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孕妇应检测游离甲状腺素还是总甲状腺素？中华内分泌代谢杂志2014-01-30发表评论分享作者：南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌与代谢病院区 陈立立 刘超妊娠阶段，孕妇体内的甲状腺结合球蛋白(TBG)水平明显上升，使得总甲状腺素(TT4)与总三碘甲酰原氨酸(TT3)随之升高，而游离甲状腺素(FT4)水平有所降低。Spencer等对270例适碘地区妇女的调查显示，怀孕后，血清TT4逐渐升至孕前的1.5倍，而FT4则持续降低，至晚孕期，仅为孕前的48%65%。因此，部分权威指南明确提出，妊娠期了解甲状腺功能状态需要依靠促甲状腺激素(TSH)和TT4。然而，有些学者则认为，妊娠期监测TSH和FT4更加合理，没有必要以TT4作为观察指标。一、游离T4的检测毫无疑问，对于一切的原发性甲状腺功能异常，包括围产期的甲状腺功能筛查，TSH都是首选的监测指标。然而，即使在TSH正常时，低FT4血症（5%百分位数以下）仍可能导致不良妊娠结局与子代智商的轻度受损。因此，除筛查TSH外，直接测定FT4浓度能够真实地反映孕妇的甲状腺功能，具有重要的临床意义。众所周知，绝大多数甲状腺素与TBG结合，而真正发挥生理效应的则是FT4。但FT4仅占TT4的0.02%，且会在一定程度上受到TBG的影响，故其临床检测非常困难。目前，FT4检测公认的金标准为平衡透析法，即先将FT4从血清中分离出来，再用放射免疫法测定。平衡透析法准确、可靠，但技术要求严格、操作繁琐、检测成本高，一般不用于常规临床检测，而是作为一种基准测定方法。临床实践中，FT4的常规检测广泛使用免疫测定法，现已全自动化，操作简便。但是，即使采用自动化免疫分析，仍会受到TBG的影响。在一些TBG变化较为显著的情形如妊娠状态下，可能出现较大的偏差，其准确性难以与平衡透析法相媲美。TBG对于FT4免疫测定法检测偏差的影响已经受到国内外研究者的关注。妊娠后，甲状腺结合球蛋白升高，而白蛋白降低，使得FT4检测结果因方法而异。美国学者Lee等评价了两种不同的FT4免疫测定法(RocheElecsys与Tosoh A1 A-60)对于碘适宜地区妊娠妇女的诊断价值。研究对象为健康的、TPOAb阴性的育龄女性。其中，非孕期对照107人，孕妇111人。对于妊娠妇女，在早、中、晚孕期分别采集血样，测定TSH、TT。，并用两种不同的免疫测定法检测FT4。结果显示，使用Roche Elecsys测得的早孕期FT4与非孕期的FT4大致相当，而Tosoh A1 A-600测得的早孕期FT4 0.97(0.681.50) ng/dl显著低于非孕期FT4l.30(0.901.60) ng/dl。至中、晚孕期，相当比例的孕妇FT4检测值低于相应检测体系的正常下限。Roche Elecsys的FT4检测结果显示，非孕期妇女中有7.5%低于正常下限，早孕期妇女中有5.4%低于正常下限，到了中、晚孕期，这一比例竟然达到了惊人的66.0%与57.1%。Tosoh A1A-600的FT4检测结果显示，非孕期妇女中无1人的FT4低于正常下限，早孕期妇女中有6.6%低于正常下限，到了中、晚孕期，这一比例亦达到63.9%与67.5%。生理情况下，由于孕早期hCG的拟TSH效应，孕妇体内的FT4水平应较非孕期升高，到了中、晚又逐渐回落至非孕期的水平。该研究应用了2种免疫测定法，观察到妊娠后FT4出现了持续下降。若按照非孕期FT4的正常范围，57%68%的孕妇在中、晚孕期将被误判为甲状腺功能减退。研究者认为，FT4的免疫测定法误差较大，在临床实践中极易引起误判。另一方面，该研究观察到，妊娠妇女不同孕期的TT4水平均显著高于非孕期对照者，妊娠后TT4逐渐升高至非孕期的143%158%。该研究使用的非孕期TT4范围正常为4.512.5g/dl。若将其乘以1.5倍，校正为6.7518.75g/dl，则早、中、晚孕期测定的TT4值无1例低于正常下限。该研究提出，TT4更适合评估妊娠妇女的甲状腺功能状态。值得注意的是，该研究采用的是FT4的非孕期正常范围，根本无法体现FT4检测的真正优势。二、游离T4常规免疫测定法的影响因素1TBG:比利时学者以平衡透析法为参照，检验了临床常用的3种自动化免疫测定体系（罗氏Cobas 6000；雅培ARCHITECT i2000SR；西门子Imulite 2000）对于妊娠期FT4检测的准确性。该研究入选了一批正常孕妇(n=107)与年龄匹配的非孕期妇女(n=26)，发现3种自动化免疫测定体系与平衡透析法的检测结果基本一致，妊娠妇女在早孕期的FT4低于非孕期对照约8.8010，中、晚孕期的FT4低于非孕期对照约29.1%。孕妇的FT4受到TBG影响，与非孕期有别，故不应沿用非孕期的FT4参考值，以免引起结果的误判。2体重：美国学者Haddow等在一项由甲状腺功能正常( TSH 0.05 3.8 mIU/L)的孕妇参与的大型临床研究(n= 9351)中发现，在总研究人群中，FT4在2.5个百分位数以下者的体重超出研究人群平均体重约17磅，体重指数平均升高约2.9 kg/m2；随着体重升高，FT4逐步降低，而TSH则与体重不相关；将FT4进行三分位数分层后发现，位于下三分位数的孕妇中有48%超重，而上三分位数中仅有22%超重：在校正TSH因素之后，体重仍与FT4呈显著负相关；校正体重这一因素后，孕妇的FT4变异度减少了2.9%：在校正体重因素之前，FT4在5%百分位数以下者多为超重孕妇，而95%百分位数以上者多为体重偏低者。校正体重之后，一些体重正常的孕妇也进入了FT4的上述区间，从而增加了FT4检测的敏感性。该研究认为，孕妇的FT4水平与体重呈负相关。3孕酮替代治疗：妊娠期妇女通常会服用或注射孕酮，而孕酮对于FT4的影响亦值得关注。遗憾的是，迄今为止，鲜有研究关注在妊娠期应用孕酮后的甲状腺功能。一项随机、安慰剂对照的临床研究观察了口服孕酮对于绝经期潮热症的疗效。该研究共入组133例受试者，其中69例有完整的甲状腺功能资料（治疗组n=39，对照组n=30）。所有受试者的甲状腺功能均正常，睡前口服孕酮300 mg或安慰剂12周。该研究发现，口服孕酮可使FT4升高2.5 pmol/L(1.93.0)，明显高于安慰剂组。尽管如此，该研究的受试者为绝经期女性，而非妊娠期妇女，故有一定的局限性。三、孕期应检测游离T4还是总T42012年，美国临床内分泌医师协会( AACE)与美国甲状腺学会( ATA)公布了一项成人甲状腺功能减退的指南。该指南认为，在妊娠期应检测血清TT4而非FT4。由于妊娠后甲状腺结合蛋白增加，FT4往往低于非孕期的正常值，而针对不同检测方法、不同妊娠阶段的F T4正常范围尚未建立。目前，临床多采用自动化免疫分析法（包括放射免疫法、化学发光法、酶联免疫法等）检测血清FT4水平，易受TBG等因素的干扰。另一方面，TT4水平在早孕期开始上升，其妊娠期参考值为非孕期正常范围的1.5倍。由于妊娠期FT4的参考范围较难建立，而TT4则相对简单，该指南推荐了后者。尽管如此，FT4能直接反映甲状腺的功能状态，这一点对于孕妇而言尤为重要。因此，在条件允许的前提下，我们推荐检测