR滴度与血清治愈的关系 早期晚期梅毒患者血清治愈率的对比 4 妊娠梅毒 梅毒合并妊娠处理热点 抗梅治疗后RPR 或TRUST 持续低滴度阳性 一般 1 4 可否妊娠 该情况一般视为血清固定 传染性不强 观察半年左右 只要无血清滴度升高 一般4倍 可以怀孕 且对胎儿无太大影响 梅毒合并妊娠处理热点 妇女怀孕后发现染上梅毒 仅RPR低滴度阳性或TPPA阳性 且孕期 三个月 如何处理 该病人按妊娠梅毒处理 1 2个疗程治疗均可或仅妊娠末三月一个疗程治疗 妊娠梅毒的治疗 在妊娠早期 治疗是为了使胎儿不受感染 在妊娠晚期 治疗是为了使受感染的胎儿在分娩前治愈 同时也治疗孕妇 对曾分娩过早期先天梅毒儿的母亲 虽无临床体征 血清反应也阴性 仍需进行适当的治疗 治疗原则与非妊娠病人相同 但禁用四环素 多西环素及米诺环素 5 先天梅毒 多数先天梅毒为隐性梅毒 怎样界定是否染上梅毒在没有条件做IgM抗体检测的情况下 一定要坚持新生儿RPR滴度高于母亲4倍才能诊为先天梅毒否则定期随访10个月至一年 若滴度上升 及时按先天梅毒处理母亲梅毒属非青霉素治疗者 胎儿出身时RPR和TPPA均为阳性 建议可