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第三十五章甲状腺激素及抗甲状腺药武汉大学医学院药理学系 甲状腺激素 维持机体正常代谢 促进生长发育所必需的激素1891年Murray用绵羊甲状腺提取物治疗粘液性水肿 myxedema 甲减 甲状腺激素包括甲状腺素T4Thyroxine三碘甲状腺原氨酸T3triiodothyroxine 甲状腺功能亢进 hyperthyroidism 甲亢 多种原因所致的以甲状腺激素分泌过多引发代谢紊乱为特征的综合症Graves病毒性弥漫性甲状腺肿最常见 抗甲状腺药硫脲类碘化物放射性碘 肾上腺素受体阻断剂 第一节甲状腺激素 一 甲状腺激素类的化学结构 二 甲状腺激素的合成 贮存 分泌与调节 碘的摄取 甲状腺腺泡细胞主动摄碘 浓集碘 碘泵 甲状腺中碘化物浓度为血中25倍 甲亢时为血中的250倍碘的活化和酪氨酸碘化 碘化物经过氧化酶的作用活性碘与甲状腺球蛋白酪氨酸残基结合生成MIT DIT缩合 耦联 2DITT4 DIT MITT3 过氧化酶 释放 胞饮作用 将TG吞入细胞内 经蛋白水解酶水解后释放调节 下丘脑分泌TRH垂体前叶分泌TSHT3 T4合成 甲状腺增生 三 作用机制 T3与甲状腺受体结合 调控该受体所中介的基因表达 发挥作用 甲状腺激素受体分布于垂体 心 肝 肾 骨骼肌 肺 肠组织 胞膜 线粒体及核内均有分布 甲状腺激素受体为可结合DNA的非组蛋白 分子量52kD 可能为原癌基因的产物 饥饿 营养不良 肥胖 糖尿病时受体数目减少对T3的亲和力比T4大10倍与胞核染色质上的受体结合 使RNA多聚酶活性增加 启动 调控转录 增加mRNA及蛋白质合成 四 药理作用 维持生长发育甲状腺激素分泌不足 呆小症 cretinism 粘液性水肿促进代谢和增加产热促进物质代谢 增加BMR 产热增加 提高交感 肾上腺系统的感受性对CA反应性增加神经过敏 震颤 心跳加快 血压升高 五 体内过程 生物利用度 T3为50 75 T4为90 95 血浆蛋白结合率高达99 以上T3与蛋白质的亲和力低于T4 其游离量为T4的10倍口服易吸收 T3吸收快 作用强而快 消除慢 T4作用慢而弱 维持时间长t1 2 T3为2天 T4为5天主要在肝 肾线粒体脱碘 与葡糖醛酸或硫酸结合而排泄可通过胎盘 进入乳汁 妊娠和哺乳期应注意 六 临床应用 呆小病 重在预防和及早治疗粘液性水肿 从小量开始 逐渐增大至足量避免诱发心血管疾病垂体功能低下时宜先用皮质激素 否则可导致急性肾上腺皮质功能不全急性昏迷者立即静脉大剂量注射L T4单纯性甲状腺肿 取决于病因 补碘或甲状腺激素 T3抑制试验 用于诊断甲亢 大脖子病 课间休息 第二节抗甲状腺药 一 硫脲类 硫氧嘧啶类 thiouracils 甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶咪唑类 imidazoles 甲巯咪唑 他巴唑 卡比马唑 甲亢平 一 药理作用机制 抑制甲状腺激素合成抑制过氧化物酶 抑制酪氨酸的碘化和耦联反应对已经生成的T4无作用 疗效需2 3week起效丙硫氧嘧啶抑制外周组织内T4转化为T3 重症甲亢 甲亢危象 免疫抑制作用使血中TSI 甲状腺刺激性免疫球蛋白 含量下降减弱由 受体介导的糖代谢活动 肾上腺素受体数目减少 cAMP活性下降 二 体内过程 口服易吸收 生物利用度约为80 血浆蛋白结合率约为75 t1 2 硫氧嘧啶类为2小时 甲硫咪唑为4 7小时 主要在肝脏代谢 部分与葡糖醛酸结合而排泄 可通过胎盘 进入乳汁 妊娠和哺乳期应注意 三 临床应用 甲亢内科保守治疗轻症 不宜手术者 放射性碘治疗及中 重度病人等开始大剂量 抑制甲状腺素合成 1 3月后视病情减量甲状腺术前准备使甲状腺功能控制正常 以便手术 使甲状腺增生充血 术前2周加服碘剂甲状腺危象的辅助治疗 合用碘剂 诱因为T3 T4大量释放入血 导致高热 心衰 肺水肿及水 电解质紊乱 四 不良反应 过敏反应消化道反应粒细胞缺乏症 严重不良反应 监测 甲状腺肿 长期用药后 甲状腺代偿增大 二 碘和碘化物 KI NaI及复方碘溶液 药理作用 小剂量补碘 治疗单纯性甲状腺肿大剂量 抑制T3 T4释放抑制甲状腺蛋白水解酶影响过氧化物酶 抑制甲状腺素的合成 Wolff Chaikoff效应 拮抗TSH促进腺体增生的作用 使腺体缩小 血管增生减轻 临床应用 大脖子病甲亢危象合用硫脲类 危象消除即停药甲亢术前 不良反应 急性反应过敏所致血管神经性水肿 上呼吸道水肿及喉头水肿慢性碘中毒诱发甲状腺功能紊乱 三 放射性碘 药理作用机制辐射 射线等 损伤甲状腺实质临床应用甲状腺摄碘功能测定 甲亢时摄碘率高 摄碘高峰时间前移甲减时摄碘率低 摄碘高峰时间移后甲状腺功能亢进治疗 四 肾上腺素受体阻断药 临床应用甲亢 甲亢危象
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