食管癌的诊疗进展.doc

食管癌的诊疗进展201,920052760975#,4050#,16300#食管癌的诊疗进展 TNM分期第六版（2002版） 食管癌的T分级标准： TX：原发肿瘤不能测定 T0：无原发肿瘤的证据 Tis：粘膜内癌 T1：肿瘤侵及粘膜固有层或粘膜下层 T2：肿瘤侵及肌层 T3：肿瘤侵及食管纤维膜 T4：肿瘤侵及邻近器官 食管癌的N分级标准： Nx: 区域内淋巴结不能测定 N0：无远处转移 N1：区域淋巴结转移 食管癌的M分级标准： Mx:远处转移不能测定 M0：无远处转移 M1：有远处转移 胸上段食管癌: M1a 颈淋巴结转移 M1b 其它远处转移 胸中段食管癌: M1a 没有应用 M1b 非区域淋巴结发生转移，和（或）其它远处转移 胸下段食管癌: M1a 腹腔动脉淋巴结转移 M1b 其它远处转移 食管癌TNM分期标准： 0期 Tis N0 M0 I期 T1 N0 M0 IIA期 T2 N0 M0 ；T3 N0 M0 IIB期 T1 N1 M0 ；T2 N1 M0 III期 T3 N1 M0 ；T4 Any N M0 IV期 Any T Any N M1 IVA期 Any T Any N M1a IVB期 Any T Any N M1b 1997年重新修定的食管癌国际标准和分期与1987年分期不同，把胸上段食管癌颈淋巴结转移和胸下段食管癌腹腔动脉淋巴结转移定为M1a，其它远处转移定为M1b，把IV期食管癌中M1a定为IV期，M1b定为IV期。这样有利于研究淋巴结转移规律，其中跳跃式转移经手术清扫后可能获得远期生存，而与其它远处转移不同。 Kala等（日本）根据197例胸部食管癌行三野淋巴结清扫的结果分析，在无血行转移的165例中，有颈部淋巴结转移病例的生存曲线，与其他有纵隔或腹部淋巴结转移病例的生存曲线无明显差异，因而认为胸部食管癌病例的颈淋巴结转移应归属于N而不应归属于M。 日本食管疾病学会又将T1癌按病变深度分成6个层次，即M1（限于黏膜层）、M2（侵及固有层）、M3（侵及黏膜肌层）、SM1（侵及黏膜下层上1/3）、SM2（侵及黏膜下层中1/3）及SM3（侵及黏膜下层下1/3）。这也可以说是食管癌分期的发展。 术前检查 传统检查手段还包括食管钡餐造影(双重对比造影)、食管镜检查。近年来内镜结构和性能的不断改进，促进了诊断水平提高，内镜下进行粘膜染色(甲苯胺蓝、碘液)，可提高癌的检出率，确定癌灶定位和范围及判断是否为多点起源。CT、内镜超声(EUS)等也已应用于诊断，其中EUS可分辨食管壁的5层结构，对食管癌受侵深度判定精确，而细小的探头超声仪(SUP)可清楚分辨食管壁9层结构，对早期癌深度的判定优于EUS。内镜或超声引导下细针抽吸活检对食管周围或区域性淋巴结受累判断有较高的准确性。食管癌的分期至关重要，是目前研究的重点，术前经各种检查明确分期，并判定能否达到根治切除和采取不同的治疗措施，对提高远期生存率和生活质量有重要意义。 在应用CT前，食管癌术前分期准确性为20%30%，CT对其分期准确性达50%60%，尤其对肝、肾上腺转移更有用。CT和MRI对肿瘤侵犯主动脉、气管和支气管的判断(T4)可达80%以上，侵及心包时MRI则优于CT。EUS对分期(70%90%)和N分期的精确性高于CT或MRI。PET正开始应用于食管癌的术前分期，对诊断淋巴结转移、辨别恶性肿瘤或良性损害及判断预后优越性明显。胸腔镜检查对T分期和淋巴结转移准确性高于CT和MRI，但为创伤性检查。 At diagnosis, nearly 50% of patients have disease that extends beyond the locoregional confines of the primary. Fewer than 60% of patients with locoregional disease can undergo a curative resection. Nearly 70% to 80% of resected specimens harbor metastases in the regional lymph nodes. Thus,clinicians are often dealing with advanced-stage carcinoma in newly diagnosed patients. 2 食管癌治疗进展 2.1 手术 手术切除食管癌仍是主要治疗手段，但效果并不令人满意，仅对Tis或T12N0能根治切除且远期效果较好。大部分病人属于中晚期， 随着外科、麻醉技术的不断发展，高位食管癌和高龄有并存疾病的切除比例增加，手术范围扩大，近年手术切除率已达90%以上，并发症下降，死亡率降至1%3%。肿瘤的浸润深度和淋巴结转移是影响远期生存率的重要因素，要达到肉眼、镜下检查无癌残留的根治性切除要求，癌的切除范围要有足够的长度和广度。临床证明吻合口癌复发主要与切缘距离有关，4cm残端阳性率在5%以下，而达8cm时残端几乎均无受侵。胸内食管鳞癌最常见淋巴结转移部位是食管旁、胃周围，其次为喉返神经旁、胸内气管旁淋巴结；肿瘤侵犯深度与淋巴结转移明显相关。食管癌无淋巴结转移的5年生存率(45%75%)明显高于有淋巴结转移者，14个淋巴结转移者5年生存率为35%左右，5个以上转移者5年生存率小于1%。隆突以上淋巴结转移比隆突以下转移预后差，胸段食管癌颈部、上纵隔淋巴结转移预后差。 颈、胸、腹三野(3FL)淋巴结清扫:广泛淋巴结清扫的食管癌扩大根治术可降低局部复发率并提高远期生存率，但其死亡率和并发症也较高，尤其是喉返神经麻痹和呼吸道并发症。 胸、腹二野(2FL)淋巴结清扫:分为现代二野淋巴结,清扫（即加行上纵隔及双侧喉返神经链淋巴结清扫）,传统二野淋巴结清扫（即不行双侧喉返神经链淋巴结清扫） 日本学者认为除早期癌可用EMR切除的肿瘤采用3FL可以提高远期生存率，但IV期食管癌不主张手术（浙二上课），也有日本学者认为粘膜下癌（有17%病例出现颈部淋巴结转移）应该施行三野清扫，对生存率影响不大，但可以降低局部复发。有学者认为三野淋巴结清扫只对于转移淋巴结在1-4个的病例以及有喉返神经链淋巴结转移的病例有意义。欧洲学者认为三野清扫与二野清扫对于I期和II期病例的效果无明显差异，只是对于III期和IV期病例，三野清扫者估计5年生存率似较二野清扫者为优（21%比12%）。美国学者扩大切除术，用于较低度病变，未能显示较标准切除术更具说服力的优点。三野淋巴结清扫在一定条件下有其优点，但必须在精确定期的基础上严格掌握适应证，它是胸部食管癌外科治疗的一种方法，应该善于掌握它，但它不是外科治疗的方向。 另一种意见认为，食管癌的广泛淋巴结转移不能单独依靠手术广泛切除，而应减少手术创伤，结合放化疗等综合治疗以提高疗效。早期食管癌內镜下切除已在日本广泛开展，切除的方法有双钳道法和套帽法等多种，术前需明确肿瘤侵犯深度，确实证实为早期癌才可施行，91%顺利恢复，亦有通过微波凝固治疗，有报道其5年生存率91.5%。内镜下黏膜切除的并发症有出血、穿孔和食管狭窄。电视胸腔镜不仅可用于食管癌的分期，亦可用于食管癌的切除。1992年Peracchia最早用于临床，国内许多医院亦相继开展。采用电视胸腔镜下食管癌切除，创伤小，可以清扫淋巴结，但手术操作时间较长，延长了单肺通气的时间。淋巴结清扫需要丰富的经验，术后是否能降低并发症的发生尚需证实，因而这一技术需要进一步研究。 2.2 综合治疗 临床治疗食管癌的方法较多，如手术、放疗、化疗、生物治疗等，但无论哪种治疗方法都有其一定的局限性，单用一种方法治疗往往得不到令人满意的疗效。近年来，国内外许多学者对食管癌采取了合理而有计划的综合治疗，疗效总的来说较为满意，提高了治疗后无病生存期和远期生存率。 2.2.1 放疗与手术相结合的综合治疗 术前放疗：术前给予适当剂量的放疗，目的是要使瘤体缩小，外侵的瘤组织退变软化，与相邻器官的癌性粘连转变为纤维性粘连而便于手术切除。对于术前检查病变位置较高、瘤体较大、外侵较多、估计手术切除困难的病人均可行术前放疗。至于放疗剂量，目前认为以3040Gy为好，剂量太小达不到缩小瘤体目的；剂量太大，则纵隔纤维化较重，增加手术难度，同时也会因放射损伤增加术后发生并发症机会；放疗后以间隔23周手术为好，间隔期太短，照射野仍充血水肿，影响手术操作；间隔期过长，则失去术前放疗作用。 术后放疗：食管癌术后放疗目的主要是消灭术后残存或可能残存的瘤组织。对术中发现癌组织已侵及邻近器官而不能作彻底切除或术中发现食管旁纵隔有淋巴结行清扫可能不彻底者应行术后放疗。一般认为术后放疗可提高局控，但在改善远期生存率上无意义，术后放疗不宜作为根治性食管鳞癌的辅助治疗手段。 2.2.2 化疗与外科手术相结合的综合治疗 术前化疗：对于预防和治疗肿瘤全身转移，化疗是目前唯一确切有效的方法。近年来，化疗已逐步成为食管癌综合治疗的重要组成部分。食管癌术前化疗的目的，首先是控制食管原发灶，使肿瘤体积缩小，临床期别降低，以利于手术切除；第二是提高对微小转移灶的控制，以减少术后复发和播散。 术后化疗：术后辅助性化疗又称保驾化疗，是指食管癌经根治性切除术后，为了进一步消灭体内可能存在的微小转移灶而加用的化疗。化疗时机，因从理论上讲，术后一些残存处于休止期的瘤细胞会因减瘤而大量进入增殖期，使瘤体倍增时间大为缩短；同时因术后患者血液处于高凝态，机体免疫力低下，此段时间也会是癌发生转移的有利时机，故目前认为越早越好，一般要求在术后2周内进行，最迟不超4周。 c1 常规化疗药物 单药治疗食管癌的疗效为联合化疗提供了基础。60年代和70年代食管癌化疗以单药为主，常用的药物有博来霉素（BLM）、丝裂霉素（MMC）、5-氟脲嘧啶（5-FU）、阿霉素(ADM)、氨甲碟呤(MTX)、鬼臼乙叉甙(VP-16)等，有效率在15%左右6，无完全缓解的报道。因为潜在的肺毒性，国外BLM已不用于食管癌的联合化疗；MMC也因为累积性骨髓毒性，已很少用于食管癌的联合化疗，更多的以5-FU代替7。80年代，顺铂（DDP）开始用于治疗食管癌，共有7个报道单药DDP治疗食管癌。6个报道单药顺铂50120 mg/m2，每34周为一周期治疗食管癌，总有效率21%。另1个报道顺铂120mg/m2每2周重复（d1、d15）治疗15例术前化疗患者，有效率73%。 低于5%有效率的化疗药有异环磷酰胺（IFO）、卡铂。期临床研究显示卡铂与长春花碱治疗16例食管癌，无1例缓解。因此，在食管癌的化疗中不推荐以卡铂代替DDP。 植物碱类药去甲长春花碱（NVB），作用于微管，抑制微管装备。据EORTC报道用于初次化疗的食管癌患者，有效率20%；与DDP联合，有效率32%8。 食管癌最常用的联合化疗方案是DDP和5- FU的联合，有效率25%35%。只有一篇报道随机对比DDP与DDP同连续静滴5-FU联合9，为期临床研究，共92例，单药顺铂组有效率18%，DDP+5-FU组有效率36%，两组生存无显著差异；但DDP+5-FU组毒性更大，化疗毒性相关死亡率16%，而单药顺铂组无治疗相关死亡。另有期临床报道10随机对比DDP+5-FU（CF），FAMTX（ADM+MTX+5-FU）和ELF（VP-16+CF+5-FU）治疗食管癌-胃癌，有效率10%20%，中位生存少于8个月。因此有人提出加用5-FU 并不增加DDP疗效。 可见常规化疗药物疗效并不理想，需要评价新药在食管癌中的疗效。 c2 紫杉类药 紫杉类药作用的靶点是微管，抑制微管解聚。Ajani等11首先报道单药紫杉醇（PTX）250 mg/m2每3周1次连续24小时静滴，治疗晚期食管癌50例，有效率32%，中位缓解期17周。含PTX的联合化疗治疗食管癌取得了进一步令人鼓舞的疗效。Van der Gaast等12报道PTX 100160mg/m2与DDP60mg/m2联合的期临床治疗晚期食管癌，双周为一周期，共31例，有效率55%，耐受性好。Ilson等 13报道PTX175mg/m23小时静滴d1联合DDP 20mg/m2d1-5及5-FU1g/m2 d1-5连续静滴，21天为1周期，治疗61例食管癌，有效率48%，中位缓解期5.7个月, 中位生存期10.8个月，但毒副反应重，46%患者需减量化疗。中国医学科学院肿瘤医院治疗30例晚期食管癌患者，PTX 175mg/m2 d1和DDP 40mg/m2 d2、d3，21天为1周期，有效率为57.1%，其中完全缓解5例（17.9%），部分缓解11例（39.3%）。可见三药联合的疗效不高于二药联合PTX+ DDP，增加5-FU只增加毒性。 美国东部肿瘤协作组（ECOG）报道泰索帝3周为1周期治疗胃癌，其中8例食管癌患者有2例缓解，有效率25%。 c3 开普拓（CPT-11） CPT-11是拓扑异构酶的抑制剂。最近用在食管和胃癌的治疗中都取得了较好的疗效14。2个期临床研究分别显示单药CPT-11每周方案（125mg/m2/wk）治疗食管癌和食管-胃癌，有效率15%。另有2个期临床研究评价CPT-11每周方案和CF、5-FU联合的效果，共113例患者，有效率22%。CPT-11和DDP联合的疗效更好。Ilson等报道CPT-11 65mg/m2联合DDP 30mg/m2治疗晚期食管癌，每周1次化疗，连4周休2周，有效率57%。 Govindan15等报道CPT-11 160mg/m2联合泰索帝60mg/m2 ，3周为1周期，治疗初治晚期或复发的食管癌，有效率30%。毒副反应包括71%患者出现4度骨髓抑制，43%患者出现中性粒细胞减少性发热。因此，CPT-11联合泰索帝治疗食管癌有效，但最佳剂量还需继续探索。 c4 健择 健择（GEM）是新的抗代谢药，阿糖胞苷的衍生物。Kroep16等报道GEM 800mg/m2d2、d9、d16，联合DDP 50mg/m2d1、d8，28天为1周期，治疗初治晚期食管癌36例，有效率41%，有2例完全缓解，中位生存时间9.8个月。显示GEM联合DDP治疗食管癌可能有好疗效。 2.2.3 放疗、化疗相结合的综合治疗 放疗和化疗同期应用：某些化疗药物，如顺铂、氟尿嘧啶、博来霉素、丝裂霉素等，对食管癌放疗有一定的增敏作用。在临床上，放疗和化疗同期应用，目的是想利用这些化疗药的放射增敏达到提高放疗对局部病灶的控制力；另一方面，作为具有细胞毒性的化疗药物，其本身也对局部病灶或全身可能存在的播散病灶有杀灭作用；故临床将二者同期应用，应有疗效互补，效应相加之功效。在提高局部控制和降低远处转移方面同期放化疗优于序贯放化疗；毒副作用方面同期放化疗重于序贯放化疗或单独放疗和化疗。 放疗后化疗：放疗后化疗目的是为了全面清扫全身潜在的隐匿病灶，同时也寄期望能通过化疗杀灭原发病灶中因乏氧等因素抗放射而残存的肿瘤细胞。 化疗后放疗：化疗后放疗目的是用放射来消灭那些对化疗不敏感而残留的肿瘤细胞，以期更好提高局部控制率和远期生存率。 放疗、化疗、手术三者的综合应用：放疗、手术、化疗三者联用，这是目前治疗食管癌的流行走向。放、手、化三者相结合治疗，目的是为了更彻底地治疗食管癌，以求得更好的局部控制率、无病生存期和远期生存率。目前研究较多的是在术前应用放、化疗治疗。多数报道认为术前放、化疗可降低分期级别，提高手术切除率和5年生存率。 （美国,1999）报道1989-1997年行术前同时化放疗的92 例食管癌（腺癌65例，鳞癌39例）长期随诊结果。术前放化疗同步方案。该文结论为：（1）患者经术前化放疗后至随诊中数40个月时仍可保持良好生存状况；（2）经术前治疗获得pCR者或降为I期者可获长期生存，包括原有局部淋巴结阳性病例；（3）经G0切除但病理为阳性者，仍有1/3可获长期生存，说明手术切除的重要性。 （日本,1999）报道45例T4 但无血行转移的食管鳞癌经同期化放疗后进行手术的经验。根据不同术前化疗方案分为两组：I 组（28 例）B组（26例）均采用放化疗同步术前辅助治疗。该文结论认为，同期化放疗随之进行手术，对于原不能手术的T4食管鳞癌患者是一种安全有效的综合治疗方法。 （意大利,1999）报道111例食管鳞癌术前化疗加放疗（30Gy）随诊5年以上的远期疗效。该文的结论为：术前化放疗有着可指望的效果，尤以效应佳者为然；对这类患者的识别，是选择病例进行术前化放疗的关键。 （德国,2000）在报道食管癌和胃癌的新治疗途径中指出，食管癌的术前化疗尚未显示其明确作用。食管癌的术前化放疗已被证实优于术前单一放疗。对于局部晚期的食管鳞癌，术前化放疗能使30%至60%病例得到完全切除（R0），但术前并发症和死亡率也随之增高。当前临床研究正集中于如何在治疗开始时预先识别有效应与无效应病例。初步结果提示，分子标记可在治疗前识别治疗效应，利用18-FDG-PET也可能在治疗1周后预告其治疗效应。 （比利时,1999）在关于食管癌治疗的相关报道中认为，迄今术前综合治疗如术前化疗或化放疗等尚未取得确凿效益，只有在病理检查表现有CR的一组病例是例外。进一步的探索应集中于新化疗药物的发现以及分子标记的发展，以便能更好地识别适合综合治疗的病例。 （美国,2000）在论述食管鳞癌的术前综合治疗的报道中提到，初步临床经验表明，化疗加手术以及化放疗加手术的综合治疗是安全的。关于化疗加手术的方案，美国的协作研究未得出显著好结果，但较小规模的欧洲协作研究则得出好的结果。关于化疗加放疗加手术的方案，有两组随机研究也未得出有明显不同结果。不过新近的化疗药剂如Paclitaxel和Irinotecon，被认为具有更好疗效，目前正在进行II期研究。在此以前，仍以单一外科或化疗加放疗为标准治疗方法。 2.3 治疗新技术 2.3.1 内镜局部注射化疗 内镜局注化疗具有局部肿瘤药物浓度高，作用时间长，而且药物可以通过淋巴引流到相应淋巴结起治疗作用，全身毒副作用小等优点。内镜下局部注射化疗多与放疗综合应用，目前多数学者认为DDP、5-FU和BLM等化疗药物具有放射增效作用，实验研究证实DDP尤其能增强乏氧细胞的放射敏感性，低浓度DDP即可使哺乳动物细胞的放射反应增强，许多人观察了DDP配合放射治疗恶性肿瘤的疗效，发现两者有协同增敏作用。 2.3.2 食管内支架治疗 进展期食管癌患者大多数是因食管狭窄、食管瘘，无法进食，营养障碍而致死亡。既往对食管狭窄多采用胃造瘘术，因手术创伤大，术后并发症多，往往病人及家属难以接受；采用单纯扩张、气囊扩张、高频电刀及激光切开松解等方法，疗效不稳定，维持时间短，对食管瘘亦无很好的治疗方法。1983年法国Frimberger使用膨胀金属螺旋管治疗恶性食管狭窄，后来韩国Song等又报道用包裹有硅胶膜的金属支架治疗癌性食管狭窄，均获得成功，从而为晚期食管癌找到了一条新的治疗途径。近年来由于国产金属支架的研制成功，费用大大降低，加快了食管支架在我国临床的应用。内支架采用钛镍记忆合金做成，因记忆合金具有保持温度反应特性，加上支架网状编织结构特点，使支架置入容易，进入食管后，体温作用下弹性恢复良好，支架力加强，自行扩张固定，食管支架解决了病人临时进食问题，