国际免疫学会原发性免疫缺陷病分类和诊断的临床指南

国际免疫学会原发性免疫缺陷病分类和诊断的临床指南AhmedAzizBousfiha1,LelaJeddane2,FatimaAilal2,WaleedAl Herz3, 4,MaryEllenConley5, 6,CharlotteCunningham-Rundles7,AmosEtzioni8,AlainFischer9,JoseLuisFranco10,RaifS.Geha11,LennartHammarstrm12,ShigeakiNonoyama13,HansD.Ochs14,ChaimM.Roifman15,ReinhardSeger16,MimiL.K.Tang17, 18, 19,JenniferM.Puck20,HelenChapel21,LuigiD.Notarangelo11, 22andJean-LaurentCasanova23, 24(1)Clinical Immunology Unit, A. Harouchi Children Hospital, Ibn Rochd Medical School, King Hassan II University, 60, rue 2, Quartier Miamar, Californie, Casablanca, Morocco(2)Clinical Immunology Unit, A. Harouchi Children Hospital, Ibn Rochd Medical School, King Hassan II University, Casablanca, Morocco(3)Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Kuwait University, Kuwait City, Kuwait(4)Allergy and Clinical Immunology Unit, Department of Pediatrics, Al-Sabah Hospital, Kuwait City, Kuwait(5)Department of Pediatrics, University of Tennessee College of Medicine, Memphis, TN, USA(6)Department of Immunology, St. Jude Childrens Research Hospital, Memphis, TN, USA(7)Department of Medicine and Pediatrics, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA(8)Meyers Children Hospital Technion, Haifa, Israel(9)Pediatric Hematology- Immunology Unit, Hpital Necker Enfants-Malades, Assistance PubliqueHpital de Paris, Necker Medical School, Paris Descartes University, Paris, France(10)Group of Primary Immunodeficiencies, University of Antioquia, Medelln, Colombia(11)Division of Immunology, Childrens Hospital Boston, Boston, MA, USA(12)Division of Clinical Immunology, Department of Laboratory Medicine, Karolinska Institute at Karolinska University Hospital Huddinge, Stockholm, Sweden(13)Department of Pediatrics, National Defense Medical College, Saitama, Japan(14)Department of Pediatrics, University of Washington and Seattle Childrens Research Institute, Seattle, WA, USA(15)Division of Immunology and Allergy, Department of Pediatrics, The Hospital for Sick Children and the University of Toronto, Toronto, ON, Canada(16)Division of Immunology, University Childrens Hospital, Zrich, Switzerland(17)Department of Allergy and Immunology, Royal Childrens Hospital Melbourne, Melbourne, VIC, Australia(18)Murdoch Childrens Research Institute, Melbourne, VIC, Australia(19)Department of Paediatrics, University of Melbourne, Melbourne, VIC, Australia(20)Department of Pediatrics, University of California San Francisco and UCSF Benioff Childrens Hospital, San Francisco, CA, USA(21)Clinical Immunology Unit, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, UK(22)The Manton Center for Orphan Disease Research, Childrens Hospital Boston, Boston, MA, USA(23)St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Rockefeller Branch, The Rockefeller University, New York, NY, USA(24)Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases, Necker Branch, Necker Medical School, University Paris Descartes and INSERM U980, Paris, FranceAhmedAzizBousfiha Email:摘要10年来PID疾病数量急速增加，因此IUIS PID专家委员会每2年对PID重新分类，以便增加新的疾病、提供引起疾病的基因型-临床表型关系、免疫学机制和有关的临床表现。在8大免疫系统异常分类的PID中，一些疾病同时归纳入不同分类。临床医生，特别是非免疫专科医生通过临床/免疫学表型来对某一特殊PID作出正确诊断仍感困难。本文通过临床表型形为基础成诊断树，引导医生结合免疫学检查结果将PID分入IUIS PID 8大类缩写：FP，Alpha- fetoprotein 甲胎蛋白Ab，Antibody 抗体AD，Autosomal dominant inheritance 常染色体显性遗传ADA，Adenosine deaminase 腺甙脱氨酶Adp，Adenopathy 淋巴结病AIHA，Auto-immune hemolytic anemia 自身免疫性溶血性贫血AML，Acute myeloid leukemiaAnti PSS，Anti- pneumococcus polysaccharide antibodi 抗肺炎球菌多糖抗体AR，Autosomal recessive inheritance 常染色体隐性遗传BL，B lymphocyte B淋巴细胞CAPS，Cryopyrin-associated periodic syndromes Cryopyrin相关性周期综合征CBC，Complete blood count 全血细胞计数CD，Cluster of differentiation 分化抗原族CGD，Chronic granulomatous disease 慢性肉芽肿病CID，Combined immunodeficiency 联合免疫缺陷病CINCA，Chronic infantile neurologic cutaneous and 慢性婴儿神经皮肤、关节、articular syndrome 综合征FCM*，Flow cytometry available 可使用的流式细胞计数CMML，Chronic myelo-monocytic leukemia 慢性髓-单核细胞性白血病CNS，Central nervous system 中枢神经系统CVID，Common variable immunodeficiency disorders 常见变异性免疫缺陷病CT，Computed tomography 计算机断层扫描CTL，Cytotoxic T-lymphocyte 细胞毒性T细胞DA，Duration of attacks 攻击持续时间Def，Deficiency 缺陷DHR，DiHydroRhodamine 二轻罗丹明Dip，Diphtheria 白喉EBV，Epstein-barr virus EB病毒EDA，Anhidrotic ectodermal dysplasia 无汗性外胚叶发育不良症EDA-ID，Anhidrotic ectodermal dysplasia with 无汗性外胚叶发育不良症Immunodeficiency 伴免疫缺陷EO，EosinophilsFA，Frequency of attacksFCAS，Familial cold autoinflammatory syndromeFISH，Fluorescence in situ hybridizationGI，GastrointestinalHib，Haemophilus influenzaeserotype bHIDS，Hyper IgD syndromeHIES，Hyper IgE syndromeHIGM，Hyper Ig M syndromeHLA，Human leukocyte antigenHSM，HepatosplenomegalyHx，Medical historyIg，ImmunoglobulinIL，InterleukinLAD，Leukocyte adhesion deficiencyMKD，Mevalonate kinase deficiencyMSMD，Mendelian susceptibility to mycobacteria diseaseMWS，Muckle-Wells syndromeN 正常； NK NK细胞；NKT NKT细胞；NN 新生儿；NOMID 新生儿发生的多系统炎症性疾病；NP 中性粒细胞减少； PAPA 化脓性无菌性关节炎，坏疽性脓皮病，座疮综合征；PMN 中性粒细胞； PT 血小板；SCID Sev严重联合免疫缺陷病 Sd 综合征 SLE 红斑狼疮 SPM 脾大；Subcl IgG 亚类； TCR T细胞受体； Tet 破伤风； TL T淋巴细胞；TNF 肿瘤坏死因子； TRAPS TNF受体相关周期综合征 WBC 白细胞；XL X连锁前言原发性免疫缺陷病(PID) 至少包括 200 种基因缺陷性免疫缺陷病 13。国际免疫学会 (IUIS) PID 专家委员会提出PID分类 1, 以便全球性临床诊疗和科学研究。按照发病机制， PIDs分为八类，同一疾病可分在不同的分类中。本文简要描述个别PID的基因型，免疫学和临床表型。由于下一代基因测序（NGS）的应有。每年都有许多新病种发现46,分类表愈来愈庞大。大多数医生，特别是非PID专业医生或未经培训的医对这个分类表感到难以理解。PID病人首次在多种内外科就诊7，但这些医生并不熟悉PID,因而需要一个基于临床和生物学表型的分类表，便于他们的思路。基于此，IUIS PID专家设计一种简单的临床和免疫学表型的分类表，以便容易进行对一种或一类PID的诊断流程。这有利于基础中心、专科中心、基因研究中心最佳合作，促进更快速的基因诊断和遗传学咨询，及时有效的治疗，惠及病者和家庭。该项目基于临床和生物学表型提供易于掌握的PID诊断程序。方法学包括 2011年IUIS PID 最新分类1，也纳入仅2年新发现疾病2.一些与PIDs有关的基因尚未包含在内。8个大类的诊断程序见图1-8. 疾病名后红色星号表示极少（少于10例）。该诊断程序首先由委员会少数成员制定，再由1-2未专家修改。结果最终的诊断程序图见图1-8。Fig. 1联合免疫缺陷病. ADA:腺苷脱氨酶; Adp: 淋巴结大; AIHA: 自身溶血性贫血; AR: 常染色体隐性遗传; CBC: 血细胞计数; CD: 分化抗原族; CID: 联合免疫缺陷病; EBV: Epstein-Barr病毒; EDA: 无汗性表皮发育不良; EO: 嗜酸性细胞; FISH: 荧光原位杂交; HIGM:高 IgM 综合征; HLA: 人类白细胞抗原; HSM:肝脾大; Ig:免疫球蛋白; N:正常; NK: 自然杀伤细胞; NN: 新生儿; NP: 中性粒细胞减少; PT:血小板; SCID: 严重联合免疫缺陷病; TCR: T细胞受体; XL: X连锁遗传Fig. 2综合征伴免疫缺陷. 一般伴T细胞缺陷。 FP: 甲胎蛋白; AD:常染色体显性遗传; AR: 常染色体隐性遗传; CNS: 中枢神经系统; FCM*: 流式细胞计数; FISH: 荧光原位杂交; HSM: 肝脾大; Ig: 免疫球蛋白; NK:自然杀伤细胞; XL: X连锁遗传Fig. 3抗体缺陷为主. Ab: 抗体; Anti PPS: 抗肺炎多糖抗体: AR: 常染色体隐性遗传; CD: 分化抗原族; CVID: 常见变异免疫缺陷病; CT: 计算机断层素描 ; Dip: 白喉; FCM*:流式细胞计数; GI: 胃肠道; Hib: b型流感嗜血杆菌; Hx:病史; Ig:免疫球蛋白; subcl: IgG 亚类; Tet; 破伤风; XL: X连锁遗传Fig. 4免疫失调性疾病. AD: 常染色体显性遗传; AR: 常染色体隐性遗传; CD:分化抗原族; CTL: 细胞毒性T淋巴细胞; EBV: Epstein-Barr 病毒; FCM*: 流式细胞计数; HSM: 肝脾大; Ig: 免疫球蛋白; IL: 白细胞介素; NK: 自然杀伤细胞; NKT: 自然杀伤T细胞; TL: T淋巴细胞; XL: X连锁遗传Fig. 5 先天性吞噬细胞数量/功能缺陷. DHR测定可鉴别 XL-CGD 和 AR-CGD（包括gp40phox缺陷）。AD: 常染色体显性遗传; AML: 急性髓细胞白血病; AR: 常染色体隐性遗传; CBC:全血细胞计数; CD: 分化抗原族; CGD: 慢性肉芽肿病; CMML: 慢性髓-单核细胞白血病; DHR: 二轻罗丹明; LAD:白细胞粘附分子缺陷; MSMD: 孟德尔分枝杆菌病易感性; NP: 中性粒细胞减少; PNN: 中性粒细胞; WBC:白细胞; XL: X连锁遗传; fLMP: 甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸Fig. 6 固有免疫缺陷. AD: 常染色体显性遗传; AR:常染色体隐性出; BL: B 淋巴细胞; EDA-ID: 无汗性表皮发育不良伴免疫缺陷病; Ig: 免疫球蛋白; PNN:中性粒细胞; XL: X连锁遗传Fig. 7 自身炎症性疾病. AD: 常染色体显性遗传; AR: 常染色体隐性遗传; CAPS: Cryopyrin-相关周期综合征; CINCA:慢性婴儿神经皮肤和关节综合征; DA: 发作持续时间; FA: 发作间隙; FCAS: 家族性冷自身炎症综合征; HIDS: 高IgD 综合征; Ig:免疫球蛋白; IL:白细胞介素; MKD: 甲羟戊酸激酶缺陷; MWS: Muckle-Wells综合征; NOMID: 新生儿发生的多系统炎症性疾病; PAPA: 化脓性无菌性关节炎, 坏疽性脓皮病,座疮综合征; SPM: 脾大; TNF: 肿瘤坏死因子；TRAPS: TNF 受体-相关周期综合征 Fig. 8 补缺陷. Def: 缺陷; SLE:红斑狼疮讨论该诊断指南为2011年IUIS 的PID 分类的简化版1，特点是以临床和生物学表型为线索，指导PID的诊断进程，但并不包括不典型的PID。该诊断流程图并不排斥其他PID团队制定的诊断程序811，目的是使非PID专科医生最好的应用IUIS分类1，选择最适当的PID诊断程序，进程早期观察，进而联系PID专家。非PID专科医生根据病人的特殊表型，选择将病人转给相应的研究中心或专家。一般而言,该诊断流程图提供的线索大体可作出初步诊断，但我们建议作出确诊前，非PID专科医生应与PID专科医生会诊。为简化诊断程序,该指南未包括IUIS分类的全部内容（如OMIM代号，可能的发病机制，影响的细胞及其功能等）1。为将24页的IUIS分类压缩为8个诊断流程图，使用了医生们熟悉的缩写（在脚注中说明）。诊断流程图使用不同颜色栏目，便于读者理解，甚至可张贴在病房里，有利于青年医生和学生学习。为使临床医生和生物学家易于理解,诊断流程图注重临床和生物学表现，辅以IUIS分类中其他典型表现，便于对疾病诊断的初期定向。与疾病诊断密切相关的临床或常规实验室表现尤为重要。比如：女婴，发生机会感染，淋巴细胞亚群测定发现CD3和CD16/56淋巴细胞减少，CD19/20正常，为SCID T-B+NK-表型,强烈提示Jak3缺陷(Fig.1)。在与SCID诊断治疗专业中心讨论后，首选JAK3 g基因进行分析，随即给予适当处理。虽然越来越多不典型PID病例呈现在论文中1215, 但典型病例仍是多数，可以使用诊断流程图。此外,多数PID存在极高的遗传学异质性，不能在已知的突变基因得到证实。因此，该诊断流程图随IUIS的PID分类2年一次修订而更新。临床医生和生物学家，特别是儿科和内科（呼吸科、血液科、肿瘤科、免疫科和感染科等）医生通常是接待PID病人的首诊医生，我们希望该诊断流程图能成为他们在诊断PID时的有用工具。小结该PID诊断流程图的优势是格式简单，以临床和实验室表现为主线，易于使用，经PID专家认证。希望该诊断流程图在儿科、内科和外科病房的临床实践中有所帮助。由于PID的基因型-临床型的极大异质性，该诊断流程图并不完善。随着研究进展和使用者的反馈意见，将进行修订，包括增加新发现的PID诊断和对现有PID诊断的修改。参考文献：1. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chapel H, Conley ME, Cunningham-Rundles C, et al. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Front Immunol. 2011;2:54.PubMedCrossRef2. Parvaneh N, Casanova JL, Notarangelo LD, Conley ME. Primary immunodeficiencies: a rapidly evolving story. J Allergy Clin Immunol. 2013;131(2):31423.PubMedCrossRef3. Ochs HD, Smith CIE, Puck JM. Primary immunodeficiency diseases: a molecular & cellular approach. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2007.4. Casanova JL, Abel L. Primary immunodeficiencies: a field in its infancy. Science. 2007;317:6179.PubMedCrossRef5. Notarangelo LD, Casanova JL. Primary immunodeficiencies: increasing market share. Curr Opin Immunol. 2009;21:4615.PubMedCrossRef6. Conley ME, Notarangelo LD, Casanova JL. Definition of primary immunodeficiency in 2011: a “trialogue” among friends. N Y Acad Sci. 2011;1238:16.CrossRef7. Bousfiha AA, Jeddane L, Ailal F, Benhsaien I, Mahlaoui N, Casanova JL, et al. Primary immunodeficiency diseases worldwide: more common than generally thought. J Clin Immunol. 2012. doi:10.1007/s10875-012-9751-7.PubMed8. de Vries E, European Society for Immunodeficiencies (ESID) members. Patient-centred screening for primary immunodeficiency, a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists: 2011 update. Clin Exp Immunol. 2012;167(1):10819.PubMedCrossRef9. Oliveira JB, Fleisher TA. Laboratory evaluation of primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:S297305.PubMedCrossRef10. Admou B, Haouach K, Ailal F, Benhsaien I, Barbouch MR, Bejaoui M, et al. Primary immunodeficiencies: diagnosis approach in emergent countries (African Society for Primary Immunodeficiencies). Immunol Biol Spec. 2010;25(