甲状腺功能减低症.doc

甲状腺功能减低症北京协和医院戴为信一概述甲状腺功能减退症简称甲减，是由于甲状腺素合成和生理效应不足引起的全身性疾病。根据起病的年龄不同，影响的结果也不同。胎儿或婴儿期发生甲减，主要影响患儿的智力和神经发育，婴儿表现先天性痴呆、聋哑，称为呆小病；在地方性甲状腺肿地区称为克汀病。幼儿期发生甲减，主要影响幼儿的生长和发育，患儿表现生长迟缓，身材矮小，被称为幼儿性甲减。成人期发生甲减，主要表现为代谢低减，被称为成年性甲减。长期未治疗的甲减，可表现为皮肤黏液性水肿，嗜睡、淡漠，被称为黏液性水肿。甲减严重者表现呼吸抑制，高碳酸血症和低氧血症，被称为甲减危象。男女都发病，多见女性，男：女1: 4 5。先天性甲减患病率为1/3,0001/7,000，非缺碘地区甲减患病率0.3%1%。二病因及其发病机制甲减按发病部位分为原发性甲减、继发性甲减和周围性甲减。原发性甲减是甲状腺腺体本身发生病变，导致甲状腺激素合成、储存和分泌障碍而引起的甲减，它占甲减的90%以上。包括： 慢甲炎引起的甲减； 医源性甲减（药物，放射性碘，手术）； 产后甲状腺炎或无痛性甲状腺炎引起的甲减； 地方性碘缺乏致甲减； 酶合成障碍性甲减； 先天性无甲状腺或甲状腺发育不良致甲减。继发性甲减是由于垂体和/或下丘脑病变导致促甲状腺激素（TSH）和/或促甲状腺激素释放激素（TRH）减少，包括产后大出血导致的席汉病，自身免疫性垂体炎、垂体肿瘤，放射性垂体炎和下丘脑及其周围组织的肿瘤、炎症、变性和出血等。 周围性甲减包括甲状腺激素受体缺陷和甲状腺激素抵抗性甲减。按发病年龄分类可分为呆小症或克汀病；幼年甲减；成年甲减和黏液性水肿。按病因分类可分为先天性甲状腺发育不良性甲减和后天性获得性甲减。三、甲状腺激素的生理作用广义的甲状腺激素包括甲状腺激素（T4）、三碘甲腺原氨酸（T3）、反三碘甲腺原氨酸（rT3）、二碘甲腺原氨酸（T2）和一碘甲腺原氨酸（T1）；狭义的甲状腺激素仅指T4和T3。T4和T3都能发挥生理作用，而主要发挥生理作用的是T4。rT3的作用是很弱的。甲状腺激素作用于全身多系统、多器官，除了红细胞、脑、睾丸和淋巴系统外，全身所有组织的细胞都有甲状腺激素受体。甲状腺激素提高机体的代谢率，增加氧耗量，促进生长发育，促使神经系统的分化和成熟。 产热和氧耗量：甲状腺激素加速机体细胞内的氧化速率，增加机体的氧耗量，并产生大理的热。大量的热通过皮肤散发及出汗从体内带走，增加机体的基础代谢率。 对糖、脂肪和蛋白质代谢的影响：甲状腺激素加速肠道对营养物质的吸收，生理剂量的甲状腺激素促进肝脏的肌肉摄取葡萄糖并合成糖原，同时也促进组织对葡萄糖的作用；超生理剂量的甲状腺激素促进肝脏和肌肉的糖原分解、消耗糖原作用大于促进糖原合成。生理剂量的甲状腺激素既促进体内胆固醇的合成，又促进胆固醇的分解。甲亢时大量甲状腺激素促进胆固醇分解的作用大于促合成作用，使血胆固醇降低；甲状腺功能减退症（简称甲减）时，低水平的甲状腺激素促进胆固醇合成作用大于促进分解作用，使血胆固醇水平上升。生理剂量的甲状腺激素过多的时，对蛋白质的促进分解作用大于促进合成作用，机体表现为负氮平衡。 对生长和发育的作用：甲状腺激素促进机体的生长，组织形态分化。甲状腺激素对机体生长起到允许作用，甲状腺激素和生长激素协同，才能对骨骼发育发挥作用，临床上即使生长激素分泌正常。当甲状腺激素缺乏时，儿童生长仍受到影响。甲状腺激素缺乏时，生长发育受到影响，骨骺愈合减慢，骨年龄落后实际年龄，儿童生长迟缓成为侏儒。甲状腺激素对牙齿的作用与对骨骼的作用相似。甲状腺激素缺乏时，患儿出牙晚、牙齿不整齐、龋齿多、换牙晚等。临床上当病人不能对其甲状腺功能减退症（简称甲减）发生的时期提供病史时，医生可以从病人的骨年龄来估计其甲减发生时的可能年龄。 对神经系统的影响：甲状腺激素对大脑皮层的成熟，尤其对胎儿的神经发育、分化和功能完善有着十分重要的作用。在胎儿和新生儿期发生甲状腺激素不足时，会导致智力低下、耳聋和呆小症；成人甲状腺激素缺乏会导致记忆减退、反应迟钝。甲状腺激素过多会造成交感神经系统兴奋增加、心慌、易激动、焦虑等。 对水、盐代谢的影响：甲状腺激素缺乏会导致血管通透性增加，组织间隙的钠储留，血容量减少和抗利尿激素不恰当分泌综合征，引起体内水、钠储留，低钠血症，水肿和体重增加。 对心血管系统的影响：甲状腺激素增加心血管受体的数目和兴奋性，增加对儿茶酚胺的敏感性。甲状腺激素过多时，引起心率增加、心脏收缩力增加、第一心音亢进和心输出量增加；甲状腺激素不足时，引起心率减慢、心脏收缩力减弱、第一心音低钝和心输出量减少。 对血液系统的影响：甲状腺激素缺乏时，骨髓组织氧化减慢，造血功能障碍；机体氧化减慢，肾脏产生红细胞生成素减少；月经过多和营养摄入不足等因素，病人表现为缺铁性贫血。 对呼吸系统的影响：甲状腺激素严重缺乏时，换气功能不足，呼吸中枢对缺氧和高碳酸血症兴奋性减低，发生睡眠呼吸暂停，严重时导致呼吸停止。 对胃肠道的影响：甲状腺激素对胃肠道保持一定的动力是必需的。甲状腺激素过多时胃肠蠕动加快，表现为易饥善饿，便次增多；甲状腺激素减少时胃肠蠕动减慢，表现为纳差、不思饮食、便次减少或便秘。 对其他系统的作用：甲状腺激素对维生素和生殖系统都有影响，甲状腺激素不足时，胡萝卜素转变为维生素A受阻，表现为高胡萝卜血症和维生素A缺乏；甲状腺激素过多时，加速机体对维生素A、B和C族的代谢，表现为多种维生素不足。甲状腺激素缺乏时可造成性腺发育迟缓、不排卵、不孕、月经紊乱和功能 性子宫出血；甲状腺激素过多时引起月经稀少、经期延长、不易受孕、流产、早产、胎儿畸形等。过多的甲状腺激素促使骨吸收增加，尿钙排出增多，引起骨质疏松。四、临床表现与体征 甲状腺激素促进机体的氧化产热，促进机体的新陈代谢。甲状腺激素低减使机体氧化产热减少。机体为维持恒定的体温，必然要收缩外周血管，减少热量散发。故病人表现为怕冷，少汗，皮肤苍白，发凉。 甲状腺激素低减引起血管通透性增加，水、钠储留，组织水肿，病人表现为颜面浮肿、声音嘶哑和体重增加。甲状腺激素缺乏导致维生素A代谢障碍，病人表现皮肤干燥，粗厚，脱屑，毛囊角化，眉毛外1/3脱落。 甲状腺激素缺乏减弱了对垂体促甲状腺素的抑制，升高的促甲状腺素促使甲状腺滤泡增生、肥大、病人表现甲状腺肿大。甲状腺激素促使胆固醇分解和合成，激素水平低下时促进胆固醇分解小于合成速度，导致血清胆固醇升高。 甲状腺激素有促使神经组织分化和成熟的作用，尤其对胎儿神经系统的分化和成熟有不可缺少的作用。甲状腺激素缺乏导致胎儿神经系统发育障碍，婴儿出生后表 现痴呆，聋哑。甲状腺激素对维持正常的交感兴奋是十分必要的，这还增加儿茶酚胺的敏感性。甲状腺激素低下导致病人表情呆滞、反应迟钝、智力减退、记忆力下降、近事遗忘、反应慢、抑郁、跟腱反射减慢。 甲状腺激素对心血管系统有明显的作用。它兴奋窦房结，缩短心肌细胞不应期，增加传导速度，增加心肌收缩力。甲状腺激素低下时病人心搏缓慢而弱，心音低钝，心肌假性肥大，心电图表示低电压，窦性心动过缓。 甲状腺激素促使胃肠活动，甲状腺激素低下导致食欲减低、纳差、胃酸减少、腹胀、便秘等胃肠道症状。甲状腺激素对生长激素有允许作用，促使骨骺愈合。甲状腺激素低下导致儿童生长迟缓，X线表现骨骺愈合慢，骨龄延迟。 甲状腺激素对维持呼吸中枢的动力有着重要的作用。甲状腺激素低下会导致呼吸中枢动力减低，对高碳酸血症和/或低氧血症不敏感，加上代谢减慢、氧耗量下降、呼吸肌软弱、咽喉水肿和血流缓慢等因素，会引起睡眠呼吸暂停，甚至呼吸衰竭，是导致甲减病人死亡的主要原因。甲状腺激素低下会导致假性肌肥大，皮下组织水肿，其机制不清。 甲状腺激素缺乏时病人饮食减少，女性病人月经增多，20%的病人表现缺铁性贫血，少数病人内因子抗体阳性，维生素B12生成障碍，表现恶性贫血。甲状腺激素缺乏还会引起内分泌系统紊乱，女性病人的雌二醇雌三醇转化加速，表现月经量多，经期延长，不易受孕，泌乳，多毛；儿童表现性发育延迟，少 数表现真性性早熟。甲状腺激素长期缺乏，垂体促甲状腺素分泌细胞增生，会引起重体增大，这需与垂体肿瘤相鉴别。五、诊断1. 实验室诊断甲状腺功能减退症的实验室检查是非常特异的，包括甲状腺激素测定、促甲状腺素测定、甲状腺激素释放激素兴奋试验、促甲状腺素负荷试验、甲状腺抗体测定、甲状腺吸碘率和其他生化检查。1.1甲状腺激素测定：甲状腺激素包括TT4（总甲状腺素）、TT3（总三碘甲状腺原氨酸）、FT4（游离甲状腺素）、FT3（游离三碘甲状腺原氨酸）都是低 的。由于TT4和TT3受血循环中甲状腺结合球蛋白的影响，而FT4和FT3最具生物活性，所以FT4和FT3更具重要的临床意义。甲减时T4生成减少，T4在外周向T3转化也减少，rT3也明显下降。有的甲减患者血清T3正常而T4低下，是因为甲减患者的促甲状腺激素（TSH）升高，在高水平的促甲状腺激素刺激下，使T4向T3转化增多，故T3正常而T4低下。1.2血清促甲状腺素测定：血清促甲状腺素测定对原发性甲减的诊断十分重要，其敏感性和特异性都在95%以上。原发性甲减患者的T4、T3下降而促甲状腺素升高，这种情况只可能在原发性甲减中发生。促甲状腺素的变化比甲状腺激素更为敏感，在甲状腺激素轻微不足时，升高的促甲状腺素促使甲状腺增大，吸碘 率增高，甲状腺功能代偿性增加，甲状腺激素分泌、释放增多，血清甲状腺激素水平得以代偿正常范围。我们将血清甲状腺激素水平正常而促甲状腺素水平升高称为亚临床甲减。1.3甲状腺素兴奋试验：促甲状腺素兴奋试验可以帮助我们鉴别原发性甲减和继发性甲减，但单次超敏感的促甲状腺激素测定就可区分原发性甲减和继发性甲减。目前促甲状腺激素负荷试验已被弃之。1.4 甲状腺素释放激素兴奋试验：促甲状腺释放激素兴奋试验的原理和适应证同促甲状腺素负荷试验相同，也已被超敏感的促甲状腺素测定所代替。1.5甲状腺自身抗体的测定：原发性甲减的病因中绝大多数是慢性淋巴细胞性甲状腺炎（慢甲炎）。慢甲炎是典型的器官特异性自身免疫病。测定甲状腺抗体 对诊断慢甲炎是十分有利的。慢性淋巴细胞性甲状腺炎的甲状腺球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体是呈阳性，而且滴度明显升高，但也需注意，抗体阴性不能否定慢甲炎的诊断，因为甲状腺自身抗体不是慢甲炎的病因，只是免疫过程中伴随的现象。甲状腺自身抗体只对诊断慢甲炎有益，但不能诊断甲减。因为慢甲炎的甲状腺功能 在不同时期可以表现为亢进、正常或低减。1.6甲状腺吸碘率：甲减患者的甲状腺吸碘率可以升高、正常或低下。甲状腺吸碘率对诊断甲减既不敏感，又不特异，所以甲状腺吸碘率对甲减的诊断没有什么意义。1.7其他：甲减患者的胆固醇升高，甘油三脂水平升高，磷酸股酸激酶升高，儿童甲减的骨年龄延迟，这些检查结果也不很特异。2、鉴别诊断甲状腺功能减退症（甲减）发病缓慢，症状不特异，常常被病人和家属忽视，不能早期诊断及早期治疗。甲减需要与肾病、贫血、特发性水肿，睡眠呼吸暂停综合征、肢端肥大症、忧郁症相鉴别。2.1 低T3, 低T4综合征： 原发性甲减与低T4综合征或低T3综合征相比，虽然两者的血清T4、T3都是低下的，但甲减的促甲状腺素是升高的，后两者的促甲状腺素是正常的。2.2 慢性贫血： 贫血患者常常同时伴有怕冷、纳差、乏力等症状，所以不少甲减常常被长期误诊为贫血，而不行准确的诊断和治疗。甲减病人因水、钠潴留而体重增加，反应迟钝，记忆力下降，这些都是与单纯贫血是不同的。甲状腺激素低下和促甲状腺激素（TSH）升高是原发性甲减的特征性表现。2.3 特发性水肿： 甲减病人因水、钠潴留表现为浮肿或体重增加，有些病人还伴有尿蛋白阳性，所以常常被认为是肾病或特发性浮肿而延误了治疗。甲减病人除了浮肿外，常常伴有怕冷、食欲低下、皮肤粗糙、心率慢、便秘等代谢低下的表现。临床上只要想到甲减，实验室检查不难鉴别诊断。2.4 心包积液： 甲状腺激素低下时。病人因血管通透性增加、淋巴回流受阻和黏蛋白增多等因素引起心包积液。但由于发生缓慢， 所以不发生心包填塞，这是甲减性心包积液和其他疾病的心包积液的不同之处。2.5 肢端肥大和催乳素瘤： 甲减病人因水、钠潴留，表现舌体增大、声音嘶哑、手足增大，有时误认为肢端肥大症，但甲减病人血清生长激素水平正常，多数病人的垂体不大，少数长期甲减患者的垂体仅仅轻度增大。甲减病人怕冷、便秘、心率缓慢等症状是与肢端肥大症不同的，激素测定可以正确地鉴别诊断。2.6 睡眠呼吸暂停综合征： 甲减病人因呼吸中枢的动力发生变化，对高碳酸血症和低氧血症的敏感性下降，可表现为睡眠呼吸暂停症。实际上睡眠呼吸暂停症是一个综合征，这由多种原因引 起，包括肥胖、柯兴氏综合征、肢端肥大症、甲减等。甲减是其中一个重要的原因。甲状腺激素治疗可以取得满意的疗效。对于每一个睡眠呼吸暂停综合征的病人都应考虑有无甲减的可能性。甲状腺功能检查是必要的。2.7 忧郁症： 甲减病人发生在老年人中较多，随着年龄的增长，甲减的发病率也随之上升。长期甲减使一些老年人表现为忧郁，以单纯性忧郁症进行治疗。甲减患者单纯抗忧郁治疗不能取得满意的疗效。对忧郁症表现的老人要考虑甲减的可能性，甲状腺激素测定可以得到满意的结果。六、治疗：1.一般治疗：甲减的药物治疗比较简单，主要用甲状腺激素制剂替代治疗。因为甲状腺激素制剂容易得到，价格便宜，服法方便，治疗效果好；而异体甲状腺移植成活率低，并发症多，现在没有人采用异体甲状腺移植方法来治疗甲减。目前甲状腺激素制剂有三种：1.1干燥甲状腺片由动物（主要是猪和牛甲状腺为原料，我国主要以猪的甲状腺为原料）的甲状腺焙干，碾磨成粉，压制成片，以片剂灰化后，测定其中碘的含量来制定甲状腺片的生 物含量，所以动物甲状腺内有生物效应的T4、T3和无生/物效应的T2、T1甚至无机碘含量，都会影响甲状腺片生物效价。干燥甲状腺片只能经肠道吸收，效价不够稳定；但制作方便，来源广泛，价格便宜，存放在避光、阴冷处不易变质。剂量为40毫克/片，每天的替代剂量为4060毫克/天，个别病人需要 80120毫克/天。1.2 L型甲状腺素片 为人工合成的片剂，效价稳定。片剂剂量有五种，分别为20微克、50微克、75微克、100微克和125微克/片。目前国内已能生产，但未上市场，正在新药评审中。1.3 三碘甲状腺原氨酸 T3是人工合成的，效价稳定，只有口服制剂。片剂剂量有三种，为5微克/片、25微克/片和50微克/片，目前国内不能生产。由于T3对心血管的作用较强，临床上很少应用，偶尔用在甲亢危象治疗和T3抑制试验时。 以上3种制剂都是口服制剂，胃肠道吸收完全。干燥甲状腺片和L型甲状腺素片在血中的半寿期较长，发挥作用缓慢，一般在服药1周后发挥疗效，24 周后才明显好转。T3血中半寿期短，约为1天，服药6小时即见疗效，但维持时间较短，需1天2次服药，停药后数天症状又复出现，故不适宜作为永久性治疗的方法。 甲状腺激素替代治疗中的几个注意问题：（1）开始剂量宜小 由于甲减病人的病程一般较长，年龄偏大，甲减患者常常合并高脂血症，冠心病发病率较高，而甲减患者机体代谢率低下，耗氧量少，病人并不表现 心绞痛，容易被忽略。当病人补充甲状腺激素后，机体的代谢率很快就增加，耗氧量也很快增加，而高脂血症和冠状动脉的病变不能立即改善，这样会诱发病人心绞痛发作。为了避免服药后心绞痛发作，主张从剂量小开始，开始服药时为每次1/21/4片（干燥甲状腺片为1020毫克/次，或L型甲状腺素片 2550微克/次）。甲减病情越重病程越长，则开始剂量越小。以后逐渐增量，每24周增量1次，每次增量1/21/4片，23个月可达到维持剂量，直至促甲状腺素和T4恢复正常。对伴有心脏病患的病人，或服药后心率明显增快的患者，在服用甲状腺激素制剂的同时可加服洋地黄或心得安。（2）甲状腺激素的半寿期长，服药后血浆药物浓度比较