金属抗癌药物的最新研究进展.doc

综述高等无机化学金属抗癌配合物的最新研究进展徐绍彬（化学化工学院， 1081109001）摘要 自顺铂显示出抗癌活性以来，金属配合物的药用性引起人们的广泛关注，越来越多的科研人员致力于合成高效、广谱、低毒的新型的金属抗癌药物。本文对最近几年新开发的金属配合物在抗癌方面的研究应用现状做一综述。关键词 金属配合物 抗癌癌症是一种常见病和多发症, 对癌症的治疗显得尤其紧迫。开发新型有效的抗癌药物是当今世界十分迫切的重要课题。但无论是内科治疗还是外科手术都无法根治癌症。联合治疗时代的到来主要体现在内科治疗显示其越来越重要地位,尽管目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物运用于临床,而且对其中的一些肿瘤已取得相当高的治愈率,但大多数药物只能是缓解病情。因而各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力、物力, 特别是随着人们对金属配合物的药理作用的认识的进一步深人, 新的抗癌活性的金属配合物不断被合成出来，有望在不久的将来能有所突破。本文对最近几年合成的一些金属配合物如铂类、锗类、钌、铜、银、金等具有抗癌活性的化合物的研究应用状况进行综述。1 铂类配合物铂类配合物的合成已历经三代。顺铂是第一代铂类抗癌药物。目前它已成为广泛用于治疗睾丸癌、子宫颈癌、卵巢癌和膀胱癌的化疗药物之一。该药的使用局限性是它的耐药性及剂量毒性尤其是对肾脏的损害较大。第二代铂类配合物结构如图1.2 所示1 Rixe O, Ortuzar W, Alvarez M. oxaplation, tetraplatin, cisplatin and carboplatin: spectrum of activity in drug-resistant cell lines of the national cancer institues anti-cancer screen panel. Biochem pharmacol,1996,52(12):1855-1865 .1。其中以卡铂为代表,其水溶性优于顺铂,肾毒性低于顺铂,主要不良反应为骨髓抑制。第三代铂类代表化合物是奥沙利铂(Oxalip latin)和乐铂(Lobap latin) 。奥沙利铂全称是草酸-(反式-L-1, 2-环己二胺)合铂,实验研究表明,对大肠癌、卵巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株,包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。乐铂全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂( ) ,由德国爱斯达制药有限公司开发研制。研究表明,该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好, 毒性作用与卡铂相同, 且与顺铂无交叉耐药。图1.1 第一代主要铂类抗癌药物的结构 Carboplatin Spiroplatin Nedaplatin CHIP图1.2 第二代主要铂类抗癌药物的结构 lobaplatin图1.3 第三代铂类抗癌药物结构 目前铂类配合物研究的方向是:寻找比顺铂和卡铂疗效更好,不良反应更小,药学特性得到改善的化合物、扩大抗癌谱、开发与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。Angelina Boccarelli2 Angelina Boccarelli, Francesco P. Intini, Rossella Sasanelli, Maria F. Sivo, Mauro Coluccia, and Giovanni Natile*,Synthesis and in Vitro Antitumor Activity of Platinum Acetonimine Complexes J. Med. Chem. 2006, 49, 829-8372 等人合成了及四种配合物，其结构如图4所示。经过对体外抗癌活性的试验，显示不同程度的抗癌能力，特别是耐药性方面要优于顺铂。 图1.42008年，Helen M coley3 Helen M. Coley, Julien Sarju, and Gabriele Wagner*, Synthesis and Characterization of Platinum(II) Oxadiazoline Complexes and their In Vitro Antitumor Activity in Platinum-Sensitive and -Resistant Cancer Cell Lines J. Med. Chem. 2008, 51, 1351413 等人合成及表征铂（II）恶二唑啉配合物并研究了其对铂敏感及耐铂癌细胞系的抗肿瘤活性。所有配合物的测试表明，对铂敏感细胞系展示出强大的细胞毒性，对顺铂和卡铂具有耐药性的细胞系也依然保有抗癌活性。结构如图1.5所示。图1.5Stefanie Zorbas-Seifried4 Stefanie Zorbas-Seifried,* Christian G. Hartinger, Kristof Meelich, Markus Galanski, Bernhard K. Keppler, and Haralabos Zorbas* DNA Interactions of pH-sensitive,antitumor bis(aninoalcohol)- Dichloroplatinum(II), Biochemistry 2006, 45, 14817-148254 等人合成了两种2-氨基醇-2-氯铂。结构如图1.6所示。这种铂配合物的化学结构能够随PH值的变化而改变，在PH=6时，具有较高的抗癌活性，而在PH=7.4时基本无活性，因而有望开发成为具有高度选择性、低副作用的抗癌药物。 图1.6卟啉类物质是一类具有特殊生物功能的化合物,对于增殖异常的肿瘤细胞具有一定的亲和力。近年来有学者利用卟啉类化合物能选择性地聚集在肿瘤组织内的特性,将抗癌药物与卟啉衍生物连接,制成多种具有导向作用的抗肿瘤药物。Christian Lottner5 Christian Lottner, Karl-Christian Bart, Gu nther Bernhardt, and Henri Brunner*，Soluble Tetraarylporphyrin-Platinum Conjugates as Cytotoxic and Phototoxic Antitumor AgentsJ. Med. Chem. 2002, 45, 2079-20895 合成了一系列不对称四芳基卟啉并将其与铂络合，得到的配合物继承了铂配合物的抑制细胞增长功效及卟啉的光毒性特性。图1.72004年，Wolfgang Friebolin6 Wolfgang Friebolin, Gerhard Schilling, Margot Zoller, and Eberhard Amtmann*,Synthesis and Structure-Activity Relationship of Novel Antitumoral PlatinumXanthate ComplexesJ. Med. Chem. 2004, 47, 2256-22636等人合成一系列烷基黄原酸合铂配合物，反应式如图1.8所示，其中R取代基为各种直链烷烃基、带支链烷烃基及环烷烃基。在细胞毒性测试实验中，这类配合物表现出强大的抗癌活性，远远高于顺铂。图1.8Frantisek Zak7 Frantisek Zak, Jaroslav Turanek,* Ales Kroutil, Petr Sova, Adolf Mistr, Anna Poulova , Petr Mikolin,Zdirad Zak, Andrea Kasna , Dana Zaluska ,Jir Neca, Lenka S indlerova ,Platinum(IV) Complex with Adamantylamine as Nonleaving Amine Group:Synthesis, Characterization, and in Vitro Antitumor Activity against a Panel ofCisplatin-Resistant Cancer Cell Lines J. Med. Chem. 2004, 47, 761-7637 合成了新型铂（IV）配合物药物LA-12 (OC-6-43)-bis-(acetato)(1-adamantylamine)amminedichloroplatinum(IV)，结构如图9所示。这种药物对耐顺铂癌细胞株表现出快速高效的细胞毒性，并且同顺铂不产生交叉耐药性。图1.9 中草药抗癌的生物效独具特色, 即有抗癌, 又有扶正、增效减毒及抗转移等特殊作用, 这种多层次的效应是西药所不具备的, 但中草药也存在剂量大,起效慢等问题。这可以通过复合金属类抗癌药物加以克服, 这种复合型药物具有巨大的开发前景。Yee-Ping Ho8 Yee-Ping Ho,* Kenneth K. W. To, Steve C. F. Au-Yeung,* Xinning Wang, Ge Lin, and Xiuwen HanPotential New Antitumor Agents from an Innovative Combination of Demethylcantharidin, a ModifiedTraditional Chinese Medicine, with a Platinum MoietyJ. Med. Chem. 2001, 44, 2065-2068 8 将中药成份脱甲基斑蝥素与铂配合，制备了一系列基于中药的铂配合物Pt(C8H8O5)(NH2R)2(图9所示)，对SK-Hep-1 (人肝)细胞株表现出优异的抗癌活性，与顺铂无交叉耐药性。这种中药-铂配合物可能具有双重的抗癌机制。图1.10 中药铂配合物 Xia Liu9 Xia Liu, Hong Shen, Haibin Zhu, Kai Cui and Shaohua Gou*.In vitro cytotoxicity study on platinum (II) complexes with epoxysuccinates as leaving groups. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 383138349等合成一些新式环氧琥珀酸类铂（II）配合物，这类配合物对肺癌细胞株SPC-A1显示出较高的细胞毒性。图1.11 Yao Yu10 Yao Yu a, Li-Guang Lou b, Wei-Ping Liu a,* Synthesis and anticancer activity of lipophilic platinum(II)complexes of 3,5-diisopropylsalicylate，European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 1438144310 等合成了亲油性的3，5-二异丙基水杨酸铂（II）配合物，对3AO, A549, NCI-H460 和 SGC-7901人类癌细胞株显示很高的细胞毒性，其抗癌活性要优于碳铂、奥沙利铂等目前临床使用药物。图1.12 二异丙基水杨酸合铂（II）配合物 多核铂配合物的合成成为研究新型铂类抗癌药物的又一突破。研究结果表明,它与DNA发生多点键合,对DNA结构破坏更加严重。其抗癌活性一般高于顺铂,并与之无交叉耐药性。Jinchao zhang11 Jinchao Zhang a,b,*Lei Liu , Yuqiu Gong. Synthesis, characterization and antitumor activity ofnew type binuclear platinum(II) complexes. European Journal of Medicinal Chemistry xx (2008) 1-611 合成与表征了一系列新型双核铂（II）配合物，并进行了抗癌活性测试。其中对HL-60, MCF-7, BGC-823, EJ 和HCT-8 癌细胞株展示出强大的细胞毒性，甚至优于顺铂。 L为甲胺、乙胺、二甲胺、丙胺或环己胺图1.13 双核铂（II）配合物2 有机锡类配合物1972年Brown首先发现Ph3SnOOCCH3 对癌细胞的生长具有抑制作用,随后Crowe报道了一些二烃基锡衍生物具有抗癌活性以来,这一领域的研究引起了人们的极大兴趣, 80年代后,人们对锡的络合物进行了研究和筛选,发现其中有些锡化合物的抗癌活性比顺铂高出很多,但其缺点是副作用大、抗瘤谱狭窄。目前对其抗肿瘤机理不甚明确,正在进一步研究。 2003年，Mala Nath12 Mala Nath Sandeep Pokharia, Xueqing Song. New organotin(IV) derivatives of dipeptides as modelsfor metalprotein interactions: in vitro anti-tumour activity Appl. Organometal. Chem. 2003; 17: 30531412 等人合成及表征了数种有机锡（IV）二肽衍生物，结构式为R2SnL，R为二丁基或三苯基，L为glycyltyrosine (GlyTyr),leucyltyrosine (LeuTyr), glycyltryptophane (GlyTrp),valylvaline (ValVal), leucylleucine (LeuLeu) , alanylvaline (AlaVal) and glycylleucine (GlyLeu)。对所有有机锡配合物进行了体外抗癌活性测试，结果表明Ph3Sn(HL)展现出优异的抗癌能力。 dibutyltin(IV) complexes of dipeptide triphenyltin(IV) complex 图2.1 有机锡配合物最近Jose S. Casas13 Jose S. Casas a, Alfonso Castina, Felix Condori. Synthesis, structure and cytotoxicity of diorganotin(IV) complexes of 2,6-lutidine-a2,3-diol (Lu): The crystal structures of Lu and SnMe2(H2O)(Lu-2H) Journal of Organometallic Chemistry 692 (2007) 3547355413等人合成表征了有机锡（IV）化合物与维生素B6形成的配合物，这种维生素衍生物对癌细胞株HeLa-229, A2780 和A2780cis显示了优于顺铂的体外抗癌活性。图2.2 锡维生素配合物3 茂金属类配合物由于Cp2TiCl2、Cp2VCl2具有光谱抗癌活性, 且呈现与顺铂较弱的交叉抗药物活性, 因此对金属茂钛、钒等茂金属配合物研究成为热点。2005年，Franz-Josef K. Rehmann14 Franz-Josef K. Rehmann, Laurence P. Cuffe, Oscar Mendoza. Heteroaryl substituted ansa-titanocene anti-cancer drugs derived from fulvenes and titanium dichloride. Appl. Organometal. Chem. 2005; 19: 29330014 使用2-呋喃基富烯、2-苯硫基富烯和1-甲基-2-吡咯基富烯分别合成了三种二氯二茂钛，并利用猪肾癌细胞进行细胞毒性测试。 X=O、S、N-Me图3.1 二茂钛类抗癌配合物2008年，zeljko Petrovski15 Zeljko Petrovski , Marta R.P. Norton de Matos. Synthesis, characterization and antitumor activity of1,2-disubstituted ferrocenes and cyclodextrin inclusion complexes. Journal of Organometallic Chemistry 693 (2008) 67568415 等合成了几种二茂铁衍生物，其中邻位双取代的二茂铁衍生物显示出抗癌活性。当具有细胞毒性的二茂铁衍生物被环糊精（或改性后环糊精）封装后，其水溶性、稳定性、抗癌活性均得到提升。 图3.2 二茂铁类抗癌配合物4 其它金属抗癌配合物Hana Kostrhunova16 Hana Kostrhunova, Jakub Florian, Olga Novakova, Anna F. A. Peacock, Peter J. Sadler, andViktor Brabec*, DNA Interactions of Monofunctional Organometallic Osmium(II) Antitumor Complexes in Cell-Free Media J. Med. Chem. 2008, 51, 3635364316 深入研究了锇与DNA的作用机理，证实了金属锇类抗癌药物的药理学行为，合成了四种芳烃基铂类配合物，如图10所示。所有配合物都表现出抗癌活性，并且作用机理不同于顺铂。对耐顺铂的A2780细胞株，13配合物展现出很高的活性 1 2 3 4图4.1Cristina Marzano17 Cristina Marzano,* Maura Pellei, Davide Colavito, Synthesis, Characterization, and in Vitro Antitumor Properties ofTris(hydroxymethyl)phosphine Copper(I) Complexes Containing the New Bis(1,2,4-triazol-1-yl)acetate Ligand，J. Med. Chem. 2006, 49, 7317-732417 合成及表征了基于三唑的水溶性三羟甲基膦铜（I）配合物，配体的合成及配合物的结构如图4.2所示。体外抗癌活性测试表明，这种一价铜配合物的抗癌能力与顺铂相近甚至更高，特别是2号配合物对乳腺癌、肺癌、结肠癌细胞株的毒性远远高于顺铂。并且能克服顺铂的耐药性。 1 2 3图4.2 三种铜（I）配合物的结构Iris H. Hall18 Iris H. Hall,1* Courtney E. Tolmie,1 Betsy Jo Barnes ,Cytotoxicity of Tantalum(V) and Niobium(V) Small Carborane Complexes and Mode of Action in P388 Lymphocytic Leukemia Cells Appl. Organometal. Chem. 14, 108118 (2000)18 深入研究钽（IV）、铌(IV)的碳硼烷配合物的细胞毒性及作用机制。研究表明这类结构的配合物对各种类型的白血病、淋巴瘤均有良好的抑制作用，并且丝毫不逊色于目前临床应用的标准治疗药物 图4.3钽（IV）、铌(IV)的配合物基于金的金属药物在治疗风湿性关节炎方面已应用50多年，并且近70的治愈率。近十多年来陆续合成了一些金（I）、金（III）的配合物，研究发现不少金配合物表现出抑制某些癌细胞生长的功效，因而开发基于金的抗癌药物激起人们的兴趣。Luigi Messori19 Luigi Messori, Francesco Abbate, Giordana Marcon, Gold(III) Complexes as Potential Antitumor Agents: Solution Chemistry and Cytotoxic Properties of Some Selected Gold(III) Compounds J. Med. Chem. 2000, 43, 3541-354819 使用多齿配体合成了许多金（III）配合物，如Au(en)2Cl3, Au(dien)ClCl2, Au(cyclam)-(ClO4)2Cl, Au(terpy)ClCl2, 和 Au(phen)Cl2Cl，研究它们在溶液中的稳定性及细胞毒素特征，并特别研究了自由配体的抗癌能力。 图4.4 金（III）配合物Nagavarakishore Pillarsetty20 Nagavarakishore Pillarsetty, Kavita K. Katti, Timothy J. Hoffman, In Vitro and in Vivo Antitumor Properties of Tetrakis(trishydroxymethyl) phosphine)gold(I) Chloride J. Med. Chem. 2003, 46, 1130-113220 合成了亲水性氯化四羟甲基膦合金（I）配合物(Au(P(CH2OH)3)4)-Cl），并研究其对前列腺癌、胃肠癌、结肠癌细胞生长的抑制能力。 图4.5 Au(P(CH2OH)3)4)-Cl的合成Johnny Easmon21 Johnny Easmon,* Gerhard Pu rstinger, Gottfried Heinisch, Synthesis, Cytotoxicity, and Antitumor Activity of Copper(II) and Iron(II) Complexes of 4N-Azabicyclo3.2.2nonane Thiosemicarbazones Derived from Acyl Diazines J. Med. Chem. 2001, 44, 2164-217121 使用3-酰基吡嗪、4-乙酰嘧啶和2-乙酰吡嗪合成了一系列缩氨基硫脲（18），这些缩氨基硫脲（TSCs）对人白血病、结肠癌细胞具有很强的细胞毒性，当缩氨基硫脲与铜（II）形成配合物时，抗癌活性会进一步提升。 图4.6 TSCs 及铜（II）-TSCs配合物Xia Zhong22 Xia Zhong,a Hu-Lai Wei,b Wei-Sheng Liu. The crystal structures of copper(II), manganese(II), andnickel(II) complexes of a (Z)-2-hydroxy-N0-(2-oxoindolin-3-ylidene) benzohydrazidepotential antitumor agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 3774377722 等合成新式Schiff 碱配体并与铜（II）、锰（II）、镍（II）配合，其中铜配合物显示出较高的抗癌活性。 图4.7M.P. Sathisha 23 M.P. Sathisha a, Ullas N. Shetti b, V.K. Revankar. Synthesis and antitumor studies on novel Co(II), Ni(II) and Cu(II) metal complexes of bis(3-acetylcoumarin)thiocarbohydrazone. European Journal of Medicinal Chemistry 43 (2008) 2338e234623利用香豆素的衍生物合成一种Schiff 碱配体，将其与铜（II）、钴（II）、镍（II）形成配合物。这类配合物均显现出可观的抗癌活性。图4.8R. Senthil Kumar24 R. Senthil Kumar a, S. Arunachalam a,* Synthesis, DNA binding and antitumor activitiesof some novel polymercobalt(III) complexes containing 1,10-phenanthroline ligand Polyhedron 27 (2008) 111111202425 R. Senthil Kumar a, S. Arunachalam a,* DNA binding and biological studies of some novel water-solublepolymerecopper(II)ephenanthroline complexes. European Journal of Medici