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脂肪内分泌与2型糖尿病 指导老师：XXX 【摘要】脂肪内分泌功能的发现是近年内分泌学领域的重大进展之一。现有研究显示，脂肪细胞因子抵抗素、脂联素和内脂素与2型糖尿病关系密切，并可能通过影响糖脂代谢、胰岛B细胞的功能和炎症因子的水平参与2型糖尿病的发生发展。脂肪内分泌学说的提出为研究糖尿病的发病机制和治疗提供了一个新的研究方向。【关键词】抵抗素；脂联素；内脂素；2型糖尿病 自1994年Friedman等发现第一个脂肪激素-瘦素以来，脂肪组织的内分泌功能逐渐被接受并受到广泛关注。脂肪组织根据其功能的不同可分为棕色脂肪组织和白色脂肪组织，前者主要功能为产热，而后者除了储存能量外，还具有复杂的内分泌等功能。2型糖尿病是由多基因遗传和环境因素联合作用引起的一种慢性代谢性疾病，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的两大要素，其中，胰岛素抵抗被认为是引发2型糖尿病的始发因素。越来越多的研究显示脂肪内分泌与2型糖尿病关系密切，并在2型糖尿病的发生发展中起一定作用，本文通过对抵抗素、脂联素、内脂素的综述来说明脂肪内分泌在2型糖尿病中的重要地位。1抵抗素 抵抗素是Steppan等于2001年用小鼠研究胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类作用机制时发现的一种脂肪细胞特异分泌的蛋白质，因其具有抵抗胰岛素的作用，故命名为抵抗素。与鼠的抵抗素表达不同，人类抵抗素在外周血单核细胞和巨噬细胞的表达较脂肪组织更为丰富。1.1抵抗素与胰岛素抵抗、2型糖尿病的相关性 在鼠类的研究中，血清抵抗素与胰岛素抵抗、2型糖尿病正相关，提示为诱发糖尿病的重要因素之一。但在人抵抗素的研究中，血清抵抗素与胰岛素抵抗的关系仍存争议。潘等1通过检测55例新诊断2型糖尿病患者及30例健康体检者空腹血清抵抗素水平，对比发现2型糖尿病组血清抵抗素水平显著高于正常对照组，且与BMI、胰岛素抵抗指数正相关。而Bu等2通过对22例2型糖尿病患者与37例血糖正常者进行临床对照研究发现糖尿病组血浆抵抗素水平较对照组明显升高，但与胰岛素抵抗指数无关。1.2抵抗素在2型糖尿病发生发展中的作用肝脏：有研究发现长期高抵抗素可明显下调肝脏中AMPK磷酸化，使IRS-1、IRS-2及其磷酸化水平也有所下降。作为三大物质代谢关键酶的AMPK激活减弱，使参与糖异生的PEPCK和G-6-Pase表达增加，导致肝糖产生增加；同时脂肪合成增加，脂肪酸氧化减少，使血浆游离脂肪酸水平增高。虽然游离脂肪酸引起胰岛素抵抗的分子机制尚不清楚，但可以确定游离脂肪酸可以引起较强的胰岛素抵抗。脂肪：Luo等3发现抵抗素能诱导细胞因子信号转导抑制子(SOCS-3)表达增加。SOCS-3作为胰岛素信号转导途径中的抑制因子，可与胰岛素受体竞争性结合抑制脂肪细胞中胰岛素信号的转导。Zhao等发现抵抗素可加快脂肪细胞分化，使成熟脂肪细胞中脂滴数目和胆固醇含量增加。脂质积聚导致脂肪分解增加，使脂肪细胞内游离脂肪酸增加，分泌入血致胰岛素抵抗。胰B细胞：Al-Salam等4发现抵抗素与胰岛素共存于胰B细胞，且糖尿病组此种细胞明显多于正常组，提示抵抗素可能通过调节胰岛素代谢影响胰B细胞功能。也有研究显示高水平抵抗素可下调胰B细胞上的胰岛素受体，并影响其功能及活性致胰岛素抵抗。炎症因子：胰岛素抵抗是一个慢性的亚临床炎症过程。有学者认为，抵抗素具有前炎性分子的特性，可能是触发其他致炎性因子如IL-6、TNF-的重要调节因子，可能通过NF-B信号途径完成。 2 脂联素 脂联素亦称aPM1、Acrp30、GBP28、AdipoQ，是Nakano等人于1996年在人血浆中分离获得的一种特异的脂肪细胞因子。与抵抗素等不同，它是迄今为止发现的唯一对人体有保护作用的脂肪细胞因子。其基因位于染色体3q27，全基因组扫描提示这也是糖尿病易感基因所在处。2.1脂联素与胰岛素抵抗、2型糖尿病的相关性 胰岛素抵抗的发生与血浆脂联素水平的降低有明显的相关性。Bu等2通过对22例2型糖尿病患者与37例血糖正常者血浆脂联素水平进行测定，发现糖尿病组血浆脂联素水平明显降低，且与胰岛素抵抗指数负相关。Zhu等5对20只OLETF鼠和10只LETO鼠于8、32和40周分批宰杀检测血浆脂联素、胰岛素水平，发现OLEF鼠血浆脂联素水平显著低于LETO组，且与胰岛素抵抗显著负相关。有研究发现血清脂联素水平与胰岛素抵抗程度相平行，提示脂联素水平可作为预测胰岛素抵抗的一个指标。2.2脂联素在2型糖尿病发生、发展中的作用糖脂代谢:脂联素水平的下降可减少AMPK对乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的磷酸化作用，减慢脂肪酸氧化，使胰岛素受体及受体后信号传导减慢，增加肝糖异生，减少葡萄糖利用，加重胰岛素抵抗6。Zhu等5认为脂联素水平下降可能导致NFB通路的活化，使得IRS-1酪氨酸磷酸化受到抑制导致肝糖代谢异常。胰B细胞：有研究显示血清脂联素水平与早相胰岛素分泌指数正相关，且脂联素可诱导胰岛B细胞表达脂蛋白脂肪酶（LPL），LPL可以帮助FFA向组织输送转运，脂联素水平的下降势必会影响胰岛B细胞功能7。 炎症因子：脂联素的重要生理功能之一是抗炎，近年来国内外学者发现脂联素可抑制TNF-在巨噬细胞的合成及在内皮细胞中的作用，TNF-可增加IRS-1和IRS-2的丝氨酸磷酸化，导致IRS分子与胰岛素受体的结合能力显著降低，影响下游信号传导，并最终引起胰岛素抵抗。3内脂素内脂素，也被称为前B细胞克隆增强因子（PBEF）和烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt），是Fukuhara等人于2005年发现的，因其在内脏脂肪特异性高表达，故将其命名为内脂素（如今内脂素与内脏脂肪的关系还存在各种争议），并发现其具有类胰岛素作用。3.1内脂素与胰岛素抵抗、2型糖尿病的相关性内脂素与胰岛素抵抗、2型糖尿病的关系一直有争论。Chang等8人通过对Pubmed , Scopus和SCIE相关文章进行统计学分析，认为在2型糖尿病人群中血中内脂素浓度升高，并且其浓度水平与胰岛素抵抗正相关。Young等9对257例2型糖尿病患者及94例健康对照者进行临床对照研究发现糖尿病组内脂素水平高于对照组，与空腹血糖水平正相关，而与胰岛素抵抗无关。鞠等10的研究则显示2型糖尿病人内脂素水平升高，并与胰岛素抵抗指数负相关。3.2内脂素在2型糖尿病发生、发展中可能的作用不少研究发现血浆内脂素水平与空腹血糖水平相关并认为2型糖尿病患者血清内脂素浓度升高是机体对血糖升高而胰岛素分泌缺陷的一种代偿反应。早在2005年Fukuhara等就证明内脂素有胰岛素样作用。之后Revollo等发现内脂素是胰岛素中间产物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）合成过程中的关键酶。内脂素可将烟酰胺转化为烟酰胺单核苷酸（NMN），NMN进一步合成NAD，高水平内脂素可通过增加NAD的合成使胰岛素分泌缺陷得到纠正11。但也有研究发现给予脂肪细胞外源性的内脂素，可以诱导NFB通路的活化，增加前炎性因子的合成，进而激活全身炎症反应9，提示内脂素参与2型糖尿病的发生发展。4展望 抵抗素、脂联素、内脂素等脂肪细胞因子的发现为研究2型糖尿病发病机制和治疗开辟了新的途径。但目前关于各脂肪因子与2型糖尿病相关性的研究结果不一，可能与样本量小及种族差异性有关，各因子的生物效应及其在2型糖尿病发生发展的确切机制也尚未阐明。脂肪内分泌作为一个方兴未艾的研究热点，随着研究的深入脂肪内分泌功能的重要性将逐渐显现出来。参考文献1潘佳秋,姜飞飞,刘静等.新诊断2型糖尿病患者血清脂肪甘油三酯脂酶及抵抗素与胰岛素抵抗的关系研究J.中国全科医学,2012,15(18):2017-2019.2Bu J, Feng Q, Ran J, et al. Visceral fat mass is always, but adipokines (adiponectin and resistin) are diversely associated with insulin resistance in Chinese type 2 diabetic and normoglycemic subjectsJ. Diabetes Res Clin Pract,2012,96(2):163-169.3Luo Z, Zhang Y, Li F,et al. Resistin induces insulin resistance by both AMPK-dependent and AMPK-independent mechanisms in HepG2 cellsJ.Endocrine,2009,36:60-69. 4Al-Salam S, Rashed H, Adeghate E. Diabetes mellitus is associated with an increased expression of resistin in human pancreatic islet cells J.Islets,2011,3(5):246-249.5Zhu B ,Li CZ ,Qian Yi ,et al. Adiponectin decreases insulin receptor substrate-1 phosphorylation in the liver of OLETF rats possibly through nuclear factor-B signaling pathwayJ. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao,2011,31(5):782-786.6单莉,洪云.血清脂联素与2型糖尿病及其大血管病变的相关性研究J.中国综合临床,2010,26(6):605-607.7陈金锋,王雪琴,金艳等.血清脂联素水平与2型糖尿病患者胰岛细胞功能的相关性J.江苏医药,2011,37(6):663-665.8Chang YH, Chang DM, Lin KC, et al. Visfatin in overweight/obesity,type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, metabolic syndrome and cardiovascular diseases: a meta-analysis and systemic reviewJ. Diabetes Metab Res Rev,2011,27(6):515-527.9Young Sun Kang, Hye Kyoung Song, Mi Hwa Lee, et al.Plasma concentration of visfatin is a new surrogate marker of systemic inflammation in type 2 diabetes patientsJ.Diabetes Res