恶性室性心律失常（室速和／或室颤）药物治疗现状.doc

恶性室性心律失常（室速和或室颤）药物治疗现状征是Holter心电图监测时,均伴有复杂的室性心律失常(非持续性室速或成对,频发的室性早搏).BayesdeLuma(1989)分析233例心肚性猝死患者的即时Holter记录,发现49.7%患者为室速或室速蜕变为室颤.急性b肌梗死后头一年死亡率高达lO一15%,死困中绝大多数为心潦性,尤其是各种高级lJ(Lown分级),复杂性室性b律失常与心源性猝死密切相关.由此提出了心律失常抑制假设,认为为国蒜L|_黑奉文榫老束甫城先生了减少和防止恶性心律失常,有必要预防性应用抗本文作者柬有城先生,中国医学科学院阜外心血管病医院教授.20o0年6月8日收到.心律失常药物以降低死亡率.这一假设为心肌梗死(下文简称心梗)后抗心律失常药物治疗的系列药物临床试验提供了有力的依据.但是几个多中心的临床试验结果令人失望,使用I类抗心律失常药物如慢心律的IMPACT试验以及氟卡尼,因卡尼奠雷西嗪的CAST试验表明,即使在完全消除了触发室性心律失常的室性早搏情况下,也并不能改善预后,反而增加死亡率于是人们的目光开始从减慢传导的I类抗心律失常药转向B受体阻滞剂和延长心肌不应期的类抗心律失常药如胺碘酮,索他洛尔.心脏性猝死预防的药物疗珐分为一级预防和二级预防.心梗后从症状性室速或室颤中复苏的患者,再发心律失常的风险很高,第一年室颤或心畦猝死的复发率为3035%,第二年叉复发的为1015%.预防试验的目的是评价药物在高危人群中预防发生室速或室颤的能力和预防再发室速和室颤的能力.BASIS研究(1990年)是第一个提出抗心律失常药物能降低心梗后死亡率的前瞻性临床研究.研究结果表明小剂量胺琪酮(200mgtd)可显着降低总死亡率(61%,p-0,048),降低心律失常事件发生率(66%,p=0.024),而且胺碘酮的这种有益作用在随访至6年后仍然存在.但是该研究发表时正值CAST-I的结果公开不久,当时对心梗后室性早搏的治疗正处于低潮阶段,故多数医生对研究的结果持慎重的态度,因此研究结果对临床应用的影响也不大.在CAS?CADE试验中,院外心肚停搏存活者随机分为胺碘酮治疗组(113例)和常规抗心律失常药物(1类类药物)治疗组恶性室性心律失常(室速和/或室颤)药物治疗现状(】5例),结果26年后胺碘酮比常规抗心律失常药物更能有效预防心脏性猝死和需复苏的室颤的复发.Polish抗心律失常研究是评价胺碘酮对心梗后不能应用受体阻滞的高危患者的死亡率.600例患者(胺碘酮组305例,安慰剂组308例)随访一年,胺碘酮降低心脏性死亡率约50%(p=O.048).西班牙猝死研究(sSSD)着重对左室功能损害(LVEF2045%)台并室性早搏患者,368例患者随访近3年,胺碘酮组的总死亡率为3.5%而未应用抗心律失常药治疗组死亡率为77%,二者间具有显着性差异.GESICA试验选择了心肌病和充血性心力衰竭人群,进行了胺碘酮和安慰剂对心脏死亡率影响的研究.结果表明胺碘酮显着降低总死亡的危险28%(p=0024).显着降低总死亡或因心衰住院的危险31%(p<0.01),用药后半年可显着改善至少一个级别的心功能(p<003).从上述临床试验的结果显示胺碘酮可有效预防心脏猝死,因此用于心梗后和充血性心力衰竭伴严重心律失常患者的治疗是有益的.最近(1997年)报道的加拿大心梗后胺碘酮试验(CAMIAT);II欧洲心梗后胺碘酮试验(EMIAT)是两大系列随机双盲,安慰剂对照研究.CAMIAT研究对象主要选择心梗后65天的患者,结果显示胺碘酮治疗2年显着降低需复苏的室颤或心律失常死亡的危险485%(p=0.0l6),死亡率从6,0%降低至3.3%,胺碘酮使各种原因的死亡率从118%降至9.9%.EMIAT研究选择1486例射血分数(LVEF40%)降低的心梗后患者,结果显示胺碘酮显着降低心律失常死亡的危险35%(p<0.05),在治疗分析中几乎达到50%(p=00l8).CAMIAT和EMIAT试验结果并不支持所有心梗后左室功能降低者都预防性使用胺碘酮,但结果显示胺碘酮具有显着降低由心律失常所致的死亡,而且不会导致心律失常作用的优越性,副作用少,并无任何潜在危险,使用安全度高.因而适于心梗后有心律失常的患者.如上所述,除BASIs外,CAsCADEEM1AT,CAMIAT等临床试验结果均显示胺碘酮能预防致命或潜在致命性心律失常的复发,有效预防心脏性猝死的发生.但均不能证明可降低总死亡率.为何在这些研究中胺碘酮可降低心律失常的致死率却不影响总死亡率?l997年6月,在欧洲心血管年会上,Connlly医生报告了一项包括6500例患者的l3个预防性应用胺碘酮研究(其中8个为心梗后,5个为充血性心力衰竭)的综合分析(ATMA).资料来源于每一例患者,因此该综台分析是针对每个病例的分析,而并非建立在各临床研究结果综述基础上的资料概括.胺碘酮的负荷量每日400mg28d,800mg14d,维持量每日200400mg,随访0.53年.结果表明2年后胺碘酮降低总死亡率l3%(比值比087,p=0.03),治疗分析死亡率降低可达18%,心律失常死亡降低35%(比值比07l,p=0.003),而对非心律失常死亡没有影响.ATMA分析证实了EMIAT,CAMIAT等的报告未发现总死亡率有下降趋势是由于研究的统计学力度(样本量)的不足所致,胺碘酮降低总死亡率13%的幅度虽然较小,但具有显着的统计学意义.胺碘酮引起的不良反应以甲状腺功能异常为多见,其次为肝功能异常和周围神经病变,肺毒性发生率与对照组比较绝对差为1.1%.不良反应在停药后都可逆转.因而,综合分析显示了胺碘酮在高危心梗和充血性心力衰竭患者治疗中的重要地位和有益作用三室量坌耋.二岁,复杂性室性心律失常分为良性(占30%),其左心功能和血流动力学均正常,发生心脏性猝死危险性极少,药物治疗但用于消除或减轻症状潜在恶性(占65%),心脏轻度结构异常,有心功能不垒和室性异位性激动(室性期前收缩和/或非持续性室速),无血流动力学障碍,但心脏性猝死危险性增加;恶性室性心律失常占(5%),几乎都有血境动力学症状和体征(晕厥心功能不垒,心肌缺血或低血压),其发生心脏性猝死的危险性最大,临床上常见有五种类型:(1)心室率230bpm的持续单形性室速;(2)心室率逐渐加速的室速或可蜕变为室扑和,或室颤趋势者;(3)室速伴严重血流动力学障碍如晕厥左心功能不垒和低血压(4)多形性(包括扭转型)室速;(5)室扑和,或室颤起始心律失常即为室扑和,或室颤(如特发性室颤Brugada综合征),临床表现为阿一斯综合征发作.1.胺碘酮胺碘酮是苯并呋喃衍生物,是一种广谱抗_律失常药物,尤其是对恶性心律失常的治疗,被视为”最后手段.本药的最大优点是半衰期长,但主要缺点是口服发挥最大作用所需要的时间很长.因此,当患者就诊已发生恶性室性心律失常则需立即采用静胼=胺碘酮治疗OOOO1?2凛熟曩暖镑i恶性室性心律失常(室速和/或室颤)药物治疗现状终止心律失常恢复窦性心律.最近,两个多中心的研究报道了胺碘酮静脉给予对其他药物治疗无效的室性心律失常有显着疗效.Scheinman等报告了42例血流动力学不稳定的室速和,或室颤患者,80%有心梗史,平均左心室射血分数(LeftVentricularEjectionFraction,LVEF)为31%,随机双盲分为三个剂量的治疗组,三组患者在头24h内分别静脉给予125,500或1000mg胺碘酮.结果表明,1000mg剂量效果最好,心律失常事件较125mg剂量组明显减少(71%,p=0.069).心律失常复发的中位时间:1000mg组为13.7h而125mg组为9.8h.Kowey等报道302例反复发作血流动力学不稳定的室速和,或室颤危重患者,随机双盲将胺碘酮分成两种剂量(24h内125mg和1000rag)静脉给予和溴苄胺一种剂量(24h内2500mg)静脉给予.所有患者均对利多卡因和,或普鲁卡因胺治疗无效或不能耐受.结果在治疗的头6h中,接受大剂量胺碘酮的患者维持窦性心律的百分数最高(p=0055),这种趋势一直维持到治疗12h以后.虽然,该项研究未能严格地证明大剂量胺碘酮和溴苄胺在疗效上有统计学的显着差异,但50%以上接受溴苄胺治疗的患者在16h的时候均转入胺碘酮治疗组,而且溴苄胺;I起低血压的发生率明显高于胺碘酮.因此该项研究的结论认为,在这组患者中,胺碘酮临床上比溴苄胺优越.作为这些研究的结果,目前胺碘酮用于恶性室性心律失常静脉给予的推荐剂量为:负荷剂量为每千克体重5mg,溶于10mL15%葡萄塘中,10min缓慢静脉注射或胺碘酮150mg溶于100mL15%葡萄糖中,每分钟15mL的速度滴注:接着每分钟滴注1mg共6h,然后维持滴注05mg/min.如果室性心律失常再次发作,在10min内可以补充给予PIVol,1No.11O?2000150mg,可重复两三次,24h内静脉给予总剂量可因人因病而异.总量可达20003000mg.静脉给予胺碘酮后血药浓度迅速升高,腱康受试者15min内静脉注射150mg,血峰浓度可达541mg/L;而室速和,或室颤患者,血峰浓度也可达726mg/L.由于血峰浓度高,使心肌组织暴露在较高的血浓度下.起效快,但全身利用度也高,垒身组织分布快,30-.40min内即下降至峰浓度的10%,因而胺碘酮需继续静脉给予维持,以确保维持一定的血药浓度,使心肌电稳定性得以保持,防止或减少心律失常复发.鉴于胺碘酮静脉给药的药代动力学特点,因此从静脉滴注或推注的第一日起应同时口服给药,其负荷量及负荷期因人而异,临床医生可凭经验根据病情采取不同的给药方法.通常口服负荷量每日6001200mg,连用47日(每日1200rag)或10日(每日600rag)起教后逐渐减至维持量.根据个体反应而推荐剂量,最少有效剂量范围为每日1O0300mg,用于恶性室性心律失常的维持量稍大每Et200400mg为宜,维持量过小,仅能减慢室速的频率,不能完全预防室速复发.胺碘酮静脉给药的主要副作用为低血压,发生率约为26%,这是由于静脉给药具有血管扩张和轻度负性肌力特性的缘故.低血压与药物滴注速度或药浓度过高有关而与剂量无关可通过减慢滴注速度和浓度加以控制.由于胺碘酮静脉给药的剂量在头24h大多超过1000mg,有引起静脉炎的危险,因此最好通过导管经中央静脉给药,浓度不超过每mL中2mg为宜.长期口服小剂量胺碘酮的不良反应发生率低,根据来自ATMAI3个试验6550例患者的分析报告,平均随访1年,其中甲状腺功能低减发生率最高,为5.95%,其次为甲亢占0.9%,肺纤维化病占11%,外周神经病变占0.3%,肝功能异常占0.6%,这些不良反应停药后多数均能逆转.胺碘酮是目前使用的抗心律失常药中致心律失常作用最弱的,往往在伴有电解质紊乱,如低钾,低镁时促发心率失常.窦性心动过缓和QT间期延长是胺碘酮的药理作用反应,不应视为不良反应的判断指标.2.索他洛尔d1-索他洛尔兼有阻滞P受体和延长心肌复极时间的电生理效应.与胺碘酮相似具有强力的抗异位活动和抗颤动作用,对难治性室速和室颤有效,对程序刺激诱发的室速至少与普鲁卡因胺有效程度相同.1992年被美国FDA正式推荐用于恶性室性心律失常的治疗.ESVEM研究提示,索他洛尔与其他六种I类抗心律失常药物相比,在减少心律失常复发,心律失常和心脏病死亡以及其他原因死亡更有效.Julian等评价了素他洛尔对心梗后患者再梗率和死亡率的影响.心梗后514日,无心功能不全患者1456例,随机分为治疗组和安慰组,随访1年.结果显示,与安慰组相比索他洛尔组明显降低心梗再梗率,总死亡率降低18%,虽统计学上无显着性差异,但至少表明索他洛尔治疗并没有增加死亡率.临床医生关注的是索他洛尔使用中的安垒性.Macneil等对3257侧心律失常患者,通过双盲法和非双盲法进行治疗评估.其中80%有结构性心脏病,42%具有恶性室性心律失常.研究结果显示,促心律失常的发生率为4.3%,其中尖端扭转型室速占2,4%,室速和,或室颤占0,8%;心功能不全或肺水肿发生率为3,3%,这组患者通常具有慢性充血性心力衰竭(ChronicCongestiveHeartFailure,CHF)病史,心梗,心肌病和低心排血量,后者中也只有12%的患者因CHF加重而须中断治疗.总死亡率萼班j嚣I警鸯l擎恶性室性心律失常(室速和/或室颤)药物治疗现状为6.7%,其中心脏性死亡率4.7%,仅O.8%认为与药物有关,经Logiste回归分析显示心脏死亡与低心排血量,CHF或心肌病史,持续性室速和/或室颤以及高龄有关,而与素他洛尔治疗剂量无关.素他洛尔引起的尖端扭转型室速通常发生在用药最初一周或调整药物剂量期,当每日剂量>320rag时,随剂量增加发生尖端扭转型室速的危硷性也增加.据Hohnloser报道素他洛尔促心律失常与用药剂量相关,每日剂量161320mg时,尖端扭转型室速发生率为1.8%,每日剂量>640mg时发生率增至6.8%.电解质紊乱如:低钾,低镁可加重索他洛尔的毒性作用,诱发尖端扭转型室速;女性患者更好发(4,1%),机制不明.因此,素他洛尔初用者宜住院现察以调整剂量,应用Holter或心电图密切监测心宰,心律和QT间期变化,当QTc>55ms时应停药或减量.3.B受体阻滞剂大量研究和临床实践证明,B受体阻滞剂应用干心梗后恶性室性心律失常的一级预防是令人鼓舞的药物.p受体阻滞剂的抗心律失常作用虽不强,近期效应也不明显,但其长期疗效研究证明,可显着降低心梗后患者的猝死率(32%),心梗再梗率(350%)和总死亡率(22%).Teo等分析了55个心梗后应用B受体阻滞剂的随机双盲试验,累积患者52368例,和对照组相比,应用p受体阻滞剂的患者死亡率明显降低(p=0.00001).B受体阻滞剂可减少复杂性室性心律失常,降低急性心梗患者室颤发生率,这可能与6受体阻滞剂具有减轻心肌缺血的作用有关.此外,受体阻滞剂尚可降低交惑神经兴奋性,减少儿荼酚胺释放,抑制血小扳聚集,提高室颤阂值,对心肌具有保护作用.对脏器无毒副作用,几乎无促心律失常作用.最近CAMIAT,EMIAT试验报告,B受体阻滞剂与胺碘酮合用在降低心梗后患者死亡率和事件发生率较单用胺碘酮更为明显.固此,心梗后的患者如无使用B受体阻滞剂的禁忌症:心率<60次,分,收缩压<100mmhg(13.3kPa),严重左心功能不垒或LVEF<35%,周围血管灌注不足,房室传导阻滞,严重慢性阻滞性肺病,宜常规使用B受体阻滞剂治疗.上列受体阻滞剂的禁忌症文献上尚存在争议.从回顾性分析资料显示对有”禁忌症的患者使用受体阻滞剂后死亡率低干未接受治疗者在临床实践中临床医生常过多地强调B受体阻滞剂的负性肌力作用,以致使不少患者不能从6受体阻滞剂中受益.其实,早在8O年代Chadda就强调指出,正是那些在心梗后伴有左心功能不全患者,从p受体阻滞剂中受益也最为明显.目前,多数专家认为B阻滞剂适用干心功能,级和早期级慢性稳定的充血性心力衰竭,但不适用干失代偿的心衰患者(难治性或反复出现的级心衰,临床情况不稳定者如水肿,低血压状态等)当然,在具体应用中宜选用无内源性拟交感作用的p受体阻滞剂,具有内在拟交感活性或部分拟交感活性的B阻滞剂可增加死亡率,不宜应用.至干选用具有选择性或非选择性B受体阻滞剂文献上尚有争议,但第三代B阻滞剂如Carvedilol,别忧干第二代B阻滞剂,而且应与血管紧张素转换酶抑制剂或利屎剂台用,从小剂量开始逐步加量至常规剂量,井应按个体化原则调整剂量长期维持.应用中可参考Eichhom对不同制剂推荐的首寰0阻滞辩冶疗心衰曲常荆量表fEichhom,日暇用剂量表(见蓑).试验证明,唯有适当的剂量和疗程(至少2年).才能显示B受体阻滞剂在心梗后二级预防中的作用.4.ACEl业已证明,血管紧张素转换酶抑制剂(AngiotensionConvertingEnzymeInhibitor,ACEI)可降低CHF患者的死亡率,可明显减少CHF患者的复杂性室性心律失常,猝死的相对危险性降低39%V-HeFT第二阶段研究包括804例心衰患者,依那普利组和对照组比较.两组室速发生率相仿,分别为27%和29%.然而,治疗一年后,依那普利组室速的发生率下降了27%,对照组却无明显变化,表明依那普对CHF患者生存的保护作用可能与它降低室速的发生有关心衰患者服用ACEI可以减低循环阻力,减轻心脏容量负荷,抑制交感神经激动而产生机械一电效应,从而耐心衰时产生的恶性室性心律失常发挥保护作用.目前,多数医生认为CHF患者台井室速或复杂性室性心律失常,宜并用ACEI治疗;而对无症状的左室收缩功能异常的室速或复杂性室速患者,宜选用B受体阻滞剂或ACEI治疗.尽管1997年4月结束的有关埋藏式心脏复律除颤器(ICD)与抗心律失常药物的前瞻性多中心临床试验(AVID),已证明ICD降低心畦性猝死率和总死亡率的作用优干胺碘酮和索他洛尔,但当今,在我们国家药物治疗仍然是恶性室性心律失常治疗的核心焱所周知,已经公认的恶性室性心律失常药物治