ACOG妇产科临床处理指南.docx

ACOG妇产科临床处理指南-宫颈癌的筛查由于宫颈细胞学筛查的广泛应用,在过去的30年里，美国宫颈癌的发病率降低了50%以上。1975年宫颈癌的发病率为14.8/10万，到2008年降至6.6/10万。同时宫颈癌的死亡率由1975年的5.55/10万降到2008年的2.38人/10 (1)。美国癌症协会(ACS)估计2012年美国将有12 170个新发宫颈癌病例,4 220人死于这种疾病(2)。在世界范围内宫颈癌更常见,特别是在那些没有宫颈癌筛查项目的国家,估计每年有530 000例新发宫颈癌患者、275 000死于此病(3,4)。宫颈癌筛查项目引入社区后,发病率将显著降低 (5、6)。新的宫颈癌筛查技术不断发展，对筛查结果的处理也在不断改进。此外,针对不同年龄有不同的风险-收益考虑,体现在年龄特异性筛查建议。美国癌症协会（ACS）、美国阴道镜宫颈病理协会(ASCCP),美国临床病理学协会(ASCP)最近更新了他们有关宫颈癌筛查的联合指南(7),美国预防服务工作组的建议也已经更新(8)。本文的目的是提供一个关于宫颈癌筛查最佳证据的文献综述。背景多数宫颈癌发生在于那些从来没有筛查或筛查不足的女性(9、10)。据估计,50%的宫颈癌患者从未接受过宫颈细胞学检查,另有10%在确诊前5年内没有进行筛查(11 - 13)。因此,大约60%的宫颈癌是由于筛查不足。因此对那些没有保险或保险不足的女性，提供额外的公共卫生措施以改善筛查非常关键。尽管在美国那些有条件筛查的女性宫颈癌发病率在下降,但那些移民到美国、缺乏常规的卫生保健资源、没有保险的女性仍存在特别高的风险(14)。宫颈瘤变的自然史人类乳头瘤病毒(HPV)分为两类 1)致瘤的和2)非致瘤的。 感染致瘤的(或高危)HPV是宫颈上皮鳞状瘤变的必要而非充分的条件。因此,只有一小部分女性感染HPV后将发展至严重的宫颈病变和宫颈癌。目前认为，宫颈HPV感染可为一过性或者持续性感染导致的结果(15、16)。大多数HPV感染是短暂的,对宫颈病变进展无威胁。只有一小部分感染是持续的, 但不论哪个年龄段持续感染HPV病毒1年和2年都强烈预示进展为CIN3或宫颈癌的风险，(7、17、18)。目前还不完全清楚哪些因素导致HPV病毒持续感染。HPV基因型别似乎是宫颈持续HPV感染和病变进展的最重要的决定因素。HPV -16具有最强致癌潜力，全球所有宫颈癌病例中，大约55-60%的患者与其有关；HPV-18是仅次之，10 - 15%的的患者与其有关。剩余的宫颈癌则与其他大概10种HPV基型别与关 (19 - 21)。已知的协同因素还包括吸烟、免疫抑制和HIV感染(22、23)。人类乳头状瘤病毒感染常常见于青少年和20多岁的女性，随着年龄增长，感染率下降(24 - 27)。大多数年轻女性,尤其是那些小于21岁的女性,能够通过有效的免疫应答在平均8个月内清除HPV感染，或85-90%的女性在8-24个月内将病毒负荷量降低至检测阴性 (28-34)。在这一人群中，大多数宫颈病变会随着感染的清除而自然消退(30、32、35-38)。与一般看法相反, 30-65岁的女性，感染HPV后清除的过程与年龄无关 (39)。年龄在30及略长的女性，新感染HPV后持续性感染的很少(39)，但超过30岁的女性更可能表现为持续感染，这与高级别鳞状上皮内瘤病(HSILs)发病率随着年龄增长而增加相符。(39)考虑到低级别的病变或CIN 1,是急性HPV感染的一种表现,恢复至正常的几率大,因此期待治疗是可行的。而目前期待治疗对CIN 2是有争议的，问题在于难以准确诊断和理想治疗手段的不确定性。不同人诊断 CIN2时存在很大的差异，而且CIN 2的预后不像是一个特定的中间病变，更像是低级别和不容易通过组织学鉴别的高级别病变的混合(40、41)。考虑到CIN 2分类的局限性，ASCCP和美国病理学学院采取了修订的双层组织学分级(低级的鳞状上皮上皮内病变(LSILs和HSILs)来消除了CIN 2作为一个单独的类别的影响(42)。在未经治疗的CIN 3患者的队列研究中,发现30年后浸润癌的累计发病率是30.1%,表明CIN 3有极大的风险发展为癌(43)。在评估合适的筛查间隔时需要考虑疾病进展所需的时间。大多数HPV相关的宫颈病变过程非常缓慢，重度宫颈不典型病变平均需要3-7年的时间进展为浸润性宫颈癌。因此,这个相对安静的疾病是很适合较少频率筛查的。宫颈细胞学筛查技术液基细胞学和传统的收集宫颈细胞标本的方法都适合用于筛查。收集宫颈移行带的脱落细胞再转移到一瓶保存液中,在实验室处理(液基技术)或直接转移到玻片并固定(常规技术)。血液污染、阴道分泌物和润滑剂(包括由患者个人使用的润滑剂)可能干扰标本的解释。制造商有清单列出已确认不含干扰物质的润滑剂,(44 46)。如果使用一种水润性润滑剂,则减少其接触宫颈的用量并且选择与制造商建议的液基试剂盒匹配的水性润滑剂。窥阴器上少量的水溶性润滑剂并不减低宫颈细胞学检测效果。已有四个评估润滑剂对传统细胞学检测影响的随机的对照试验,证实了润滑剂不影响宫颈细胞学检测结果(47-51)。大量的润滑剂直接用于宫颈处(例如,1 - 1.5厘米厚的润滑剂直接应用到宫颈口)会影响标本量的充足性(46),但这不是标准的临床流程。在回顾4068例液基巴氏涂片标本中,0.4%有模糊物质，这会造成对结果的误读,这其中一半可能与润滑剂有关(45)。液基细胞学方法中标本收集的优点是允许单一的标本可用来做细胞学和HPV检测、评估非典型鳞状上皮细胞 (ASC-US)、检测淋病和衣原体感染。尽管理论上液基技术有一些优点,如容易解释,血液和碎片的过滤、不满意结果少,但一个八项研究的荟萃分析和一个随机队列试验未发现它与传统的细胞学检查相比，其诊断CIN的敏感性和特异性有可识别的差异(52、53)。细胞学结果报告在美国广泛接受的是宫颈细胞学TBS报告(见下框1)。它自1988年以来已经进行了两次修订。框一：2001年宫颈细胞病理学诊断报告方式标本类型：指明巴氏涂片或液基制片或其他标本质量：满意评估(描述有/无 宫颈内口或宫颈移形带的细胞成分和其他影响质量的指标,如部分细胞成分被血遮盖、炎症等)。不满意的评估(详细说明原因)：标本被拒绝/不作制片的标本(说明原因)标本进行制片并做了检查，但因为什么特定原因而无法满意地对上皮的异常作出评估。总分类(可选)无上皮内病变或恶性细胞其他：见解释/结果（如：年龄40岁女性的子宫内膜细胞）上皮细胞异常：见解释/结果（详细说明鳞状上皮、腺上皮）。解释/结果未见上皮内病变或恶性病变：（在没有瘤变的细胞学证据时，要在前面的总分类和（或）报告的解释/结果中陈述是否有微生物或其他非肿瘤性的细胞形态特征）：微生物：滴虫性阴道炎真菌感染，形态符合念珠菌属阴道菌群变异提示细菌性阴道病细菌形态符合放线菌属细胞形态改变符合单纯疱疹病毒感染；其他非肿瘤性的形态特征（目录中未包括所有的病变，只作选择列举或报告）出现相关的反应性细胞改变，如炎症（包括典型修复细胞）、放疗、宫内节育器（IUD）、子宫切除后涂片中出现腺细胞、萎缩等其他（不全列出）：子宫内膜细胞（40岁）（如果未见鳞状上皮内病变则详细说明）。上皮细胞异常鳞状上皮细胞非典型鳞状上皮细胞(ASC）无明确意义的非典型的鳞状上皮细胞（ASC-US）不除外HSIL（ASC-H）低度鳞状上皮内病变（LSIL）（包括HPV感染/ 轻度非典型增生（或）CIN1高度鳞状上皮内病变（HSIL）(包括中、重度非典型增生，原位癌;CIN II和CINIII)有浸润癌的可疑特征（如果怀疑浸润）鳞癌腺上皮细胞非典型腺上皮细胞宫颈管细胞（不作特殊说明或在注解中说明）子宫内膜细胞（不作特殊说明或在注解中说明）腺细胞（不作特殊说明或在注解中说明）非典型腺上皮细胞包括宫颈管细胞，倾向瘤变腺细胞，倾向瘤变宫颈内膜原位癌腺癌： 宫颈腺癌、 子宫内膜腺癌、 宫外腺癌、 不明来源的 （或不能分类的）其他恶性肿瘤（详细说明）辅助检查对测试方法和报告结果提供一个简短的描述,这样就很容易让临床医生理解自动化分析如果用自动化程序来进行病例检查,说明设备和结果建议（可选）： 建议应当是简洁的， 并与专业出版物发表的临床随访规范一致 （可参考相关的出版物）人乳头瘤癌检测美国食品药品管理局(FDA)已批准几个用于检测宫颈的HPV DNA方法。他们估计宫颈脱落细胞中可查出15-18种的致癌性(“高风险”)HPV基因亚型(54)。大多检测到的13-14种亚型也是最常见的高危基因型别。这些测试试剂应该按照FDA批准通过的的标注来应用，同时被认证、能满足临床要求的特定标准(55 57)，未经批准不应使用。乳头状瘤病毒检测的适应症包括下列的情况:确定一个ASC-US细胞学结果的女性是否需要阴道镜检查(“映像检查”)对30-65岁和更年长的女性进行宫颈癌筛查时辅助细胞学的检查(“联合检查”)测试仅用于检测高危HPV的存在。测试低危HPV基因型别是无意义的,也不应该去测试 (58)。本文所引用的乳头状瘤病毒检测均是针对高危型HPV的。主要社会指南包括实验室外的使用,比如治疗后观察随访，实验室外的使用应限制在主要社会指南提到的适应症内(7,59)。人类乳头瘤病毒基因型目前有两种FDA批准的HPV的DNA基因测试方法可购买经商业获得。一个针对HPV16、另一个针对HPV16或HPV18或两者都检测。指南建议基因型测试的指征是联合测试中巴氏涂片为阴性但高危HPV检测结果为阳性的30-65岁女性。人类乳头瘤病毒疫苗接种最近引入的针对HPV 16和HPV 18这两个最常见的致癌HPV基因型别的疫苗,使得宫颈癌初级预防前进了一大步。然而,这种疫苗的交叉防护能力有限，只能防御大约30%的非HPV16 和HPV18导致的宫颈癌(60,61)。疾病预防控制中心的免疫实践咨询委员会(ACIP)和ACOG推荐疫苗适合应用于9-26岁年龄段的女性(62 - 64)。ACIP主张在女孩可能会接触到人乳头状瘤病毒之前接种疫苗。然而,许多妇女往往在年长后或接触病毒后才接种疫苗。据预测,只有在疫苗广泛应用20年后才会看到宫颈癌发病的显著降低 (65)。 目前宫颈癌筛查仍然是保护妇女免受宫颈癌的最好的方法,筛查时不考虑HPV疫苗是否接种(7)。这些指南适用在一般人群中宫颈癌的筛查。宫颈癌预防中平衡利与弊筛查的基本目标就是预防宫颈癌,但随着疾病的发病率降低,筛查决策中考虑其他相关问题可能变得同样重要。例如,侵入性检查(如阴道镜和活检)以及对可能逆转病变的过度治疗，二者导致不良后果，包括费用和对生育功能的潜在伤害。此外, 参加筛查的女性由于HPV感染导致的焦虑和委屈同样让人担心(66 - 68)。在过去的十年里提出了几种不同的迭代的宫颈癌筛查指南，基于此建立的宫颈癌筛查策略带来的疾病终生风险差异并不明显。因为大多数通过筛查发现的宫颈癌都在早期阶段,其生存率极高，所以其平均寿命在不同筛查策略之间差别更小(1),把筛查的好处和潜在的危害告知患者将有助于临床决策，充分考虑到病人的意愿。临床注意事项和建议筛查应该何时开始?宫颈癌筛查应该在21岁开始，不管患者初次性生活的年龄或存在其他性行为相关的高风险因素(表1)，未满21岁女性都不应该进行筛查(7)。提出这样的建议基于低于21岁的女性宫颈癌发病率非常低，且没有资料证明宫颈癌筛查对这些女性有效 (69,70)。只有0.1%宫颈癌发生在20岁前 (1),这意味着每一百万名15-19岁的女性中，有1-2例会发生宫颈癌。(71)。另外，来自美国和英国的研究已经证明,筛选更年轻的女性并未降低宫颈癌的患病率(69,72)。年轻女性常常在阴道性交不久后即感染人类乳头状瘤病毒(30-33、72、73)，而几乎所有人都可以在1-2年内依靠免疫系统清除病毒而不发生瘤变(23、30、34 38)。虽然在青少年人群中，癌症非常罕见,但可出现瘤样变。在10 090例12岁至18岁的巴氏检测筛查结果中,422标本(5.7%)报告为LSILs，只有55标本(0.7%)为HSILs(74)。比指南建议更早的宫颈癌筛查可能会增加患者的焦虑、病率、费用以及过度随访。给青少年标记上性传播感染和潜在的癌前期病变所导致的情感影响不容忽视，因为青春期高度注重自我形象、出现性好奇。研究证明对宫颈瘤变进行切除后会增加早产率(75)，而在一个系统综述和荟萃分析中提出,只有在和那些没有异常宫颈细胞学及阴道镜检查结果的女性相比时，这些接受过宫颈病变切除的女性才会有明显增高的早产发生率(76)。避免对年轻女性进行不必要的宫颈切除或消融治疗显然是明智的,尽管对于LEEP治疗和早产之间的关系一直有争议。启动生殖健康保健不应该基于宫颈癌筛查。小于21岁的年轻女性预防宫颈癌的重要策略应该包括人类乳头瘤病毒疫苗的接种和提供关于安全的性行为防止传播疾病的咨询。表1 宫颈癌筛查程序：ACS、ASCCP和ASCP联合推荐指南各年龄段（女性）推荐的筛查程序附注21岁不必检查21-29岁每三年行细胞学检查30-65岁 HPV检测联合宫颈细胞学检查每5年一次(推荐)单独细胞学检查（可选）每3年一次不推荐单独行HPV筛查65岁既往多次检查均示阴性，则不需筛查曾患有CIN2，CIN3或原位癌的患者应继续基于年龄的常规筛查至少20年接受过子宫全切术的女性不需要检查适用于无宫颈且过去20年里未曾有CIN2、CIN3、原位癌 或癌症的女性接种过HPV疫苗的女性遵循特定年龄的建议（与未接种疫苗的女性一样）筛查应用什么方法?21-29岁的女性年应该仅行宫颈细胞学检查且每3年筛查一次；年龄小于30岁的患者不行联合检查；30 - 65岁的女性,首选每5年行细胞学联合HPV检测，也可选择每三年行细胞学检查。液基和传统的宫颈细胞收集方法对于筛查来说都是可行的(7)。这些推荐的筛选方法不适用于宫颈癌患者和艾滋病毒感染、免疫功能低下,或是子宫内暴露己烯雌酚的患者。人类乳头瘤病毒检测较宫颈细胞学检查更灵敏但特异性较低(77)。联合测试不适用于年龄小于30岁的女性,因为在这其中性活跃人群中HPV感染率高，但宫颈癌的发病率低(78)。小于30岁的女性使用联合检测方法时会很大程度上检测出没有致癌潜能的HPV的一过性感染。对于年龄小于30岁的女性, 与单独的细胞学筛查相比，联合检测的高灵敏性和低特异性使其需要更多的检查，但并不降低宫颈癌发病率(79)。年龄在30岁及以上，宫颈细胞学筛查和高危基因型人乳头状瘤病毒DNA检测结果均为阴性的女性，在之后4 - 6年内患CIN 2或CIN 3的风险极低 (80) ，且风险远低于只有细胞学测试结果阴性的女性(77)。有三个随机试验比较了针对年龄30 - 65岁的女性的联合检测和单独细胞学筛查(81 - 83)。每个试验有一个复杂的协议同时按照HPV阳性测试结果的不同评估而纳入不同实验。在每个试验中, 联合检测与单用细胞学筛查相比，第一轮筛选中高级别病变比例增加而第二轮在后续单独行细胞学筛查发现患癌几率很低。第一个实验证实联合检测与单用细胞学筛查相比，第二轮单独细胞学筛选出的CIN 3或癌症的发病率在统计学上有显著的降低,第二个研究表明联合检测时对第二轮的筛选阳性率从0.03%降至0% (81,82)。第三个试验则没有报道不同组的癌检出率 (83)。单独应用细胞学检测在发现宫颈腺癌的效果远远低于鳞状上皮癌的检测(84)。联合测试在检测宫颈腺癌和其癌前病变时较单独的细胞学检测有更多的优势 (85,86)。告知患者的宫颈癌筛查的特点、局限性以及合理地延长筛查间隔，这些都是非常重要的。不管什么样的筛查的频率, 都应建议女性每年行女性健康检查及咨询，即使是不做筛查。21-29岁的女性宫颈细胞学筛查的最优频率?几乎没有研究强调21-29岁女性筛查的具体时间间隔。一个对20岁女性接受超过10年筛查的的建模研究表明，如果这些女性筛查周期是每3年而不是每年的话，阴道镜操作的数量会减少一半(187/1000 vs 403/1000)，一生中罹患癌症风险的临界差异为0.69% vs 0.33%(66)。这和某项研究中有关每年、每2年、或每3年筛查的结果是相似的(87)。每2年筛选一次与与每3年一次相比，一次癌症风险的差异可以忽略不计(每39/10万 VS37/10万)且需更多的阴道镜操作(176/10万vs 134/10万)。英国的一项研究指出，在最后一次宫颈癌阴性检查后， 20-29岁女性每2年或每3年一次筛查的风险没有差异(88)。每年筛查在以过度操作和过度治疗的代价下仅预防了极少量的宫颈癌的发生，这是不应该的。因为2年和3年的间隔对减少患癌症的风险具有相似的结果,且3年的间隔需要较少的额外检查,故对于21-29岁年龄组筛查应该每3年进行一次。30 - 65岁的女性宫颈细胞学筛查的最优频率对于30-65岁的女性,宫颈细胞学和HPV联合筛查应每5年一次。如果单独行宫颈细胞学筛查,则每3年行传统的或液基的细胞学检查。并没有必要每年去筛查。与单独的细胞学筛查相比，联合检测的高灵敏性能提高CIN 3的检测率(7,80)。 然而,特异性的降低导致其需要更多的后续检查。直到现在,每3年单独行细胞学筛查减少了癌症发病率，且已成为保健标准并被接受。以此为基准,每5年联合测试可略降低癌症发病率、减少筛查和后续的阴道镜检操作。荟萃分析7个欧洲研究报告表明，在联合测试阴性结果六年后患CIN 3或癌的风险为0.28%，而仅细胞学测试结果为阴性三年后患CIN 3或癌的风险为0.51%(80)。一个人群研究报道了331 818妇女联合测试结果为阴性5年后患癌的风险为0.016%，而单独行细胞学筛查3年后为患癌症风险为0.018%（85）。卫生健康研究与质量机构已开始通过模型研究癌症病例、死亡和伤害(阴道镜操作)(87)。通过广泛的数据采集,在三个独立的模型中每5年联合测试与每3年细胞学筛查相比有类似或更少的癌症患者数量(每1000名女性6.23-7.39 vs 5.98-8.97),与癌症相关的死亡数目 (1.10-1.35 vs 0.95-1.55),和阴道镜操作数量(626-907 vs 416-1090)。单独的细胞学筛查替代联合筛查是一种可接受的选择,在 65岁前女性应每三年进行一次。过去几十年的研究表明,在一个有组织的宫颈癌筛查中，相比每2年或3年间隔进行筛查，每年行细胞学检查并没多少优势 (88 - 91)。在年轻女性中,建模的研究显示宫颈癌发病率都很低，不论是1年还是3年筛查间隔 (66,87)。每3年间隔筛查的癌症发病率略高，但阴道镜操作较少。结果分析表明,每三年细胞学筛查或每5年联合筛查能益处与筛查负担之间平衡(87)。ACS、ASCCP和ASCP共同审查发现，在先前细胞学阴性结果的基础上，任何年龄段均没有足够的高质量数据来提倡改变筛查间隔(7)。一个配对的病例对照研究计算了不同筛查间隔患浸润性癌的风险，发现风险并没有因先前的异常细胞学病史或之前筛查正常的次数而改变(92)。有没有任何可替代的筛查方法推荐给特定人群?观察性研究发现某些危险因素与CIN有关。有下列风险因素的女性可能需要更频繁的宫颈细胞学筛查感染艾滋的女性免疫缺陷的女性(如接受过实体器官移植者)子宫内接触过己烯雌酚的女性曾因CIN 2、CIN 3或癌接受过治疗的女性美国疾病控制及预防中心（CDC）建议,女性在诊断感染艾滋病毒后第一年应该行两次宫颈细胞学筛查，之后每年检查(93)。CDC还建议，即使患者年龄小于21岁，当诊断患有艾滋病毒后宫颈细胞学筛查应即刻开始。这不同于ACS、ASCCP和ASCP的联合指南。没有研究或专业协会推荐指导如何管理由于其他原因所致的免疫缺陷的患者。这些女性传统上一直在细胞学检查,HPV检测的模式尚未确定。对这一组患者来说，从21岁开始每年行细胞学筛查是合理的。曾在过去治疗过CIN 2或更高级别病变的女性在治疗后至少20年内仍有持续病变或复发的风险。一个荟萃分析表明， 治疗过CIN 2或更高级别病变的患者在治疗后20年患浸润癌风险增加2.8倍 (94)。因为风险的增加，这些人在最初的治疗后监测结束后，即使年过65岁，也应该继续坚持20年的与年龄相关的常规筛查,(7、58)。在什么年龄适合停止筛查如果无CIN 2或更高级别病变史且有之前足够的阴性筛查结果，65岁后女性应停止任何形式的筛查。先前足够的阴性筛选结果定义为在之前的10年内连续三次阴性细胞学结果或连续两次联合筛查阴性，而且最近的一次筛查在5年内。有CIN 2、CIN 3或原位腺癌病史的女性需要在治疗后或者恢复正常后坚持筛查共20年,即使年过65岁，也应该继续进行与年龄相关的常规筛查，即使超过65岁。65岁及以上的女性确实有患宫颈癌的。这个年龄段的女性占美国女性人群的14.1%，但占新发宫颈癌病例的19.5% (95)。不过与年轻女性类似中，大多数宫颈癌发生在未筛查或没有筛查不足女性中(96)。因为宫颈癌发生在HPV感染后15 - 25年,对65岁及以上女性筛查预防癌的作用有限。建模研究表明,女性每3年行细胞学筛直到65岁,以后每3年筛查直到90岁，则可预防1000名妇女中大约1.6例患癌和0.5例因宫颈癌死亡 (87)。这微小的效益需要付出重大的代价,还包括需要增加阴道镜操作。考虑到这个年龄段女性新发感染后发展为癌的风险低,即使其有新的性伴侣，也没有必要进行筛查。对这个年龄段的女性，绝经期后常见的上皮萎缩导致可能假阳性的细胞学筛查结果，因此需更复杂的筛选,。有研究指出，绝经后妇女异常宫颈细胞学检测结果异常的阳性预测值非常低 (97)。大多数阳性的巴氏试验结果是假阳性,可能会导致多余的操作、焦虑和费用。女性子宫全切术后何时适合停止筛查?有过子宫全切术以及从未患有CIN 2或更高级别病变的妇女，应该停止常规细胞学筛查和HPV筛查，且没有任何理由重新开始。原发阴道癌是极少见的妇科恶性肿瘤(98)。有过子宫切除术并且没有CIN 2或更高病变病变的女性发生阴道癌可能极小。此类女性患者的细胞学筛查很少检测到异常且阳性预测值低。来自19个研究的系统性回顾研究收集了 子宫切除且宫颈没有CIN病变的6543名和子宫切除而宫颈有CIN 3病变的5037名妇女(99)，发现那些没有感染CIN的子宫切除女性在随访中,仅1.8%有异常的阴道细胞学筛查结果,0.12%阴道活检有上皮内瘤变，没有发现癌患者。对于这类女性，继续行阴道细胞学检查没有意义,尤其是因为发展为阴道癌的风险极低,且其将会造成不便,焦虑和过度治疗。子宫切除前有高级别宫颈上皮内瘤变患者，手术后其在阴道顶端可发展成复发性上皮瘤变或癌(100,101)。在一项系统回顾中,先前患CIN 3的女性中有14.1%细胞学检查结果有异常,但活检发现阴道上皮内瘤是极少见的(1.7%),只报道有1例在子宫切除术后3年被诊断为癌(99)。如果在过去20年里患有CIN 2或更高级别病变，或者有宫颈癌病史，那么子宫切除后应该继续进行筛查。HPV检测在这一人群中的意义尚不明确。建议患有CIN 2或更高级别病变史而且保留宫颈的女性继续筛查20年(59)。因此, 在最初治疗监测结束后的20年每3年行单独的细胞学筛查对于有过子宫切除的女性来说是合理的。可仅用HPV来筛查宫颈癌吗?HPV检测不应单独用于宫颈癌筛查。一些研究提供了原始数据,但随访的数据尚未足够 (86、102、103)。这些研究的第一轮数据表明,单独行HPV检查有一些好处,尤其是与单独的细胞学筛查相比能提高检出CIN 3的敏感性。不足之处是不清楚如何进一步评估许多患者阳性的HPV结果(7)。随着这一重要问题的解决, 初始的HPV筛查可能在将来变得重要,尤其是因为最近的一个系统回顾和一个大样本人群观察研究都表明，与仅HPV检测相比，联合测试可能只有微弱优势(78,85)。细胞学检查为ASC-US 而HPV是阴性该如何处理?HPV阴性结果而细胞学检查结果为ASC-US的女性患CIN 3的风险非常极低,目前建议她们继续按照年龄进行常规筛查 (表2)。上述的建议是是2006年ASCCP关于如何处理宫颈癌筛查试验的异常结果修订版的其中一部分(59)。处理ASC-US结果常常让人很困惑，它常被当做一种诊断结果而处理,但实际上它代表了一种不确定性,包括有鳞状上皮内病变及没有鳞状上皮内病变的患者。人类乳头瘤病毒检测对于细胞学结果为ASC-US者来说是一个非常有效的分诊方法，阴性的HPV结果表明癌前病变的风险非常低。一项大样本研究表明,细胞学结果为ASC-US 同时HPV阴性的患者患CIN 3的风险是0.28%(104)。一个纵向的随访研究证实,5年内风险是0.54%（85)。相比之下,仅进行细胞学检查而且结果正常的女性5年内的风险是0.36%。细胞学检查结果阴性但HPV阳性该如何处理?联合筛查中一个值得注意的问题是如何处理细胞学阴性但HPV阳性的妇女。在最近的一项研究中,这个结果在年龄超过30岁女性中发生率为3.7%(85)。这一组发生显著病理改变的风险是较小的。总结11项随访了1-16前瞻性研究，发现12月内CIN 3的风险为0.8 -4.1%(7)。这种发生癌前病变的低风险的使得阴道镜对于这类人群意义不大。年龄在30岁以上，细胞学检查结果阴性但HPV阳性的女性应该用下列两种方式中一种进行处理:112个月后复查。如果复查的宫颈细胞学检查结果为LSIL或更高或HPV仍然是阳性,应该行阴道镜。否则,病人转回常规筛查(图1)。2.立即进行HPV基因型特异性检测，检查HPV-16,或HPV-16/18。HPV-16或HPV-16/18检测结果为阳性的女性应该立刻行阴道镜检。HPV-16或HPV-16/18结果为阴性者则12个月后复查, 其结果按图2进行处理。没有研究针对细胞学阴性和HPV阳性检查结果的不同处理方式进行比较。应用联合筛查复查的合理性来自于队列研究，其结果表明大多数的短暂感染会在12个月内清除。有队列研究报道,60%的HPV阳性、液基细胞学阴性的女性会在6个月内消除感染 (25)。一个单独的队列研究报道,67%患者的HPV感染在1年内清除(29)。感染持续1年的将有21%在30个月内发展为CIN 2或更高的病变。在1年时重复联合检测可使一过性感染和没有致癌风险的大多数女性有足够时间清除HPV感染，并且发现有较高癌前病变风险的一小部分人去做行阴道镜。FDA批准的高危HPV检测没有指定13或14种基因型可能出现哪一个。FDA已经批准且具体指出测试的基因型是HPV16或HPV-16/18。他们可能被用来确定一个有HPV阳性结果的妇女是否有16或18阳性。如果检测到HPV-16或HPV-18，那么在近几年之内患CIN 3的风险接近10%,这个风险高到足以有理由行阴道镜检(18、105,106)。这些测试可被用来作为HPV阳性但细胞学阴性者的替代方法,如果为阳性，建议病人立即行阴道镜检。如果结果是阴性的, 1年内复查 (因为一些来自其他基因型的风险仍然存在),其结果按图2进行处理(107)。表2 筛查结果的处理：ACC（美国肿瘤协会）、ASCCP（美国阴道镜和宫颈病变协会）和ASCP（美国临床病理学协会）的联合建议筛查方法结果处理单独细胞学筛查细胞学阴性或ASC-US而HPV阴性3年内再次筛查其他依据ASCCP指导联合筛查细胞学和HPV阴性或细胞学ASC-US和HPV阴性5年内再次筛查细胞学阴性和HPV阳性选择1:随访12月再次联合筛查；选择2：检测基HPV-16或HPV-16/18:如果为阳性，立刻行阴道镜检，如果为阴性，12月后再次行联合筛查其他依据ASCCP指导图1：对联合筛查中细胞学阴性而HPV病毒阳性的处理图2：细胞学阴性而人乳头状瘤病毒阳性的处理流程接种过HPV疫苗者是否应该改变宫颈癌筛查方式?接受过HPV疫苗者应该如同那些没有接种疫苗的女性一样，根据同样的指南接受筛查。两个目前批准的疫苗接种只针对两个致癌基因型HPV 16和HPV 18。这两个基因型与70%的宫颈癌发生有关。然而,尽管数据表明HPV疫苗对之前未受感染且由这两种基因型所导致的CIN提供了近100%的保护,但30%的源于其他(未包括在疫苗里)的HPV基因型所致的宫颈癌，仍然有可能出现(108,109)。当前ACIP建议允许疫苗接种到26岁,此时许多女性可能已经感染了病毒，这导致疫苗的功效大大地降低了 (62,63)。疫苗接种率远非100%,美国鉴于没有疫苗的注册登记的信息,所以往往很难确定哪些人接种过疫苗或接种过所有三种剂量的疫苗(110,111)。疫苗的长期有效性仍未完全证明。尽管HPV疫苗接种是预防宫颈癌的重要的一步,但它不影响宫颈癌常规筛查的必要性。建议和结论的总结以下建议是基于良好的和一致的科学证据(A级):宫颈癌筛查应在21岁时开始。年龄小于21岁的女性不应该进行筛查，无论是否已有性行为或者存在其他行为相关的危险因素。21-29岁的女性应该仅行宫颈细胞学检查,且应该每3年一次。年龄小于30岁的女性不应行联合筛查。30 - 65岁的女性最好每5年进行细胞学和HPV检查的联合筛查30 - 65岁的女性, 每3年仅行细胞学检测是可以接受的。每年筛查是没有必要的。有宫颈癌，艾滋病毒感染,免疫功能低下,或子宫暴露于己烯雌酚的妇女不适合行常规的筛查。传统和液基的宫颈细胞学检测都适合筛查。有过子宫切除术且切除了宫颈的女性 (即子宫全切术),且从来没有患过CIN 2或更高级别的病变的妇女, 应停用常规细胞学筛查和HPV检测,且以后不必再次开始筛查。任何形式的筛查对于之前有足够阴性检查结果且没有患过CIN 2或更高级别的病变的65岁以后的妇女来说都应该停止。足够的阴性筛查结果定义为在之前10年内三个连续阴性细胞学检查结果或最近过去5年内两个连续阴性联合筛查结果。以下建议是基于有限的和不一致的科学证据(B级):细胞学结果为ASC-US且HPV阴性的妇女有较小风险患CIN 3，可继续行相应年龄的常规筛查。有过CIN 2、CIN 3或原位腺癌的妇女在治疗监测结束后的20年里应该继续接受基于年龄的常规筛查，即使年过65岁依然要继续筛查。有过子宫全切术和在过去的20年里患有CIN 2或更高病变或曾患过宫颈癌的妇女应继续筛查。建议还有宫颈和曾患过CIN 2或更高病变者应继续筛查20年。因此，在治疗监测结束后的20年内每3年一次单独的细胞学检查筛查对有过子宫切除术的女性是较为合理的。细胞学结果阴性同时HPV阳性的30岁以上女性应接受以下方式的其中一种：112个月内复查联合筛查。如果复查的宫颈细胞学检查结果为LSIL或更高又或者HPV测试结果仍然是阳性的,病人应该行阴道镜检。否则,病人应该继续常规筛查(图1)。2.立即进行HPV基因型特异性检测，仅检测HPV -16,或HPV-16/18。HPV-16或HPV-16/18检测结果为阳性的妇女应该立刻行阴道镜检。HPV-16或HPV-16/18检测结果为阴性者应该在12个月再次复查,其结果按图2进行处理。以下建议基于主要共识和专家观点（C级）接种过HPV疫苗的女性应同未接种过者一样，根据指南接受筛查。提议执行的措施21-65岁的部分女性检查的间隔小于相应年龄所建议的时间 ACOG妇产科临床处理指南子宫内膜癌的处理（65号，2011年更新）子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，几乎所有的妇科医生都会遇到。对该肿瘤流行病学、病理生理学和治疗策略的全面认识，将会有助于妇产科医生在临床实践中识别具有高危因素的女性，以便降低发病风险，并尽量做到早期诊断。本文旨在对该病目前各种治疗的风险和获益进行综述，以便对内膜癌患者选择最佳的治疗方案。背景流行病学子宫内膜癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤之一。据估计，2005年美国有40,000以上的内膜癌病例（1）。绝大多数患内膜癌的女性（90%）会有异常的出血或阴道分泌物的症状，故有助于早期诊断和提高治愈率。目前，大多数内膜癌患者能在I期诊断（72%）；但II期（12%）、III期（13%）或IV期（3%）诊断的患者也相当多（2）。尽管临床其别较早，但每年仍有7,310例患者死于该病，它在美国女性癌症致死的疾病中位列第8（1）。据估计，美国女性 一生中子宫恶性肿瘤的发病几率为2.62%，死亡率为0.5%（发病率和死亡率在白人分别为2.8%、0.48%；黑人为1.7%、0.73%）（3）。65岁以上白人女性的5年生存率80.8%，同样年龄段黑人女性的5年生存率为53.3%。黑人病死率高是否与治疗延迟、医疗保健缺乏或她们更易患预后差的肿瘤类型有关，目前尚不清楚。患者内膜癌的患者，在大于50岁的黑人妇女中仅有52%在初治手术时病变局限于子宫，而大于50岁的白人妇女则有73%为I期病变。随着肥胖和高龄人群增加，内膜癌总的发病率可能会升高。发病机制多数内膜癌的发病机制现已比较清楚（4）。最常见的原因是无孕激素对抗的内、外源性雌激素导致子宫内膜增生进而发展成癌。该病因使得能够预防或早期发现最常见也发展最缓慢的一种子宫内膜癌雌激素依赖的I型内膜癌。典型的I型内膜癌细胞核分级较低、组织学细胞型别为子宫内膜样、磷酸酶和张力蛋白同源的基因突变、预后好。致死性最高的内膜癌是II型，占约10%。它们核分级较高、组织学类型为浆液性或透明细胞、P53抑癌基因突变。与I型内膜癌相反，此类内膜癌的背景内膜为萎缩内膜或有息肉。对II型内膜癌目前尚无明确的流行病学特点（表1）。子宫内膜癌肉瘤是恶性程度最高的一种内膜癌，该肿瘤分类应归为肉瘤还是分化差的癌，目前尚有争议。通过内膜活检诊断，癌肉瘤可能在术前被认为是腺癌，因此术中常有意外发现。家族史可能提醒妇科医生注意哪些遗传相关癌风险增加的妇女，例如遗传性非息肉结肠癌在年轻时患结肠癌。遗传性非息肉性结肠癌患者最常见的肿瘤是内膜癌（终身概率为40-60%）、其后是结肠癌、再其次是卵巢癌。识别高危人群很重要，以便能提供适当的筛查、预防性手术和咨询（5）。此外，对于无排卵性疾病的女性应对其内膜癌的风险和可供选择的预防方案进行咨询。表1. 子宫体癌的高危因素高危因素估计的相对风险年龄较大2-3北美或北欧的居民3-18教育程度或收入较高1.5-2白种人2未产妇3不孕史2-3月经不规律1.5自然绝经晚2-3初潮年龄早1.5-2绝经后长期应用大剂量雌激素10-20长期大剂量应用复方口服避孕药0.3-0.5累积大量应用他莫昔芬3-7肥胖2-5Stein-Leventhal病或分泌雌激素的肿瘤5糖尿病、高血压、胆囊颈或甲状腺疾病1.3-3吸烟0.5相对危险度依据研究和参考组织的材料.Reprinted from Gynecologic Cancer: controversies in management, Gershenson DM, McGuire WP, Gore M, Quinn MA, Thomas G, editors. Copyright 2004, with permission from Elsevier.组织学内膜样腺癌是内膜癌最常见的组织学类型，所占比例大于3/4。良性或恶性鳞状细胞分化可以与腺癌共存；但目前认为其病理分级与预后取决于其中的腺细胞成分（6.7）。最终的预后与肌层浸润的深度、以及腺细胞和细胞核分化决定的病理分级程度（8）。内膜样腺癌的癌前病变是内膜增生，它是一个连续的病变过程，很难对其组织学特点进行标准的区分。WHO的子宫内膜增生分类如框图所示。国际妇科病理协会还认可另一个分类系统。不典型子宫内膜增生常与子宫内未诊断的癌共存，或单独出现，未治疗的患者可能进展为内膜癌（9）。有一项前瞻性研究关于潜在癌的发生率，并将其和子宫内膜癌进行比较，以对不典型增生的诊断标准进行更为清晰的定义（10）。在该项研究中，306例患者术前经活检被社区病理科医生诊断为不典型增生，在没有给予药物治疗时，立即行全子宫切除。大于42%患者发现有子宫内膜浸润癌，其中一些甚至有高级别癌和深肌层浸润。该结果表明子宫切除术前难以对内膜病变有“千真万确”的诊断，除非有蛋白或分子生物学标志物被发现（11,12）。乳头状浆液性癌预示子宫外病变的风险增加，预后较差。尽管该病理类型仅占内膜癌的10%，但它是最容易复发的内膜癌类型（13）。透明细胞癌很少见，但预后也较差（14）。腺肉瘤，也叫子宫恶性混合性苗勒管癌是另一种预后差的病理类型，可能是腺癌的一种亚型。此类肿瘤高级别，可经腹腔内播散、亦可沿淋巴和血循环转移。世界卫生组织的子宫内膜增生分类1. 单纯增生2. 复杂增生（腺瘤样）3. 单纯不典型增生4. 复杂不典型增生（腺瘤样增生合并不典型增生）引自 Sully RE, Bonfiglio TA, Kurman RJ, Silverberg SG, Wilkinson ED, editors. Histological typing of female genital tract tumours. 2nd ed. New York (NY): Springer-Verlag; 1994.预后1988年FIGO手术分期系统（表2）提出了与预后和复发相关的病理高危因素，包括组织学分级、核分级、肌层浸润深度、宫颈腺体和间质侵犯、阴道和附件转移、腹水细胞学阳性、盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移、腹腔病灶或远处转移（15-17）。其他未被此系统包括的预后因素有，DNA倍体、淋巴-血管间隙受累（18-20）。即便没有淋巴结转移，后者也与预后差相关（12）。表2 子宫内膜癌的FIGO和TNM手术病理分期TNM分类（T）FIGO分期手术病理所见TX无法估计原发癌T0无原发癌证据Tis0原位癌T1I肿瘤限于子宫T1aIA肿瘤限于内膜T1bIB肿瘤肌层浸润，但=1/2T2II肿瘤侵犯宫颈，但不超过子宫T2aIIA肿瘤侵犯宫颈，但限于宫颈内膜，无间质浸润T2bIIB肿瘤侵犯宫颈，且有间质浸润T3III局部子宫外转移T3aIIIA肿瘤侵犯附件和或子宫浆膜层（直接蔓延或转移），或腹水或腹腔冲洗液细胞学阳性T3bIIIB阴道受累（直接蔓延或转移）T4IVA肿瘤侵犯膀胱或直肠粘膜（严重水肿不能归入T4）局部淋巴结（N）NX局部淋巴结未评估N0无局部淋巴结转移N1IIIC盆腔或（和）腹主动脉旁淋巴结有局部转移远处转移（M）MX远处转移未评估M0无远处转移M1IVB远处转移（包括除腹主动脉旁之外的腹腔淋巴结、和（或）腹股沟淋巴结；不包括阴道、盆腔浆膜或附件转移）FIOG指国际妇产科组织；TNM：肿瘤-淋巴结-转移*所有FIGO分期患者的组织学分级如下：GX，分级无法评估；G1，高分化；G2，中分化；G3，低分化或未分化。FIGO分期系统强调了手术分期具有最重要的预后价值，对术后治疗的指导意义也最重要。内膜癌患者的预后首先取决于转移的部位（图1）。如果经过全面分期证明病变仅限于子宫，则预后与病理分级、细胞组织类型和肌层浸润深度相关。血管淋巴管受累的程度和患者种族、年龄是预后重要的独立影响因素。最近，美国肿瘤联合协会（American Joint Committee on Cancer， AJCC）接受了FIGO应用手术分期的建议，以充分评估局部淋巴结、主动脉旁淋巴结和双侧闭孔淋巴结取活检，或至少行一侧盆腔淋巴结切除（22）。该组织建议在病理报告和（或）手术记录中应记录所见。AJCC还对病理分期（p T, p N, p M）和临床分期(c T, c N, c M）的区别进行了定义。生存数据一般来自基于人群的登记资料，例如来自美国癌症协会、美国外科协会、以及美国癌症中心的监测、流行病学和结局项目（SEER）的材料。由于使用不同的干预手段包括手术分期，这些数据的应用受到限制。此外，研究组织的临床试验荷兰内膜癌研究小组和美国妇科肿瘤组织所进行的术后放疗研究其所提供的数据并非基于人群，但得到较好的质量控制，因为患者均接受了标准的手术治疗及按指南要求的术后辅助治疗。临床问题及建议对于内膜癌患者的术前评估有哪些是有用的？内膜癌患者常常有其他合并症，包括肥胖、高血压、糖尿病，有时还有心脏病和肺部疾病，因此手术风险高或不宜手术。认真评估脏器功能及内科病史有助于获得良好的围手术期结局。向患者咨询提供可选治疗方案风险和获益时，围手术期的风险评估应该是基本内容。对于术前诊断I型、临床分期I期的患者，仅行全身查体和胸部影像学检查。其他术前检查均旨在保证患者术后结局。CT或MRI并非必须，因为术者应切除内膜癌患者术中所发先的所有转移瘤。术前查体所提供的信息可能会影响手术方式和后续的风险，有助于指定治疗方案。例如锁骨上淋巴结转移可能提示化疗是适合的一线治疗。如果宫颈增大（提示可能有宫颈转移），应考虑与宫颈原发的腺癌相鉴别。如果明确有宫颈受累，治疗应选择行根治性全子宫切除和术前放疗。发现阴道、宫旁或附件转移也可能会需要治疗方案更复杂全面一点，还需要一些特殊的手术技巧以完全切净肿瘤。术前Ca125水平检测是适合的，因为常常Ca125升高的患者病变为晚期。Ca125水平升高还有助于预测对治疗的反应，用于治疗后随诊（23,24）。子宫内膜癌患者的分期应包括哪些内容？多数子宫内膜癌患者获得系统的手术分期，包括盆腔腹水冲洗液、双侧盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除、和所有病灶切除。恰当的手术分期有预后价值，并有助于靶向治疗以使获得最佳的生存，并最大限度减少治疗不充分带来的影响（如疾病复发或死亡率增加）、以及过度治疗带来的潜在致病率（如，放疗损伤）。但年轻或围绝经期高分化子宫内膜样腺癌合并子宫内膜不典型增生患者，或合并症可能继发死亡率增高的情况，可不行手术分期。腹膜后淋巴结的评估是手术分期的一个重要部分，与改善生存相关。盆腔和腹主动脉旁淋巴结及腹水细胞学阴性的患者，较相同子宫病理因素但淋巴结或腹水瘤细胞阳性患者的预