甲状腺激素与抗甲亢的药物(修).pdf

甲状腺素和抗甲状腺药 内容提要 甲状腺素的生成及生理功能 甲状腺素的临床应用 抗甲状腺素药的药理作用 机制及临床 应用 甲状腺甲状腺 甲状腺位于 喉的下方 甲状腺位于 喉的下方 分泌甲状腺 素 对人的智 力及身体发育 有重要作用 分泌甲状腺 素 对人的智 力及身体发育 有重要作用 甲状腺素甲状腺素 Thyroid hormones 四碘甲状腺原氨酸 甲状腺素 四碘甲状腺原氨酸 甲状腺素 T4 三碘甲状腺原氨酸三碘甲状腺原氨酸 T3 甲状腺素高于正常 甲亢甲状腺素高于正常 甲亢 甲状腺素低于正常 甲减甲状腺素低于正常 甲减 合 成合 成甲状腺细胞甲状腺细胞 贮 存贮 存腺泡腔内胶质中腺泡腔内胶质中 释 放释 放蛋白水解酶蛋白水解酶 调 节调 节TRHTSHT3 T4 负反馈调节负反馈调节 甲状腺激素甲状腺激素 Thyroid hormones 甲状腺素的反馈抑制甲状腺素的反馈抑制 碘的碘的摄取摄取 甲状腺激素的合成甲状腺激素的合成 碘的碘的活化活化 酪氨酸的 酪氨酸的碘化碘化 偶联偶联 MIT DIT T3 DIT DIT T4 碘泵碘泵 过氧化 物酶 过氧化 物酶 过氧化 物酶 过氧化 物酶 TYROSINE IODINATION CH2CHCOOH NH2 HO TYROSINE CH2CHCOOH HO CH2CHCOOH NH2 HO MONOIODOTYROSINE MIT DIIODOTYROSINE DIT I I NH2 TYROSINE IODINATION I I SYNTHESIS OF THYROID HORMONES STEP 2 IODINATION THYROGLOBULIN THYROGLOBULIN THYROGLOBULIN 甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白 Thyroglobulin CH2CHCOOH Thyroglobulin I I 3 5 3 5 tetraiodothyronine CH2CHCOOH SYNTHESIS OF THYROID HORMONES STEP 3 COUPLING OF IODOTYROSINES NH2 HO I I I NH2 T4 Thyroglobulin I I CH2CHCOOH NH2 CH2CHCOOH I NH2 Thyroglobulin I I I O I T3 3 5 3 Triiodothyronine I I I I I O I 33 5 5 HO HO HO HO HO 甲状腺激素合成 贮存 释放 甲状腺激素合成 贮存 释放 胃肠I 胃肠I 血液I 血液I I I 过氧化酶 Io Io TG TG Tyr 碘化 MIT MIT DIT DIT 耦联 MIT DIT DIT DIT T3 T3 T4 T4 TG TG 腺泡腔 贮存 合成 释放活化 蛋白水解酶 T3 T3 T4 T4 血液血液 血液血液 MIT 一碘酪氨酸 DIT 二碘酪氨酸 TG 甲状腺球蛋白 体内过程体内过程体内过程体内过程 吸收吸收吸收吸收 分布分布分布分布 代谢和排泄代谢和排泄代谢和排泄代谢和排泄 口服可吸收口服可吸收 血浆蛋白结合率PPB均 99 相对T 血浆蛋白结合率PPB均 99 相对T3 3 T T4 4 故 故T3游离量约为T游离量约为T4 4的 10倍 T3 作用快 强 短 的 10倍 T3 作用快 强 短 可通过胎盘 可通过胎盘 肝肾消除 有乳汁排泄肝肾消除 有乳汁排泄 T T4 4可 在心 肝 肾 肌肉中经5 可 在心 肝 肾 肌肉中经5 脱碘酶作用变成 脱碘酶作用变成 3 3 甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素 Thyroid hormonesThyroid hormones 体内过程的比较体内过程的比较体内过程的比较体内过程的比较 T3 T4T3 T4T3 T4T3 T4 口服吸收口服吸收口服吸收口服吸收好好好好好好好好 生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度90909090 95 5095 5095 5095 50 70 70 70 70 游离型量游离型量游离型量游离型量0 3 0 03 0 3 0 03 0 3 0 03 0 3 0 03 T T T T 1 2 1 2 1 2 1 2 2 2 2 2天天天天5 5 5 5天天天天 作用作用作用作用快 强 短快 强 短快 强 短快 强 短弱 慢 长弱 慢 长弱 慢 长弱 慢 长 可通过胎盘和乳汁 可通过胎盘和乳汁 可通过胎盘和乳汁 可通过胎盘和乳汁 妊娠期 哺乳期慎用 妊娠期 哺乳期慎用 妊娠期 哺乳期慎用 妊娠期 哺乳期慎用 1 维持生长发育1 维持生长发育 功能不全功能不全 胎儿胎儿呆小病 克汀病Critinism 呆小病 克汀病Critinism 成人成人粘液性水肿粘液性水肿Pr在组织间液中积存 2 促进代谢 基础代谢率和产热 3 提高机体对儿茶酚胺的敏感性 Pr在组织间液中积存 2 促进代谢 基础代谢率和产热 3 提高机体对儿茶酚胺的敏感性 药理作用药理作用 胎儿胎儿胎儿胎儿呆小病 克汀病呆小病 克汀病呆小病 克汀病呆小病 克汀病CritinismCritinism 成人成人成人成人粘液性水肿粘液性水肿粘液性水肿粘液性水肿PrPr在组织间液中积存在组织间液中积存在组织间液中积存在组织间液中积存 作用机制作用机制 甲状腺激素受体甲状腺激素受体 分布 细胞膜 线粒体和核内分布 细胞膜 线粒体和核内 大多数作用通过其核受体大多数作用通过其核受体T T3 3受体受体介导介导 甲状腺激素甲状腺激素 T T T T3 3 3 3 受体受体受体受体 启动基因转录启动基因转录 促进促进mRNA形成形成 产生生理效应产生生理效应 启动 基因 转录 启动 基因 转录 mRNA效应效应 T4 PB T3 T4 T3 T3 T3 T3 甲状腺激素的作用机制甲状腺激素的作用机制 核受体核受体 临 床 应 用临 床 应 用 单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿单纯性甲状腺肿 缺碘者缺碘者缺碘者缺碘者补碘补碘补碘补碘 未明病因者未明病因者未明病因者未明病因者甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素甲状腺激素 1 甲减1 甲减 1 呆小病1 呆小病甲状腺片 终身治疗甲状腺片 终身治疗 2 粘液性水肿2 粘液性水肿 3 单纯性甲状腺肿3 单纯性甲状腺肿 缺碘者缺碘者补碘补碘 未明病因者未明病因者甲状腺激素甲状腺激素 2 T2 T3 3抑制试验抑制试验 甲亢甲亢 老年和心脏病患者老年和心脏病患者 易诱发心绞痛和心力衰竭易诱发心绞痛和心力衰竭 不 良 反 应不 良 反 应 抗甲状腺药抗甲状腺药 硫脲类硫脲类 碘化物碘化物 放射性碘放射性碘 肾上腺素受体 肾上腺素受体 抗甲状腺药抗甲状腺药 甲亢症状 硫 脲 类硫 脲 类 1 硫氧嘧啶类1 硫氧嘧啶类 thiouracils MTU 甲基硫氧嘧啶甲基硫氧嘧啶 PTU 丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶 2 咪唑类咪唑类 imidazoles 甲巯咪唑 他巴唑 甲巯咪唑 他巴唑 卡比马唑 甲亢平 卡比马唑 甲亢平 甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 甲亢平 甲巯咪唑 甲亢平 N H N H O S CH3 N H N H O S C3H7 N N SH CH3 N S CH3 N COOC2H5 体内过程体内过程 1 硫氧嘧啶类硫氧嘧啶类 作用快 短 甲亢危象首选作用快 短 甲亢危象首选 2 甲巯咪唑甲巯咪唑作用慢 持久 作用慢 持久 t1 2为为4 7h 3 卡比马唑卡比马唑转化为甲巯咪唑后起作用转化为甲巯咪唑后起作用 1 1 抑制抑制TH 的合成的合成 2 PTU抑制外周抑制外周T4转化为转化为T3 重症甲亢 甲亢危象首选重症甲亢 甲亢危象首选PTU 3 免疫抑制作用 病因治疗 免疫抑制作用 病因治疗 轻度 轻度 TSI 甲状腺刺激免疫球蛋白甲状腺刺激免疫球蛋白 生成生成 硫脲类药理作用硫脲类药理作用 甲状腺激素合成 贮存 释放与药物作用示意图 甲状腺激素合成 贮存 释放与药物作用示意图 胃肠I 胃肠I 血液I 血液I I I 过氧化酶 Io Io TG TG Tyr 碘化 MIT MIT DIT DIT 耦联 MIT DIT DIT DIT T3 T3 T4 T4 TG TG 腺泡腔 贮存 合成 释放活化 蛋白水解酶 T3 T3 T4 T4 血液血液 血液血液 MIT 一碘酪氨酸 DIT 二碘酪氨酸 TG 甲状腺球蛋白 硫脲类药硫脲类药 大剂量碘剂大剂量碘剂 1 甲亢的内科治疗甲亢的内科治疗 轻症 不宜手术或不宜轻症 不宜手术或不宜131I治疗者治疗者 疗程疗程1 2年年 2 甲亢的术前准备甲亢的术前准备 目的 预防术后并发症目的 预防术后并发症 并于术前两周加服并于术前两周加服大量碘剂大量碘剂 3 甲状腺危象的综合治疗甲状腺危象的综合治疗 大量碘剂大量碘剂 PTU 硫脲类临床应用硫脲类临床应用 不良反应不良反应 过敏反应过敏反应瘙痒 药疹瘙痒 药疹 消化系统反应消化系统反应 粒细胞减少粒细胞减少 甲状腺肿大甲状腺肿大 碘和碘化物碘和碘化物 小剂量小剂量 生理需要量生理需要量 用于 用于防治单纯性甲状腺肿防治单纯性甲状腺肿 可在食盐中按 可在食盐中按1 104 1 105的比例 加入碘化钾或碘化钠可有效地防止发病 的比例 加入碘化钾或碘化钠可有效地防止发病 大剂量碘大剂量碘用于用于甲亢患者甲亢患者 复方碘溶液 卢戈液 复方碘溶液 卢戈液 作用作用 1 抑制抑制甲状腺激素的甲状腺激素的释放释放 GSH还原酶 使还原酶 使TG对蛋白水解酶不敏感对蛋白水解酶不敏感 2 抑制抑制TH合成合成 过氧化物酶过氧化物酶 3 拮抗拮抗TSH 不利甲状腺激素的合成 不利甲状腺激素的合成 并可并可使甲状腺腺体缩小使甲状腺腺体缩小 血流减少 血流减少 以利手术的进行 以利手术的进行 用途用途 a 甲亢术前准备甲亢术前准备 一般在一般在术前两周给予术前两周给予复方碘溶液复方碘溶液 卢戈液卢戈液 根据 连服两周作用达高峰 目的 以使甲状腺组织退化 血管减少 腺体缩小变韧 根据 连服两周作用达高峰 目的 以使甲状腺组织退化 血管减少 腺体缩小变韧 利于手术进行利于手术进行及减少出血及减少出血 b 甲亢危象处理甲亢危象处理 大剂量碘剂为主 辅以丙基硫氧嘧啶大剂量碘剂为主 辅以丙基硫氧嘧啶 不良反应不良反应 1 碘过敏 上呼吸道 碘过敏 上呼吸道 2 慢性中毒慢性中毒 3 甲状腺功能异常甲状腺功能异常 放射性碘放射性碘 临床应用的放射碘是临床应用的放射碘是131I 其其t1 2为为8 天天 131I 射线 射线 占占99 射程射程2mm 破坏甲状腺实质 破坏甲状腺实质 治疗甲亢治疗甲亢 射线 射线 占占1 可在体外测到可在体外测到 测定甲状腺的摄碘功能测定甲状腺的摄碘功能 不良反应不良反应 易致甲状腺功能低下易致甲状腺功能低下 作用与用途作用与用途 四 四 四 四 受体阻断药受体阻断药受体阻断药受体阻断药普萘洛尔等普萘洛尔等普萘洛尔等普萘洛尔等 药理作用药理作用药理作用药理作用 临床用途临床用途临床用途临床用途 不良反应不良反应不良反应不良反应 阻断 阻断 R 改善甲亢交感神经兴奋 症状 心率 抑制5 脱碘酶 抑制外周T 改善甲亢交感神经兴奋 症状 心率 抑制5 脱碘酶 抑制外周T4 4脱碘 成为T 脱碘 成为T3 3 不干扰硫脲类的作用 对甲状腺功 能测定实验影响小 不干扰硫脲类的作用 对甲状腺功 能测定实验影响小 四 四 四 四 受体阻断药受体阻断药受体阻断药受体阻断药普萘洛尔等普萘洛尔等普萘洛尔等普萘洛尔等 药理作用药理作用药理作用药理作用 临床用途临床用途临床用途临床用途 不良反应不良反应不良反应不良反应 甲亢的辅助治疗药物 甲状腺术前准备 优点 不引起甲状腺体肿大和变脆 硫脲类抑制激素合成 反馈增加 TSH而使腺体增生 肿大 救治甲亢危象 静注 甲亢病人急症手术时 应用 受 体阻断药保护病人 甲亢的辅助治疗药物 甲状腺术前准备 优点 不引起甲状腺体肿大和变脆 硫脲类抑制激素合成 反馈增加 TSH而使腺体增生 肿大 救治甲亢危象 静注 甲亢病人急症手术时 应用 受 体阻断药保护病人 四 四 四 四 受体阻断药受体阻断药受体阻断药受体阻断药普萘洛尔等普萘洛尔等普萘洛尔等普萘洛尔等 药理作用药理作用药理作用药理作用 临床用途临床用途临床用途临床用途 不良反应不良反应不良反应不良反应 心血管系统反应 诱发 哮喘等不良反应 心血管系统反应 诱发 哮喘等不良反应 小结 比较三种抗甲状腺药物小结 比较三种抗甲状腺药物小结 比较三种抗甲状腺药物小结 比较三种抗甲状腺药物 硫脲类硫脲类硫脲类硫脲类大剂量碘大剂量碘大剂量碘大剂量碘放射性碘放射性碘放射性碘放射性碘 作用作用 机制机制 主要主要 作用作用 用用 途途 抑制抑