喜树碱结构改造的研究进展.doc

喜树碱结构改造的研究进展（杨治刚，12331161，安徽中医药大学）摘要喜树碱是从我国特有植物喜树中分离得到的。它是一种广谱杭癌药物，对多种肿瘤有疗效，但同时也有副作用。为了寻找一种既具杭癌活性，毒性又小的喜树碱类似物，国外学者对喜树碱的五个环分别进行了修饰，并对修饰产物进行了药理研究，找到了杭癌活性与结构之间的关系。本文着重介绍他们的研究结果并简要总结一下喜树碱的结构、性质。AbstractCamptothecin was isolated from the tree Camptotheca acuminate, Nyssaceae, a native of China. It is abroad spectrum antitumor drug, efficient to a series of tumors, but by-effective. In order to find camptothecin analogues with high-antitumor activities but low-toxicities, for-eign scholars have modified the five rings of camptothecin and studied the pharmacology of modified products, they found out the correlations between the structure and the activities. This paper focuses on introducing these results and Summarizing the structure, characters of camPtothecin.关键字喜树碱，结构改造，生物碱，广谱抗癌，抗肿瘤喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。1976年中国化学家合成消旋喜树碱成功。喜树碱对肠胃道和头颈部癌等有较好的疗效，但对少数病人有尿血的副作用。10-羟基喜树碱的抗癌活性超过喜树碱，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效 ，而且副作用较少。英文名：Camptothecine化学名：1H-Pyrano34:6,7indolizino1,2-6puinoline-3,14(4H,12H-)-dione,4-ethy1-4-hydroxy-(s)-分子式: C20H16N2O4相对分子质量： 348.34一、喜树碱的结构与性质Wall等人1966年从喜树中分离出喜树碱，通过UV,IR,IHNMR,MS，确定了喜树碱的结构1。喜树碱是一个含喹啉、内酯、内酰胺的五环平面化合物，此五环中仅有一个不对称中心(C20)，其构型为S型，结构式为:喜树碱具有一些独特性质:1.不具有明显的生物碱性质，是近中性分子。不溶于酸，与酸不成盐;难溶于水及一般有机溶剂，可溶于吡啶、二甲基亚矾、醋酸和氯仿与甲醇的混合液，溶液有明显的蓝色荧光2 。2.对光、热敏感。光照射喜树碱溶液，其吸光度降低，光越强，吸光度下降越多，避光则十分稳定。加热可使喜树碱分解3。二、作用机理实验表明，喜树碱类化合物因抑制动物细胞内RNA与DNA的合成而产生对细胞的毒性作用，尤其是对DNA的合成具有特异性4。研究表明，Topo I是喜树碱的特异性作用靶标5，喜树碱及其衍生物与Topo-DNA可裂解复合物可逆结合形成CPT-Topo-DNA三元复合物，使DNA复制和转录受阻，从而导致细胞的死亡。三、结构修饰与活性（一）旋光性与活性 我国研究者发现dl一10-9羟喜树碱双钠盐(la)对小鼠Ehrlich.腹水癌、淋巴肉瘤的活性和(S)一10羟喜树碱双钠盐相似，但剂量是dl一喜树碱钠盐(lb)的2倍，dl -10-羟喜树碱双钠盐的LD50是dl一喜树碱钠盐的2倍。因此，认为20(R)一喜树碱钠盐是没有抗癌活性，没有毒性的成分6-7。Wall等也报道了dl一喜树碱对P388的活性是天然喜树碱的一半8。因此20(S)一喜树碱是喜树碱抗癌活性所必需的结构。 （二）A环的修饰 Wall和Wani等人对A环进行了修饰，获得了一些A环类似物，并且对它们进行了结构与活性研究，发现: 对于12位取代物，12-硝基-20(S)-喜树碱没有毒性，并且活性很小;12-氨基-20(S)-喜树碱完全没有活性和毒性;而9位和10位取代物，特别是氨基取代物导致活性的明显提高9 。 立体效应和电子效应对于SAR起重要作用。12-氨基类似物没有活性及12-硝基中等活性可能是因为喹啉环上的氮的空间和电子干扰，这会影响其和DNA分子内作用10。11位取代物，除11-氰基和11-羟基喜树碱外，其它11位上的取代基，无论是酸、碱或中性基团，都导致其无活性或活性降低11。 从上面的分析及以前的报道来看9-14 ，A环上的11位、12位取代物活性降低，而9位和10位取代物活性至少和喜树碱一样，甚至比喜树碱高。（三）B环的修饰 Wall等制备的N1-0化合物(2)发现其抗癌活性降低15。 Winter等在他们合成dl-喜树碱时制得dl-7-氯喜树碱，dl-7-甲氧喜树碱，发现前者活性比d1-喜树碱大，而后者没有活性16。 Sugasawa等合成的B环三氢类似物(3)，发现每个异构体体内L1210实验均无活性17。 因此可以认为N1基本结构成平面分子形状对喜树碱活性具有重要作用。（四）C环的修饰Winterfeldt等合成dl-5-乙基喜树碱，发现其在体内没有活性18。（五）D环的修饰Nicholes等制备了和20(RS)空间结构相同的化合物4、5，并对它们进行了体外细胞毒性实验和对TopoI抑制活性的影响的研究19。发现4的TopoI抑制活性比20 (RS)一喜树碱低得多，而5根本没有活性。从4、5的ED50来看，4的活性只是20(RS)一喜树碱的1/40-1/60，而5根本没有活性。分子模型研究表明，4和20 (RS)-喜树碱形状完全相同，而4的TopoI抑制活性却很低，由此看来，D环对于喜树碱和酶-DNA复合物结合是一个重要结构，也是喜树碱及其类似物活性所必需的。（六）内酯环E环的修饰 为了更好地弄明白喜树碱20一羟基内酯环的作用，Hertzberg等对E环进行了修饰，并且做了哺乳细胞TopoI抑制活性和细胞毒性实验20。 1.20羟基 Hertzberg等制备了内醋环完整而缺乏20-轻基的化合物6,7，实验表明，它们对TopoI没有抑制活性。 Wall及Wani认为20-羟基对喜树碱抗癌活性是绝对需要的21。 Hertzberg等还发现喜树碱在H218O中可以吸收18O，而20-脱氧喜树碱却不能吸收18O，这点发现也说明20-羟基对于喜树碱对TopoI的抑制作用是必要的。 2.20乙基基团 Sugasawa等报道，当20-乙基被烯丙基、乙炔基、苯基取代后的类似物对L1210的体内实验仍保持活性，烯丙基取代物甚至比dl一喜树碱活性更强;但20-乙基被苯酸基取代后活性降低;Wall等制备的18-甲氧喜树碱活性和dl-喜树碱相当。 因此，20-乙基被适当基团取代后，仍保持甚至提高其活性。 3.内酯环 Wall等发现喜树碱加入氢氧化钠后，其钠盐形式的活性仅为喜树碱的1/10。 Hertzberg等把内酯环中的氧被氮和硫等元素取代后，发现这些化合物均无活性22。 由此看来，内酯环对于喜树碱抗癌活性是必需的。 综上所述，在喜树碱的结构中，至少有三个重要部分对其活性起决定性作用:a) 由B、C、D环共同组成的平面结构，此结构对于体外抑制RNA和体内DNA解旋是必需的。b) 20、21位羧基内酯环部分，Lown及chen证明当光照射后它能引起TopoI介导的氧依赖性DNA单链断裂。c) A环9、10、11、12位部分，其取代后活性取决于取代基的种类、数目和位置。参考文献1 Wall, ME.;Wani, MC.;Cook, CE.;Palmer KH. ; J .Am . Chem.Soc.1966,88(16)，38882 徐任生，赵志远，林隆泽，青传风化学学报，1977,35(4),1933 唐明珠药学通报，1983,18(1),84 Mattern R, Shau一Ming Mong. Cancer Research, 1987, 47:1793一1798.5 Hsiang Y H, Liu L F. Cnc;er Res.，1988, 48 ( 7):1722 -1724.6蔡俊超，殷孟光，阂爱珠，冯大为，张薛鑫，化学学报，1981,39(2),1717上海药物研究所中华医学杂志，1978,58(9),5988 Wall, ME.;Wani, MC.;In: Cassady JM.;Douros JD.;eds. Anticancer Agents Based on Natural Product Models .New Youk, Academic Press, 1980, 4179徐任生，赵志远，林隆泽，青传风化学学报，1977,35(4),19310唐明珠药学通报，1983,18(1),811 Wani, MC.;Nicholas, AW.;Wall, ME.;J. Med.Chem .1986,29(11),235812 Wani, MC.;Ronman, PE.;Lindley, JT.;Wall, ME.;J .Med.Chem .1980,23(5),55413 Wani, MC.;Nicholas, AW.;Manikumar, G.;Wall, ME.;J .Med.Chem .1987,30(10),177414 Wall, ME.;In: Mothes K. and Schreiber K. eds. Natural Products Der Alkaloide Berlin，Academic一Ver- lag 1969,7715 Wall, ME.:Wani, MC.;In: Larsen PK.;Christensen HK.，eds. Natural Products and Drugs Develop- ment Copenhagen，Munks gaard,1984,25316 Wall, ME.;Wani, MC.;Natsck, SM.;Nicholas AW.;J. Med.Chem .1986,29(8),155317 Wall, ME.;Biochem.Physiol .Alkaloids Int.勿mp. 1969,1972,4th,77181 Ohlendorf, HW .;Stranghoner, R.;Winterfeldt E.，Synthesis 1976, 11, 74119 Sugasawa, T.;Toyada, T.;Uchida N.;Yamaguchi K.;J. Med .Chem .1976,19(5),57520 Winterfeldt, E.;Personal Communication 197921Nicholas, AW.;Wani, MC.;Manikumar G.;Wall, ME.;Kohn, W.;Pommier, Y.;J. Med.Chem. 1990,33