甲状腺癌的分子生物学研究状态综述.doc

甲状腺癌的分子生物学研究状态综述作者：郝伟 学号：2012110702【摘要】目的探讨甲状腺癌的分子生物学研究进展。方法采用回顾性分析的方法和查询文献的方法，总结和整理近年来甲状腺癌的分子生物学研究资料。结果甲状腺癌的发生、发展与原癌基因、抑癌基因及一些肿瘤标志物密切相关。结论探讨甲状腺癌特异性高，敏感性强、可信度高的肿瘤标志物，可以为临床治疗提供可靠的理论依据。【关键词】甲状腺癌；分子生物学；进展甲状腺癌是内分泌系统较常见的恶性肿瘤之一，其中甲状腺结节恶变率占5-10，占全身肿瘤的1左右1。据2007年甲状腺癌流行病调查显示，甲状腺癌发病率约为3.110万，女性为lO610万，年新增发病率为162。随着分子生物学和甲状腺癌研究的不断深入，相关基因与甲状腺癌发生、发展及转归的关系也逐渐成为研究热点3。本研究通过对甲状腺癌近年来分子生物学研究进展进行论述，拟探讨特异性高、敏感性强，可信度高的肿瘤标志物，为临床治疗提供可靠的理论依据。1原癌基因和甲状腺癌的关系11 ret原癌基因rct原癌基因是一种位于lO号染色体10q112，全长60kb。编码跨膜酪氨酸蛋白激酶受体，其对神经内分泌系统、肾脏发育、神经嵴细胞增殖分化及肠神经系统发育具有重要作用。ret原癌基因主要通过3种基因重排方式激活甲状腺癌，ret原癌基因通过与17号染色体的RIa基因重排后将酪氨酸蛋白激酶功能区激活，传导到下游信号，是细胞恶化。有研究表明4，retPTCI型是ret基因的主要重排形式，且仅仅表达于甲状腺乳头状癌，甲状腺乳头状癌retptc阳性表达率为3-67，ret的重排多发生在肿瘤体积小、增殖活性少的早期，不发生远处转移。12 BRAF基因BRAF基因(鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1)。是RAF基因中的一种，位于染色体7q34，有18个外显子，编码蛋白分子相对分子质量约94 X 103，具有783个氨基酸残基。动物实验表明5，BRAFV600E基因突变可能诱导甲状腺癌，提示BRAF V600E可能激活甲状腺乳头状癌。有研究发现”6，2983的人甲状腺癌组织中可以检测出BRAF T1799A基因突变，典型甲状腺癌突变了约为60，高细胞亚型甲状腺癌突变率最高可达77，滤泡亚型甲状腺癌突变率最低为12。由此提示，BRAF基因突变在甲状腺癌的生长、浸润和去分化的演变过程中都发挥着重要的作用。13 Ras基因gas基因编码同源性G蛋白，主要作用于细胞膜受体介导信号的传递。一般Ras基因突变主要发生在12、13、6l密码子，主要是阻断Ras基因与GTP的作用，抑制Ras蛋白与GTP结合，阻碍激活MAPK和P13科AKT等信号通路，破坏GTP水解酶自我催化作用。Ras基因的持续激活作用于下游靶基因，其在乳头状甲状腺癌的突变率为100o-20，增加了甲状腺癌的侵袭性，与甲状腺癌的远处转移有关，Ras突变在滤泡状甲状腺癌的发生率为4050，Ras的点突变可能引起滤泡状甲状腺癌的骨转移密切相关7。14 Trk基因Trk基因主要定位在lq21-22，编码细胞表面跨膜蛋白酪氨酸激酶神经生长因子受体。Irk基因5端和其他基冈融合，进而激活甲状腺乳头状腺癌的增殖分化，其在甲状腺癌突变的表达率约为12，但其与淋巴结转移关系有待于进一步临床探讨。15 8P队RY基因PAX8PPAR Y基因是由于细胞染色体异位畸变t(2I 3) (q13lp25)，导致PAX8和PPAR Y融合在一起形成的。研究表明8，有53的滤泡状腺癌中的PAX8一PPAR v基因发生率重排，提示PAX8-PPARI，基因重排和滤泡状腺癌发生、发展密切相关。同时有报道说明9，有部分PAX8PPARv基因重排的滤泡状甲状腺癌患者对半乳糖凝集素一3反应呈现阳性，对间皮抗原l反应呈现阴性而在有Ras基因突变的滤泡状甲状腺癌患者的上述两种反应分别呈现相反的结果。提示PAX8-PPAR y基因重排和Ras基因突变通过作用相反两种途径，诱导着滤泡状甲状腺癌的发生，发展甚至转移。16 erBb-2基因erBb-2基因是一种表皮生长因子受体的同源性基因。虽然近年来关于erBb2基因作为甲状腺癌的致癌基因还未完全定论，但是有研究表明10，erBb-2基因编码的蛋白在50$L头状甲状腺癌患者胞质表达，在40滤泡状腺癌的胞质和胞膜表达，75甲状腺髓样癌表达，但同时在良性甲状腺瘤也有58的阳性表达，提示其诱发甲状腺肿瘤恶性癌变的机制有待于进一步研究探讨。2抑癌基因和甲状腺癌的关系21 p53基因p53基因是研究较早的一种抑癌基因，其位于l 7q3 l，1t393个氨基酸组成的核磷酸蛋白，是细胞周期的控制点。p53蛋白在不同类型甲状腺癌组织中表达程度也不同，未分化癌最高可达875，乳头状癌最低379。另外有研究表明11，p53蛋白的阳性率包膜外浸润型甲状腺癌表达较高，提示p53基因突变可能诱发甲状腺癌的恶行程度及侵袭性的增强。22 PTEN基因PTEN基因是一种位于1喝染色体同源缺失性磷酸酶张力蛋白的抑癌基因，其具有双特异性磷酸酶活性，在甲状腺癌中有不同程度的丢失或突变。目前研究认为12，grEN基因缺失或突变，导致PIP3水平增高，特异性的增强了P13KAkt的信号转导，诱发肿瘤细胞增殖和恶化。23 Bcl-2基因Bcl2基因是编码线粒体膜渗透性改变蛋白的一种抑癌基因。其发生突变可能使得线粒体内钙离子和细胞色素C向外释放，诱发甲状腺癌的进一步发展。其乳头状甲状腺癌的高表达为25，中度表达为75。24 p16基因p16基因是一种定位于9p21区全长85kbp的多肿瘤抑制基因。甲状腺癌患者的p16基因突变主要以其启动子的甲基化为主。有报道表明13，滤泡状癌50、乳头状癌的44均发生p16启动子的高度甲基化，甚至有学者大胆的认为p16基因甲基化还参与甲状腺癌的浸润和远处转移，但还有待于进一步实验证实14。3甲状腺癌的肿瘤标志物甲状腺癌基因不同程度的变化还会激活体内一些生物活性物质的改变，其在甲状腺癌的诊断治疗过程中发挥着重要的作用15。血清甲状腺球蛋白是一种判断甲状腺滤泡状癌、乳头状癌复发的重要糖蛋白。血管内皮生长因子是一种与微血管密度密切相关的细胞因子，其表达异常也提示着甲状腺癌的预后情况。端粒酶是DNA和特异性蛋白组成的染色体末端特殊结构其在甲状腺癌的阳性率为811。除了上述3种肿瘤标志物以外还有半乳糖凝集素3，胰岛索样激素3，基质金属蛋白酶、组织金属蛋白酶抑制剂、明胶酶B等分子标志物。综上所述，近年来随着分子生物学技术的不断发展和完善，但是癌基因和抑癌基因与甲状腺癌的作用机理仍需要进一步完善，同时一些肿瘤标志物对于甲状腺的诊断、预后具有重要的作用，可以为临床诊治提供可靠的理论参数。参考文献1许晨，赵文川甲状腺癌分子标记物研究进展【J】现代肿瘤医学，2006，14(3)：357-360文献综述I 4l2周晓明，张国昌，赵谨，等代t原癌基因与甲状腺癌关系的研究进展【J】农垦医学，2004，26(1)：23-263伊鹏飞，于世鹏P13KS8J分化型甲状腺癌中NIS表达调节的研究进展【J】国际内科学杂志，2009，36(8)：491-4944袁耿彪甲状腺癌中的基因突变及其在诊断治疗中应用的研究进展【J】中国肿瘤生物治疗杂志，2009，3(21)：3053085姬逸男，解乃昌BRAF基因突变与甲状腺癌关系的研究进展【J】广东医学，2009，30(7)：1183一11856胡淑阳，吴艺捷甲状腺癌相关基因的研究进展【J】医学综述,2009，15(3)：1953-19567敖小风，高志红甲状腺癌流行现状研究进展【J】中国慢性病预防与控制，2008，16(2)：217-2198胡淑阳，吴艺捷甲状腺癌的肿瘤标志物研究进展【J】现代实用医学，2009，21(1)：83-859 张学良，王华甲状腺癌肿瘤标志物及相关基因研究进展【J】交通医学，2008，22(2)：13213610钟宇华甲状腺癌相关基因研究进展【J】广西医科大学学报，2007，24(3)：482-48411姚榛祥甲状腺癌的分子生物学研究进展【J】临床外科杂志，2006，；14(3)：140-14112尹香利，张国昌BRAF原癌基因与甲状腺癌关系的研究进展【J】陕西医学杂志，2006，35(3)：32