多囊卵巢综合征的病理生理研究现状.doc

多囊卵巢综合征的病理生理研究现状作者：石丽云,王玉洁,何芳,王国平单位：1.北京大学深圳医院妇产科， 广东 深圳; 2.汕头大学医学院【关键词】 多囊卵巢综合征; 激素变化; 病理生理多囊卵巢综合征(PCOS)是发生于育龄女性最常见内分泌紊乱疾病之一，发生率可达4%8%1。1935年Stein和Leventhal首次报道了关于7位妇女的研究，证实多囊卵巢综合征典型表现为闭经、多毛、肥胖及卵巢多囊状态等，随着对该复杂疾病研究的深入，最近认识到PCOS不仅涉及生殖健康问题，还是一种代谢综合症，主要病理生理缺陷为高雄激素血症、高胰岛素血症、黄体生成素（LH）水平升高、卵泡刺激素（FSH）水平降低、LH/FSH比值升高、高瘦素等。 1 促性腺激素变化 促性腺激素是垂体分泌的生殖调节激素,包括黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）,两者均为同种细胞分泌,均为糖蛋白激素,每种激素由α和β两个亚单位组成,此亚单位虽由同种细胞产生,但各受不同基因调控,各自的分泌量和结构也不相同,合成后各自释放入血循环运行,此时它们都不具有生物活性,需待两个亚单位相结合后方发挥其激素活性。 下丘脑合成的促性腺激素释放激素（GnRH）作用于垂体分泌促性腺激素，以脉冲形式分泌。正常女性的卵巢周期与单卵泡发育取决于两个反馈调节，一为围排卵期的卵巢雄激素进行性升高，诱导下丘脑垂体的GnRH和LH大量释放，促进排卵发生，此为正反馈调节；二为卵巢雌激素对下丘脑垂体功能的经常性负反馈调节，使卵巢内窦状卵泡的发育存在卵泡刺激素（FSH），保障单卵泡的选择性和优势化。PCOS患者主要表现为负反馈调节机制的增强和正反馈调节机制的丧失，以致下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能紊乱，促性腺激素的异常分泌，主要表现在LH升高、FSH降低、LH/FSH升高等。 1.1黄体生成素（LH）升高 LH分泌过多是PCOS的特征之一。在PCOS患者LH异常很常见，且是PCOS发病的主要环节。 PCOS存在下丘脑一垂体一卵巢轴功能异常2, 因外周甾体激素的不适当反馈，主要为来源于卵巢及肾上腺的雄激素在外周组织转化为雌酮，雌酮对下丘脑形成不适当反馈,致使GnRH分泌频率增加；下丘脑、垂体的自身功能异常，主要是多巴胺数量及活性相对不足，导致垂体分泌GnRH增多。GnRH脉冲频率过快促使下丘脑分泌过多LH，LH脉冲频率和振幅升高，导致平均水平升高，无周期性改变及黄体生成素峰出现。LH直接作用于卵泡膜细胞，通过增加细胞内直链裂解酶的活性，使卵泡膜细胞产生过多的雄激素3,4。过多雄激素在外周转换为雌酮，而雌酮又增加GnRH促垂体分泌LH敏感性,LH分泌更多，形成了恶性循环。 1.2卵泡刺激素（FSH）降低 PCOS患者体内高脉冲频率的GnRH不利于FSH的合成和分泌。FSH对于卵泡成熟和维持颗粒细胞雌激素生成具有重要的作用，对卵泡发生很重要，PCOS由于高LH致卵泡不能充分成熟，被俘获的颗粒细胞数量少，芳香化酶活性低,卵泡膜细胞分泌的雄激素转化为雌激素受阻，导致雌激素合成减少，维持在相当于或低于卵泡早期的水平，抑制FSH分泌，无法达到触发LH峰的水平。因此多数学者认为PCOS无排卵的直接原因是FSH不足，FSH的合成和分泌减少，卵巢颗粒细胞功能受阻，优势卵泡选择受阻致无排卵。 1.3LH/FSH升高 在促性腺细胞上，GnRH脉冲频率决定了部分黄体生成素与卵泡刺激素按比例合成。增加GnRH频率，使黄体生成素β亚单位比卵泡刺激素β亚单位更易形成。降低下丘脑促性腺释放激素脉冲频率，使卵泡刺激素β亚单位更易形成。Kalro等研究发现，促性腺激素亚单位的基因表达受GnRH-I调节，高频率的GnRH脉冲诱导LHmRMA表达增加，但不影响FSHmRMA的表达，其结果是黄体生成素的分泌高于卵泡刺激素，同时由于多囊性卵巢分泌过多抑制素选择性抑制垂体卵泡刺激素分泌，从而使黄体生成素/卵泡刺激素比值增加5。 据De等报告，在PCOS患者中，有55%75%黄体生成素升高水平远高于卵泡刺激素下降水平6。因此，PCOS患者表现为高雄激素血症、LH脉冲频率和幅度增加，LH/FSH比值>2，甚至3，但肥胖患者由于瘦素等因素对中枢LH有抑制作用，LH/FSH比值可在正常范围内。 2 高雄激素 雄激素升高是PCOS的主要特征。适当的雄激素可促进卵泡发育，过多时可干扰LH对颗粒细胞的作用和卵泡成熟，阻止优势卵泡出现，并加速卵泡的闭锁，是PCOS病人不孕的最主要因素之一。其作用机制为：雄激素可通过负反馈作用使垂体分泌的FSH降低，同时不出现月经中期的FSH分泌高峰，也可通过正反馈作用使LH分泌增多，刺激卵泡膜细胞增生，雌激素前体、雄烯二酮和睾酮的生成增加. 当LH浓度相对高于FSH时，卵巢倾向于合成雄激素，PCOS患者LH升高水平远高于FSH下降水平，LH可直接作用于卵巢的卵泡膜细胞，增加细胞内P450C17α的活性，使卵巢内卵泡膜细胞产生过多雄激素, 同时LH能诱导卵巢合成胰岛素样生长因子IGF-I受体，使其结合量增加，并能诱导卵泡膜细胞增生，促进卵巢雄激素的合成和分泌6。P450C17α酶是促进卵巢与肾上腺17α-羟化酶和17，20裂解酶活性的专一性的酶,P450C17α酶的缺陷导致PCOS的高雄激素血症Colak等研究表明，PCOS妇女肾上腺功能是极度活跃的7。 3 高胰岛素血症 Pasquali等认为，高胰岛素血症对高雄激素血症的产生起重要促进作用8。高胰岛素加强雄激素合成的可能的机制为：(1)胰岛素直接刺激垂体分泌黄体生成素及卵巢功能，使卵巢卵泡膜细胞增生，P450C17ct酶活性增加，雄激素合成增多。(2)胰岛素增加卵泡膜细胞黄体生成素受体基因的表达。提高卵巢对促性腺激素的敏感性，加强黄体生成素刺激的雄激素合成。(3)高胰岛素可促进PCOS患者卵巢间质细胞合成IGF-I，IGF-I可以通过多种途径参与调节雄激素的生成。(4)高浓度胰岛素还能与其受体同源60%的IGF-I受体结合，使IGF-I受体大量激活，加强关键酶激活，促进雄激素的合成。(5)高胰岛素使肝脏合成分泌性激素结合球蛋白减少，血性激素结合球蛋白水平下降，血游离睾酮水平增高，使雄激素利用度增加，高胰岛素还抑制肝脏产生胰岛素样生长因子结合球蛋白IGFBP-I。(6)PCOS患者卵巢间质细胞上胰岛素受体构象改变，导致受体后细胞内胰岛素对碳水化物代谢调节的改变而影响细胞的甾体激素合成。(7)高胰岛素血症增加肾上腺对促肾上腺皮质激素的敏感性，使肾上腺产生过多的脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮。 4 高瘦素 瘦素是由脂肪细胞合成分泌的一种蛋白激素。主要调节食物摄入和能量代谢平衡，可促进发育、启动青春期、调节生殖功能。在卵巢，瘦素通过瘦素受体调节侧链裂解酶和17α-羟化酶mRNA的表达，调控黄体生成素对雄激素分泌的作用。近年大量研究表明，瘦素与PCOS代谢异常可能存在一定相关性。 Veldhuis等对青春期非肥胖的PCOS患者的研究显示，瘦素与黄体生成激素(LH)脉冲的同步释放相一致，与雄烯二酮及睾酮间的协调作用减弱，提示在PCOS患者中，瘦素与促性腺激素、雄激素间可能存在密切的协调关系9。 PCOS患者循环血瘦素波动在相对高的水平，尤其是肥胖PCOS患者瘦素水平较高，无周期性昼夜节律，脉冲分泌与黄体生成素脉冲分泌同步10,加速性成熟，发挥影响内分泌和生殖系统的功能。研究发现PCOS患者LH与瘦素释放波动的协同性改变11，使颗粒细胞分化终止、未成熟卵泡不能发育到排卵前阶段，并阻碍了瘦素对LH等促性腺激素的调节作用，参与了PCOS无排卵性月经紊乱的形成。 近年的研究显示，瘦素不仅能通过性腺轴间接影响卵巢性腺激素释放，卵泡液高浓度瘦素诱导下的一氧化氮(NO)还能直接抑制卵巢颗粒细胞上芳香化酶活性，阻止雄激素向雌二醇(E2)的转化，导致高雄激素血症形成12。但也有报道称瘦素能增加体外培养的人颗粒细胞E2的产生，部分临床研究亦显示，患者瘦素浓度与E2水平呈正相关13。故有假说认为，低剂量瘦素能刺激E2合成和卵泡发育，高浓度瘦素则产生相反效应，抑制E2合成促进雄激素合成。Wilewies等研究显示血瘦素增高的同时，血DHEAS浓度降低14。DHEAS通过调节可溶性瘦素受体水平，可能对瘦素的生物利用度起作用15。 在动物试验及人体研究均已经证实存在脂肪一胰岛轴，瘦素作为该调节轴的中介激素，调节胰岛素的分泌。在生理状态下，胰岛素促进瘦素的分泌，而瘦素抑制胰岛素分泌16，其存在双向调节作用：一方面，胰岛素可增加瘦素mRNA的表达，提高其血浆浓度，刺激其释放；另一方面，胰岛B细胞上有瘦素受体，瘦素与之结合后可通过中枢神经系统抑制B细胞分泌胰岛素。此外瘦素受体缺陷，瘦素信号转导通路缺陷后脂肪一胰岛素轴的反馈调节系统受损等亦可致IR的发生17。由于PCOS的形成及发展与高胰岛素血症及胰岛素抵抗密切相关，于是近年应用胰岛素增敏剂治疗PCOS患者血清瘦素、胰岛素水平均显著下降18、19。 5 其它激素变化 此外，PCOS患者其它一些激素的变化对PCOS的临床表现起了协同作用。PCOS卵巢的卵泡分泌的E2量相当于正常早、中卵泡期水平，但血清升高的雄激素在外围组织转变为E1，尤其是肥胖患者转变率更高，因此，血El/E2浓度比>1；E1腺外生成量无周期性变化，游离E2也相对增高。PCOS患者体内多卵泡合成过多雌激素，其病理后果可降低FSH水平和卵巢无排卵，其临床后果可增加雌激素依赖性肿瘤的发生率高。另外文献报道约10%30%的PCOS的患者有轻度高PRL血症。PCOS患者还存在生长激素(GH)轴功能异常。非肥胖PCOS患者GH脉冲振幅增加，刺激生成的胰岛素样生长因子一1(IGF一1)通过旁分泌作用于卵泡膜一问质细胞，与LH协同增加雄激素的生成。相反，在肥胖正常妇女及PCOS患者表现低生长激素状态，但肥胖妇女存在的高胰岛素血症、低GH使脂肪分解受抑制，更加重肥胖。 6 小 结 PCOS是一种极为复杂的内分泌疾病，研究表明PCOS各激素的病理生理变化互相影响互相制约，如高浓度黄体生成素和高浓度胰岛素的协同作用，起初引起颗粒细胞和间质细胞增生，导致高雄激素血症，高雄激素血症进一步导致卵泡萎缩，使颗粒细胞减少，雌激素和黄体分泌减少 而黄体生成素和胰岛素则刺激卵泡膜细胞增生，分泌过多雄激素，导致严重的高雄激素血症，雄激素可通过负反馈作用使垂体分泌的FSH降低，也可通过正反馈作用使LH分泌增多，刺激卵泡膜细胞增生，雌激素前体、雄烯二酮和睾酮的生成增加等。目前临床上对PCOS的治疗多以某种病理生理变化导致的某些临床症状为主,而容易忽略其相互影响导致潜在的其它激素变化,因此对于其发病的病理生理基础有全面和整体的把握对于PCOS的诊治有较好的指导作用。 【参考文献】1. 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