药剂学-第三章-药物溶解与溶出及释放.ppt

药物溶解与溶出及释放 药物溶液的形成理论 本章内容提要 1 2 3 药用溶剂的种类及性质 药物的溶解度与溶出速度 药物溶液的性质与测定方法 内容提要 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础 对药用溶剂的选择有一定的要求 尤其是注射用非水溶剂 其种类 用量均受限制 药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件 因此 本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素 增溶方法 测定方法等进行了讨论 药物溶液的性质必须满足药用部位的要求 渗透压 pH pKa 表面张力 粘度等是液体制剂的重要质量指标 第一节药用溶剂的种类和性质 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础 以溶液状态使用的制剂有 1 注射剂 2 内服的有 合剂 芳香水剂 糖浆剂 溶液剂和酊剂等 3 外用的有 洗剂 搽剂 灌肠剂 含漱剂 滴耳剂 滴鼻剂等 4 高分子溶液 一 药用溶剂的种类 一 水水是常用的极性溶剂 其理化性质稳定 有很好的生理相容性 根据制剂的需要制成注射用水 纯化水与制药用水使用 二 非水溶剂醇类与多元醇 醚类 酰胺类 酯类 植物油类 亚砜类 1 醇类 如乙醇 丙二醇 甘油 1 3 丁二醇 异丙醇 聚乙二醇 200 300 400 600 苯甲醇等 这类溶剂多数能与水混合 2 二氧戊环类 如甲醛缩甘油 4 羟甲基 1 3二氧戊环 5 羟基 1 3二氧戊环等 能与水 乙醇 酯类混合 3 醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚 二乙二醇二甲基醚 能与水混合 并溶于乙醇 甘油 4 酰胺类 如二甲基甲酰胺 二甲基乙酰胺 正 羟乙基 乳酰胺 N N 二乙基乳酰胺 N N 二乙基吡啶酰胺等 能与水混合 易溶于乙醇中 5 酯类 如三醋酸甘油酯 乳酸乙酯 油酸乙酯 乙酰丙酸丁酯 苯甲酸苄酯 肉豆蔻酸异丙酯等 6 植物油类 如豆油 玉米油 芝麻油 花生油 红花油等 作为油性制剂与乳剂的油相 7 亚砜类 如二甲基亚砜 能与水 乙醇混溶 二 药用溶剂的性质 溶剂的极性直接影响药物的溶解度 溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量 一 介电常数 dielectricconstant 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力 它反映溶剂分子的极性大小 介电常数借助电容测定仪 通过测定溶剂的电容值C求得 C C0介电常数大的溶剂的极性大 介电常数小的极性小 C0 电容器在真空时的电容值 常以空气为介质测得的电容值代替 通常测空气的介电常数接近于1 一些溶剂的介电常数 20 物质的溶解性与溶剂介电常数 二 药用溶剂的性质 溶解度参数是表示同种分子间的内聚力 也是表示分子极性大小的一种量度 溶解度参数越大 极性越大 二 溶解度参数 solubilityparameter Ei是分子间的内聚能 Vi是物质在液态时的摩尔体积 是溶解度参数 Hv是摩尔气化热 R是摩尔气体常数 T是热力学温度 两组分的溶解度参数越接近 他们越能互溶 i Ei Vi 1 2 Ei Hv RT i Hv RT Vi 1 2 由于整个生物膜的 i平均值 21 07 0 82与正辛醇的 i值 21 07 接近 因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂 第二节药物溶解度与溶出速度 溶解度 solubility 系指在一定温度 气体在一定压力 下 在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量 是反映药物溶解性的重要指标 有两种表示方法 1 溶解度常用一定温度下100g溶剂中 或100g溶液或100ml溶液 溶解溶质的最大克数来表示 2 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol L表示 一 药物的溶解度 药物溶解度有七种提法 极易溶解 易溶 溶解 略溶 微溶 极微溶解 几乎不溶或不溶 一 药物溶解度的表示方法 例如 咖啡因在20 水溶液中溶解度为1 46 即表示在100g水中溶解1 46g咖啡因时溶液达到饱和 各国药典中常以近似溶解度的术语 如 1g药物所需溶剂量ml 表示 极易溶解 1 1 易溶 1 10 溶解 1 30 略溶 1 100 微溶 1 1000 极微溶 1 10000 不溶 1 10000 药物的溶解度数据可查阅各国药典 默克索引 TheMerkIndex 专门性的溶解度手册等 对一些查不到的药物溶解度数据 就需要通过实验测定 二 溶解度的测定方法 1 药物的特性溶解度及测定方法 药物的特性溶解度 intrinsicsolubility 是指药物不含任何杂质 在溶剂中不发生解离或缔合 也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度 是药物的重要物理参数之一 对新化合物而言更有意义 1 药物的特性溶解度及测定方法 特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的 具体方法为 在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下 将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡 离心或过滤后 取出上清液并作适当稀释 测定药物在饱和溶液中的浓度 以测得药物溶液浓度为纵坐标 药物质量 溶剂体积的比率为横坐标作图 直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度 直线1表明药物解离或缔合 杂质增溶 直线2表明药物纯度高 无解离与缔合 无相互作用 直线3表明存在盐析或离子效应 特性溶解度测定曲线 2 药物的平衡溶解度及测定方法 药物的溶解度数值多是平衡溶解度 测量的具体方法是 取数份药物 配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液 置恒温条件下振荡至平衡 经滤膜过滤 取滤液分析 测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图 图中曲线的转折点A 即为该药物的平衡溶解度 平衡溶解度的测定曲线 A 注意事项 无论测定哪种溶解度都需在低温 4 5 和体温 37 两种条件下进行 如考察稳定性对溶解度的影响 应使用酸性和碱性两种溶剂系统 应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间 取样温度与测试温度应一致 并滤除未溶的药物 1 药物溶解度与分子结构 相似相溶氢键对药物的溶解度影响较大药物分子与溶剂 极性 分子的氢键有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度 三 影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法 溶解度 药物分子形成分子内氢键 极性溶剂中的溶解度非极性溶剂中的溶解度 2 溶剂化作用和水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关 阳离子和水之间的作用力很强 一般单价阳离子结合4个水分子 水合作用于离子大小 表面积也有关药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度 晶型不同 导致晶格能不同 药物的熔点 溶解速度 溶解度等也不同 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大 3 多晶型的影响 4 溶剂化物 在多数情况下 溶解度和溶解速度按水合物 无水物 有机化物的顺序排列 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响 括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型 对于可溶性药物 粒子大小对溶解度影响不大 而对于难溶性药物 粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响 但粒子大小在0 1 100nm时溶解度随粒径减少而增加 用Ostwald Freundlich方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系 5 粒子大小的影响 6 温度的影响 温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热 Hs 0 还是放热 Hs0时 溶解度随温度升高而升高 如果 Hs 0时 溶解度随温度升高而降低 药物溶解过程中 溶解度与温度关系式 3 2 为 lnS2 S1 Hs R 1 T1 1 T2 式中 S1 S2 分别在温度T1和T2下的溶解度 Hs 溶解焓 J mol R 摩尔气体常数 1 pH值的影响 有机弱酸 弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大 弱酸 pHm pKa lg S S0 S0 弱碱 pHm pKa lg S0 S S0 7 pH值与同离子效应 2 同离子效应 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分 则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素 一般向难溶性盐类饱和溶液中 加入含有相同离子化合物时 其溶解度降低 弱酸沉淀析出的pH 弱酸溶解时的最高pH 混合溶剂是指能与水任意比例混合 与水分子能以成氢键结合 能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂 如乙醇 甘油 丙二醇 聚乙二醇等可与水组成混合溶剂 药物在混合溶剂中的溶解度 与混合溶剂的种类 混合溶剂中各溶剂的比例有关 药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值 但也高于相加平均值 8 混合溶剂的影响 在混合溶剂中各溶剂在某一比例时 药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值 这种现象称为潜溶 cosolvency 潜溶剂提高药物溶解度的原因 1 两溶剂之间发生氢键缔合 改变混合溶剂极性 有利于药物溶解 2 潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数 8 混合溶剂的影响 1 加入助溶剂 助溶 hydrotropy 系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物 复盐或缔合物等 以增加药物在溶剂 主要是水 中的溶解度 这第三种物质称为助溶剂 助溶剂可溶于水 多为低分子化合物 不是表面活性剂 可与药物形成络合物 9 添加物的影响 助溶剂常分为两大类 某些有机酸及其钠盐 如苯甲酸钠 水杨酸钠 对氨基苯甲酸钠等 酰胺类化合物 如乌拉坦 尿素 烟酰胺 乙酰胺等 常见的难溶性药物与其应用的助溶剂 2 加入增溶剂 增溶 solubilization 是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下 在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程 具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂 被增溶的物质称为增溶质 对于以水为溶剂的药物 增溶剂的最适HLB值为15 18 常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类 9 添加物的影响 每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量 增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性 可防止药物被氧化 药物由于嵌入到胶束中与空气隔绝而受到了保护 防止药物的水解 可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H 或OH 接近药物的缘故 9 添加物的影响 2 加入增溶剂 增溶剂的种类 种类不同 其增溶量不一样 同系列的增溶剂 其碳链越长 其增溶量越多 对极性或非极性溶质 非离子型增溶剂的HLB值愈大 其增溶效果愈好 但极性药物 结果则相反 非离子型 阳离子型 阴离子型 影响增溶的因素 药物的性质 增溶剂的种类和浓度一定时 同系物药物的分子量愈大 增溶量愈小 不饱和S 饱和S 解离度 多组分药物影响 加入顺序 一般先将药物与增溶剂混合 再加水稀释 增溶剂的量 若配比不当则得不到澄清溶液 或稀释时变混浊 增溶 利用表面活性剂形成胶束进行增溶 助溶 通过溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性的络合物 复盐 缔合物等 潜溶 使用两种或多种混合溶剂 达一定比例 可得药物溶解度的最大值 增加溶解度的方法 增溶作用与增溶剂 盐型 将难溶性物质制成可溶性的盐类 分子中引入相关基团晶型 无定型 无水物 水合物 增加溶解度的方法 盐型和晶型 增加溶解度的方法 固体分散体 增加溶解度的方法 固体分散体 增加溶解度的方法 固体分散体 增加溶解度的方法 固体分散体 增加溶解度的方法 固体分散体 增加溶解度的方法 固体分散体 增加溶解度的方法 固体分散体 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 包合物 增加溶解度的方法 纳米化 原理 减少粒径方法 粉碎法 球磨机 气流粉碎 纳米结晶法沉淀法 二 药物的溶出速度 药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量 溶出过程包括溶解和扩散两个过程 固体药物的溶出速度主要受扩散控制 溶出速度可用Noyes Whitney方程表示 dC dt KS Cs C dC dt D VhS Cs C 一 药物溶出速度的表示方法 当Cs C时 C 0 1Cs dC dt KSCs S不变 dC dt 此时的溶出条件称为漏槽条件 sinkcondition 可理解为药物溶出后立即被移出 或溶出介质的量很大 溶液主体中药物浓度很低 为特性速度常数 是指单位时间单位面积药物溶解进入溶液主体的量 固体药物的 小于1时 应考虑溶出对药物吸收的影响 根据Noyes Whitney方程分析 1 固体的表面积 同一重量的固体药物 其粒径越小 表面积越大 对同样大小的固体药物 孔隙率越高 表面积越大 对于颗粒状或粉末状的固体药物 如在溶出介质中结块 可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度 增加溶出界面 这些都有利于提高溶出速度 2 温度 温度升高 药物溶解度Cs增大 扩散增强 粘度降低 溶出速度加快 二 药物的溶出速度 二 影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法 3 溶出介质的性质 常用溶出介质 新鲜蒸馏水 不同浓度的盐酸 不同PH的缓冲液或加入少量表面活性剂 4 溶出介质的体积 溶出介质的体积小 溶液中药物浓度 C 高 溶出速度慢 反之则溶出速度快 5 扩散系数 药物在溶出介质中的扩散系数越大 溶出速度越快 在温度一定的条件下 扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响 6 扩散层的厚度 扩散层的厚度愈大 溶出速度愈慢 扩散层的厚度与搅拌程度有关 搅拌速度快 扩散层薄 溶出速度快 第三节药物溶液的性质与测定方法 半透膜一侧的溶剂透过半透膜进入溶液侧 最后达到渗透平衡时两侧所产生的压力差即为溶液的渗透压 osmoticpressure 此时两侧的浓度相等 渗透压对注射液 滴眼液 输液等剂型具有重要的意义 一 药物溶液的渗透压 一 渗透压 渗透压的单位以渗量Osm表示 即渗透摩尔浓度 1Osm是6 022 1023个粒子在1L水中存在的浓度 通常用毫渗摩尔为单位 用冰点降低法可间接求得渗透压 P42 渗透压比率 供试品与0 9 NaCl g ml 溶液渗透压比率 渗透压比 OT OS式中 OT 测得药物溶液的渗透摩尔浓度 OS 测得标准液0 9 NaCl溶液的渗摩尔浓度 渗透压比等于1为等渗溶液 大于1时为高渗溶液 小于1时低渗溶液 二 渗透压的测定方法 三 毫渗透压摩尔浓度比的测定 毫渗透压摩尔浓度比 QT QSQT 测得药物溶液的渗透压摩尔浓度 QS 测得标准溶液0 9 NaCl溶液的渗透压摩尔浓度 渗透压等于1时为等渗溶液渗透压大于1时为高渗溶液渗透压小于1时为低渗溶液 测定装置 渗透压计或精密的贝克曼温度计测定 测定法 用一定体积新鲜制备的蒸馏水调节仪器的零点 然后先用标准溶液校正仪器 再测定供试品溶液的渗透压浓度 四 等张溶液 是指溶液的张力与红细胞张力相等 也就是药物溶液与细胞接触时使细胞功能和结构保持正常 红细胞在该溶液中不发生溶血 1 生物体内的不同部位的pH值血清和泪液的pH值约为7 4 胰液的pH值约为7 5 8 0 胃液的pH值约为0 9 1 2 胆汁的pH值约为5 4 6 9 血浆的pH为7 4 一般血液的pH值低于7 0或超过7 8会引起酸中毒或碱中毒 应避免将过高pH值的液体输入体内 二 药物溶液pH与pKa值测定 一 药物溶液的pH值 人体各种组织液及排泄物的pH值 2 药物溶液的pH值药物溶液的pH值偏离有关体液正常pH值太远时 容易对组织产生刺激 配制输液 注射液 滴眼液和用于伤口的溶液时 必须注意药液的pH值 注射液的pH值应在4 9范围内 否则将引起疼痛和组织坏死 滴眼液的pH值应为6 8 采用的pH值应考虑pH值对药物稳定性与药物溶解性的影响 一 药物溶液的pH值 3 药物溶液pH值的测定一般采用pH计 用玻璃电极为指示电极 以甘汞电极为参比电极组成电池进行测定 一 药物溶液的pH值 1 解离常数pKa值是表示药物酸碱性的重要指示 pKa值越大 碱性越强 二 药物的解离常数 药物的酸碱度按pKa值可分为四级 药物在体内的吸收 分布 代谢和疗效以及对皮肤 粘膜 肌肉的刺激性都与药物的酸 碱性有关 解离常数的测定常采用电导法 电位法 分光光度法 溶解法等 常见药物的解离常数 25 药物溶液的表面张力 直接影响药物溶液的表面吸附及粘膜上的吸附 因此 对于粘膜给药的药物溶液需要测定表面张力 测定方法 最大气泡法吊片法滴重法 三 药物溶液的表面张力 滴体积法 或滴重法 测定装置如图 滴体积管是用一支刻度吸量管吹制成 管端磨平 用读数显微镜测准管端外直径 并垂直地安装在装试液的套管内 再放入玻璃夹层管中 其中加水 将夹层管与恒温槽相连 保持一定温度 以注射器控制液体自管中滴出 可以从液体的体积和滴数求得每滴液体的体积V 或称量滴出液体的重量 滴体积 滴重 法也适用于液 液界面张力的测定 为此 要将滴液管管端伸入另一种密度小的液体中 让滴液管中的液体自由滴落 同样地测定液滴滴数和滴落液体体积 或称