乙型肝炎治疗的新进展.doc

乙肝治疗进展贾继东教授：乙型肝炎治疗的新进展 贾继东教授个人简介：贾继东教授简历，医学博士，主任医师，教授。现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任，博士生导师。享受国务院颁发的政府特殊津贴，20032004年度卫生部有突出贡献的中青年专家。中华医学会肝病分会主任委员，中国中西医结合学会肝病专业委员会 副主任委员，北京中西医结合学会理事，北京生物工程学会理事,亚太地区肝病学会（APASL）会员、欧洲肝病学会（EASL）会员美国肝病学会 (AASLD)会员。北京市“五四”奖章获得者，北京市先进工作者，北京市青联委员，北京市政协委员。为北京市“科技新星计划”、“跨世纪使优秀人才工程”及“十百千”优秀人才工程入选者。同时被聘为 Journal of Gastroenterology and Hepatology 国际编委、中华肝脏病杂志副主编、实用肝脏病杂志副主编、中华内科杂志编审组成员、临床胃肠及肝脏病杂、新医学、临床肝胆病杂志中西医结合肝病杂志编委。答疑结果：第一讲：关于乙型肝炎治疗的新进展1、大家对于乙型肝炎治疗的新进展很感兴趣，请您谈一谈都有哪些新进展?其治疗手段和临床效果如何?贾继东教授：对乙型肝炎的治疗到现在为止还没有突破性进展，国际公认的还是以干扰素类、核苷（酸）类似物为主。只是核苷（酸）类似物种类越来越多，疗效更强，交叉耐药性也基本上克服。目前可以做到有效抑制病毒、控制病情、延缓病毒复制，但是多不能清除病毒。彻底治愈，在绝大多数人来说是不可能的。2、请问目前对乙肝的免疫疗法的理论基础是什么？以及目前的疗效如何？贾继东教授：乙肝的免疫学比较复杂，总的来说天然免疫在感染早期起作用，获得性免疫在后期的感染控制中起作用。其机理研究得还不是很透彻，而且临床上无法常规检测针对HBV的特异性和非特异性免疫应答指标，特别是细胞免疫。所以针对它的免疫方面的治疗也多处于探索阶段，如各种治疗性疫苗，期待打破免疫耐受、促进病毒的清除等等。但是免疫疗法目前还尚未真正应用于临床。3、乙型肝炎治疗的新进展是针对表面抗原的转阴，还是针对阻断以及减少病毒所引起的肝炎?贾继东教授：主要还是抑制病毒复制、减少炎性坏死，从而减少纤维化、肝硬化及肝癌的发生。表面抗原的转阴是个别现象，是可遇而不可求的事件，尚不能作为一个普遍的目标。表面抗原转阴在绝大多数人是不可能出现的，所以我们不能把它作为一个直接目标。第二讲：关于乙型肝炎的药物治疗1、近年有研究证实，同一个乙肝患者感染的病毒不是一种，而是一群，即一个种群（并提出了“准种”概念）。这样从理论上讲，单独用1-2种抗病毒药物疗效是有限的，病毒还会很快变异。这就需要一个综合持续有效的治疗方案，直到康复。这就要求抗乙肝核苷类药物的疗程要把握好，但从实际情况来看核苷(酸)类似物如拉米夫定等使用后，许多病人需要长期甚至终身服用，小部分病人可以停药。请问您对这方面有什么新的认识？另外您能方便介绍一下核酶在这方面的应用吗？国外是否有新药品上市？贾继东教授：看来一种或几种药物并不能完全解决HBV的问题，期望有更多作用更强、耐药性更低的核苷(酸)类似物上市，并能克服交叉耐药性。核酶还没有进行临床应用，只是实验研究阶段。科学发展总是有阶段性和时代局限性，短期内无法突破。我们应该致力于合理、规范地运用现有的药物和疗法，而不应该整天将全部希望都寄托在奇迹发生。2、抗病毒治疗药物大多进口，作为肝炎大国的我们一直购买或仿制别国药物治病，而且在基层医院，面对较多的乙肝病人，感觉拉米夫定服用时间长，花费高，很多病人经济条件不允许，而且乙肝病毒可能有变异，请问在治疗乙肝方面国产药物有没有研制的进展？是否开发出费用效益比高的药物或治疗方案。贾继东教授：据我所知，国内的研究也很多。但真正经严格的临床试验证明有效、并得到国内外学术界公认的原创性抗乙肝病毒药物还没有。虽然很不幸，但这是现实?3、国内某公司因为经济利益大肆宣传某种治疗性疫苗，作为一个良好的职业操守的医务人员，贾教授对此有什么看法吗？贾继东教授：治疗性疫苗值得关注，值得期待。但是作为一名临床医生，我们应该尊重科学、实事求是、依法行医。从理论上证明有效的东西，在实际临床应用中并不一定有效。对于未经严格临床研究证实有效、未经国家食品药品监督管理局批准的药物或疗法，我们不能盲目跟风。第三讲：关于乙型肝炎的母婴传播1、目前对于经胎盘传播的乙型肝炎病毒的阻断有何进展，其效果如何?贾继东教授：母婴传播中，围产期传播比较多，也就是出生过程中和出生以后传播比较多，很少一部分是真正的现宫内传播。现在的预防方法很有效，即出生后立即注射乙肝疫 苗，剂量比正常新生儿大一倍，同时注射乙肝免疫球蛋白，95%都可以阻断。至于有些地方报道胎内、宫内传播率很高，是因为定义不统一。有人在婴儿 出生以后以新生儿脐带血作为检测HBsAg阳性或以出生后新生儿血中HBsAg阳性就认定为宫内感染。正确的方法是，出生后立即抽血，若表面抗原阳性，而 且半岁或一岁以后仍为阳性，才能诊断为宫内传播。国内外的研究表明，表面抗原在新生儿体内可以消失，不一定表示都被感染了。国内报道宫内感染率特别高，可 能与概念不准确、检测的方法不统一有关。2、关于母婴传播的阻断，旧方案是妊娠后期（7、8、9）孕妇进行HBIG注射，然而现在有人对HBsAg阳性的孕妇，反对于妊娠后3个月进行HBIG注射。您如何看待这个问题？如果不进行HBIG注射，新生儿HBIG注射应如何进行？贾继东教授：国内外权威学术团体或组织（包括世界卫生组织、美国CDC和中华医学会的相关专科分会）从未推荐过给孕妇注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）来预防母婴HBV 传播，而所谓方案也只是一些地方的一些医院的做法而已。目前国内外的文献中关于这种方法预防母婴HBV传播的理论和临床效果证据不足，因而慢性乙型肝炎 防治指南只推荐出生后立即给新生儿注射乙肝疫苗（10微克）、同时另一部位注射HBIG 200单位；一个月及6个月时再注射两次乙肝疫苗。这种推荐方案的效果可到达9095。3、注射免疫球蛋白后乙肝表面抗原仍然阳性的婴儿，该如何进一步治疗才能清除其病毒。贾继东教授：应该在一岁左右检测HBsAg仍阳性才能确定为预防失败，这时已无有效疗效可以清除病毒。应该说明的是，任何方案和疗法均不能100阻断母婴HBV传播。4、孕妇妊娠早期或末期发生急性乙型肝炎应该采取何种治疗措施？贾继东教授：妊娠早期的治疗比较困难，孕妇应用任何药都存在风险，都有可能对胚胎发育都会产生影响，此时没有很好的办法；妊娠晚期，胎儿发育已比较成熟，如果乙肝比较 严重，除一般治疗之外，在权衡利弊和知情同意的基础上可给予抗病毒治疗。根据国外的经验，拉米夫定、替米夫定对孕妇的安全性相对比较高，尽管也不推荐常规 应用于孕妇。第四讲：关于乙型肝炎的临床指南1、中国新近有慢性肝炎指南出台，将抗病毒治疗提高到很高的地位。想问一下：肝硬化失代偿期病人抗病毒治疗指征如何把握？治疗的费用效益比如何？贾继东教授：只要病人的病毒复制比较活跃，不管其转氨酶水平，均应给予抗病毒治疗；当然其前提是病人的预期生存要超过半年以上，因为从开始服用核苷（酸）类似物到真正 肝脏功能改善需要36个月的时间。应该说明的是，抗病毒治疗的目的是改善肝功能，延缓肝移植的需求，但在不做肝移植的情况下，并不能改变终末期肝硬化的 远期预后。2、中国的指南和其他国家如欧美、日本的指南有何不同之处？贾继东教授：指南的总原则都是一样的，各国国情不同，侧重点不同。例如，针对中国的国情，中国指南强调预防，写得很详细，美国的2007指南更新在这一点借鉴了中国的指南。3、在中国慢性乙肝防治指南里，大三阳，转氨酶大于2倍，HBVDNA大于10的5次方，要求抗病毒治疗。但亚太和美国治疗意见是，当 ALT200U时，一般先观察几个月。我考虑为，当ALT很高时，肝细胞大量坏死，细胞里面的病毒可能一下子会释放至血液中，这时所测的DNA并 不是正常肝细胞内病毒复制分泌出来的。在不抗病毒治疗的情况下，几天后也会自然转阴，不知我的看法是否正确？贾继东教授：这种看法不准确。美国指南建议，当ALT200 UL时，一般先观察几个月，是因为转氨酶越高，发生自发性HBeAg血清转换的机会越高，为了避免不必要的治疗，所以先观察几个月。而中国自发性 HBeAg血清转换率比较低，所以这样做的意义不大。这与肝炎病毒基因型有关，欧美国家A型多一些，中国的多为C型和B型。第五讲：关于乙肝病毒变异和耐药性1、目前已经发现的比较重要的变异有以下几种：一是可以造成乙肝疫苗接种失败的变异，二是可以导致“小三阳”慢性乙肝的变异，三是可以对抗病毒治疗产生耐 药的变异，后者主要发生在药物与病毒结合的位置，当病毒基因发生变异时，这些结合位点的空间结构发生改变，药物与病毒的结合能力下降，因而导致病毒耐药。 总的来说，这些变异都是不利的变异。我想问一下，有没有有利的变异？比如病毒变异之后，对人体的致病性减低？是否有这方面的研究？贾继东教授：有利的变异现在还没有发现，只能说有些病毒变异以后，病毒复制能力减弱。病毒变异后，有的致病性提高了，有的致病性降低了。2、目前关于耐药的概念，有三种：1）基因型耐药（Genotypic resistance） 指乙肝病毒基因（通常位于P基因）出现某种特定的突变，这些突变点已通过体内外实验证实与耐药密切相关。2）病毒耐药 （Virological resistance） 出现某种特定的关键耐药突变，同时有病毒定量反跳大于一个log10, 或治疗中HBV DNA从无下降到4 log10拷贝/毫升以下。3）表型耐药（Phenotypic resistance）和临床耐药（Clinical resistance） 表型耐药有二种不同的含义，药理学或病毒学定义指在体外药敏检测系统中，病毒毒株对药物的敏感性明显下降，通过用IC50来表示，可通过细胞培养系统、动 物模型等方法来检测。表型耐药的另一种含义，即指临床耐药，出现某种特定的关键耐药突变，同时有病毒耐药和ALT反跳。“病毒变异了，未必耐药；但如果耐 药了，一定发生变异”这样的观点是否正确？还有一个观点，就是如果没有耐药和变异，任何有效的抗病毒药物，假以时日，终会有耗竭体内病毒的一天，不知道这 个观点对不对？我们目前有没有办法提前预测变异和耐药的问题？或者有没有这样的研究？贾继东教授：这个观点基本正确。不是所有病毒变异都会引起耐药，若病毒变异与耐药有关，最初并不显示，时间长了，才会显示出耐药。但耐药的原因有很多，不一定都是变异所致。严格来说是如果发生耐药，很可能是发生了变异。“如果没有耐药和变异，任何有效的抗病毒药物，假以时日，终会有耗竭体内病毒的一天，不知道这个观点对不对？”这个观点只是一种假设，耐药还是会发生的。目前，我们还没有很好的临床上常规应