甾体激素类药物-2.ppt

第八章甾体激素类药物 本章教学目标 1 掌握甾体药物分类及结构特征 熟悉各种激素药物的作用机制 2 掌握雌二醇 丙酸睾酮 黄体酮和氢化可的松的结构 化学名称 理化性质 体内代谢及用途 3 熟悉米非司酮 炔诺酮和醋酸地塞米松的结构 化学名称及用途 4 熟悉雄激素构效关系 5 了解己烯雌酚和左炔诺孕酮的结构特点及用途 6 了解雌激素和孕激素的构效关系 第一节概述 一 甾环的化学结构与命名 第八章甾体激素药物类药物 基本结构 环戊烷并多氢菲环的四环结构C5 8 9 10 13 14为手性C原子 一 甾环的化学结构与命名 第八章甾体激素药物类药物 甾体化合物的命名规则 表示取代基处于环平面的上方 用实线连接 表示取代基处于环平面下方 用虚线连接 若取代基的构型尚未确定 则用 表示 用波纹线连接 用 去甲基 或 降 表示比原母核失去一个甲基或环缩小一个碳原子 用 高 表示环扩大一个碳原子 双键的位次除用阿拉伯数字表示外 亦可用 来表示 如 1 4表明1位和2位 4位和5位之间各有一个双键 5 10 则表示5位和10位之间含有一个双键 第一节概述 二 甾类药物的合成 第八章甾体激素药物类药物 临床应用的甾类药物大多数是利用天然甾体化合物 经过结构改造制得预期药物 这种方法叫做半合成法 随着甾类药物的广泛应用和制药化学的发展 主要的甾类药物均已能全合成 如19 去甲基甾体 杂环甾体 扩环或缩环甾体 因此 临床应用的甾体激素药物多数是半合成得到的 长期以来 薯蓣皂苷元是最重要的半合成起始原料 如甾类药物的重要中间体孕甾双烯醇酮醋酸酯是由它制备的 第一节概述 一 发展概况 第八章甾体激素药物类药物 20世纪30年代 从动物腺体粗提物中分离出天然甾体激素 20世纪40年代 采用薯蓣皂苷作为甾体激素的工业生产原料 20世纪50年代后期到60年代发明的甾体避孕药 是甾体激素的又一临床新用途 是人类生育控制的重大成就 20世纪70年代以后 随着甾体化学 不对称合成的发展 甾体激素全合成已实现工业化生产 20世纪80年代以后 甾体化学发展缓慢 但是米非司酮作为抗孕药物的问世是甾体化学发展的又一亮点 现在 甾体激素正在向多方面用途发展 希望在抗肿瘤药 心血管系统药物 计划生育及老年骨质疏松治疗方面能寻找出新药 第二节甾体激素类药物 二 雌激素和抗雌激素类药物 第八章甾体激素药物类药物 1 结构特点 C19 去甲基A环为芳香环C3 OHC17 OH 2 化学名 雌甾 1 3 5 10 三烯 3 17 二醇 雌二醇 一 雌激素类药物1 甾体雌激素 第二节甾体激素类药物 第八章甾体激素药物类药物 3 结构修饰 炔化和醚化 可以口服 二 雌激素和抗雌激素类药物 第二节甾体激素类药物 一 雌激素类药物1 甾体雌激素 第八章甾体激素药物类药物 4 性质 Ar OH 酸性遇Fe3 络合显色 5 作用 女性特征等 更年期障碍及月经失调等 二 雌激素和抗雌激素类药物 第二节甾体激素类药物 一 雌激素类药物1 甾体雌激素 第八章甾体激素药物类药物 6 构效关系 甾核不是雌激素必需的结构 甾类雌激素的基本结构特征是A 环芳构化 C3 OH C10 位上无甲基 C17位羟基 构型的活性比 构型强 C17 位引入甲基或乙炔基 效力增强 并可以口服 C3或C17引入酯键 作用时间延长 二 雌激素和抗雌激素类药物 第二节甾体激素类药物 一 雌激素类药物1 甾体雌激素 代表药 炔雌醇 第八章甾体激素药物类药物 1 结构 C17 2 性质 Ar OHRC C AgNO3 RC C Ag 3 作用 口服活性 雌二醇10倍与孕激素合用 抑制排卵 可避孕 二 雌激素和抗雌激素类药物 第二节甾体激素类药物 一 雌激素类药物1 甾体雌激素 2 非甾体雌激素 第八章甾体激素药物类药物 结构 1 反式有效 平面结构 双键氢化无效2 酚羟基酸性用途 1 同雌二醇 口服有效 活性高2 避孕药 己烯雌酚 二 雌激素和抗雌激素类药物 第二节甾体激素类药物 一 雌激素类药物 第八章甾体激素药物类药物 克罗米芬 治疗不孕症及增加促性腺激素的分泌 他莫昔酚 乳腺 用于治疗雌激素依赖型乳腺癌 二 雌激素和抗雌激素类药物 第二节甾体激素类药物 二 抗雌激素药物 三苯乙烯类 三 雄激素 蛋白同化激素与抗雄激素类药物 第八章甾体激素药物类药物 1 结构特点 C10 含角甲基 C19 CH3 4 烯 3 酮结构C17含OH或O 2 命名 17 羟基雄甾 4 烯 3 酮 3 性质 C O与NH2 NH2 R成腙 与NH2 OH成肟 一 雄激素1 天然雄激素 睾丸素 第二节甾体激素类药物 第八章甾体激素药物类药物 4 结构修饰胃肠道不吸收 不能口服 C17引入 CH3 成甲基睾丸素 位阻作用 可口服 C17 OH成酯 前药 长效 丙酸睾丸素 三 雄激素 蛋白同化激素与抗雄激素类药物 第二节甾体激素类药物 一 雄激素1 天然雄激素 睾丸素 第八章甾体激素药物类药物 2 雄激素构效关系 5 雄甾烷是雄激素的基本结构 5 雄甾烷则无活性 说明A B环的反式稠合是必要的 此外 甾类环的扩张或收缩都对活性带来极大的影响 3 酮和3 OH的引入能提高雄激素活性 C17 OH对活性无贡献 但C17 OH对雄激素的活性至关重要 C17 OH的酯化物有长效作用 它进入体内经水解释放出游离的C17 OH 这个基团是与受体相互作用的重要基团 C17 烷基可阻止药物的代谢 故C17 烷基化合物具有口服活性 三 雄激素 蛋白同化激素与抗雄激素类药物 第二节甾体激素类药物 一 雄激素 第八章甾体激素药物类药物 1 蛋白同化激素 能促进蛋白质合成代谢 减少蛋白质分解代谢 并促使肌肉发达 体重增加 2 雄激素结构专属性强 C19去甲基 A环取代或并合 蛋白同化作用增强 如下 三 雄激素 蛋白同化激素与抗雄激素类药物 第二节甾体激素类药物 二 蛋白同化激素 第八章甾体激素药物类药物 1 阻断雄激素受体的药物 氟他胺2 雄激素生物合成抑制剂 非那利得 三 雄激素 蛋白同化激素与抗雄激素类药物 第二节甾体激素类药物 三 抗雄激素类药物 四 孕激素 第八章甾体激素药物类药物 1 结构特点 C10含角甲基 4 烯 3 20 二酮 C17 含2个C的衍生物 2 命名 孕甾 4 烯 3 20 二酮 又名孕酮 3 性质 C O成腙 成肟反应4 作用 先兆性 习惯性流产等 5 结构修饰 不能口服 C6引入甲基 卤素 双键等 C17 位引入乙酰氧基的黄体酮 成醋酸甲羟孕酮等 第二节甾体激素类药物 一 天然孕激素 黄体酮 二 合成孕激素 第八章甾体激素药物类药物 1 孕酮类 四 孕激素 第二节甾体激素类药物 第八章甾体激素药物类药物 2 睾酮类 17位去侧链的孕激素 二 合成孕激素 四 孕激素 第二节甾体激素类药物 第八章甾体激素药物类药物 也称为抗孕激素 拮抗孕激素与受体的作用 可干扰受精卵的着床和妊娠过程 达到抗早孕的目的 这是终止早孕的重要药物 三 孕激素拮抗剂 四 孕激素 第二节甾体激素类药物 五 肾上腺皮质激素类药物 第八章甾体激素药物类药物 1 结构特点 为含4 烯 3 20 二酮 21 羟基 11 含O的孕甾烷结构 为皮质激素中最重要的一类 2 作用 对机体的糖 脂肪 蛋白质代谢具有调节作用 能提高机体对抗不良刺激的能力 有抗炎 抗毒素等能力 第二节甾体激素类药物 一 糖皮质激素 第八章甾体激素药物类药物 3 主要天然肾上腺皮质激素 五 肾上腺皮质激素类药物 第二节甾体激素类药物 一 糖皮质激素 第八章甾体激素药物类药物 4 天然糖皮质激素 氢化可的松 1 结构 2 命名 11 17 21 三羟基孕甾 4 烯 3 20 二酮 3 作用 抗炎 免疫抑制 抗休克等影响电解质平衡 引起钠潴留 五 肾上腺皮质激素类药物 第二节甾体激素类药物 一 糖皮质激素 第八章甾体激素药物类药物 C21 OH成酯 增加稳定性 延效前体药物 如 醋酸氢化可的松 C1引入双键 抗炎增强 钠潴留不变 如 6a 甲基泼尼松龙 5 发展 结构修饰 五 肾上腺皮质激素类药物 第二节甾体激素类药物 一 糖皮质激素 第八章甾体激素药物类药物 C6或C9 引入F 抗炎增强 钠潴留增强 如 氟轻松 C16引入OH CH3等 抗炎增强 钠潴留降低 如 地塞米松 抗炎 氢化可的松20倍 5 发展 结构修饰 五 肾上腺皮质激素类药物 第二节甾体激素类药物 一 糖皮质激素 第八章甾体激素药物类药物 6 构效关系 1 4 3 酮和C17 酮醇侧链是皮质激素的基本结构 2 C11 OH和C17 OH是糖皮质的特性基团 缺一不可 3 1能增强糖皮质激素活性 1甾类激素在血液中的半衰期比对应的甾类要长得多 4 C9 F对增强活性有很大贡献 它与C11位相邻 通过诱导作用增强C11 OH和受体的氢键结合 同时防止C11 OH氧化为C11 羰基 5 C6位取代基 如6 CH3和6 F 和C2 CH3能增强皮质激素活性 五 肾上腺皮质激素类药物 第二节甾体激素类药物 一 糖皮质激素 第八章甾体激素药物类药物 抗糖皮质激素主要为两类 一类是19 去甲睾酮的衍生物 另一类是肾上腺皮质激素生物合成酶抑制剂