药物相互作用药理5602002年10月2日.ppt

药物相互作用药理5602002年10月2日 PhilipD Hansten 药理学博士教授 华盛顿大学药理学院 因药物相互作用从市场上清除的药物 西立伐他汀 英文商品名Baycol 与吉非贝齐联合使用引起横纹肌溶解特非那定 英文商品名Seldane 与CYP3A4联合使用引起室律不齐阿斯咪唑 息斯敏 与CYP3A4联合使用引起室律不齐西沙必利 普瑞博思 与CYP3A4联合使用引起室律不齐Mebefradil 英文商品名Posicor 与辛伐他汀联合使用引起横纹肌溶解 因药物相互作用收入院的老人 法国 对收入老年病房的1000名年龄70岁以上的病人的前瞻性研究538名病人暴露于使用双脱氧次黄苷的可能危害之下130名病人出现不良药物反应与此有关的药物中最常见的是心血管药物及精神药物 DoucetJetal JAmGeriatrSoc 1996 944 948 西咪替丁引起的严重的不良药物相互反应很少 退伍军人医院由使用雷尼替丁转向使用西咪替丁 以此作为节省开支的方法对于4570名使用西咪替丁的病人 10 发生了药物相互反应 的回顾性研究只有4例病人发生了有害的相互反应2例与茶碱相互反应 恶心 呕吐 心律失常 1例与普鲁卡因胺相互反应 心律失常 1例与华法令相互反应 致死性脑内出血 ScottMAetal AmJHealth SystPharm 1999 56 1890 91 不常见的不良药物相互作用 对于1000例病例中只发生1次的不良药物相互作用 为了使观察到这一事件的机率达到95 人们必须研究3000例病例 大卫 休谟 1711 1776 使用归纳法不能得出科学上必然性的结论 所有天鹅都是白的 没有证据 并不是 没有 的证据 大脚怪并不存在 那些药物不相互作用 使用归纳法评估药物相互作用 通常的结论 这一相互作用在临床上是不重要的 药物A 药物B 没有观察到不良药物反应 25位病人 使用归纳法评估药物相互作用 正确的结论 已获得的信息不足以决定临床上的重要性 药物A 药物B 没有观察到不良药物反应 25位病人 防御药物相互反应 药物A 药物B 防御 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 遗传药理学 药物使用 患者教育 监控 HanstenPD HornJR Modifiedfrom JamesReason HumanError 1990 不良药物反应 药物相互反应错误 A B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 不良药物反应 HanstenPD HornJR Modifiedfrom JamesReason HumanError 1990 防御 潜在失败 药物相互反应错误 A B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 无不良药物反应 HanstenPD HornJR Modifiedfrom JamesReason HumanError 1990 非类固醇类消炎止痛药 选择性 羟色胺再摄取抑制剂增加出血的风险 对1651例发生出血的病例与10 000例匹配的对照病例进行比较的病例对照研究 目前对于非类固醇类消炎止痛药与选择性5 羟色胺再摄取抑制剂的共同使用极大地增加了上消化道出血的风险 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂 血小板摄取5 羟色胺 DeAbajoFJetal BrMedJ1999 319 1106 1109 两种药物均不使用 非类固醇类消炎止痛药 选择性5 羟色胺再摄取抑制剂 两种药均使用 克拉霉素 英文商品名Biaxin 引起的地高辛毒性 70岁女性使用地高辛0 25mg 日 使用4年后 开始使用克拉霉素4日后 因恶心 呕吐 无力 视野中出现褐斑 心电图异常收入院血清地高辛 5 4ng mL TrevediSetal AnnInternMed1998 128 604 Letter P 糖蛋白 P gp 外向泵功能 暴露于外源物在多种组织中发现 肠上皮胆小管肾近曲小管血脑屏障肿瘤细胞反应混杂 与种类广泛的化学结构相互作用 KovarikJMetal ClinPharmacolTher1999 66 391 400 P 糖蛋白 PGP 将药物主动转运出细胞膜 P 糖蛋白相关的地高辛药代动力学 P 糖蛋白通过以下途径防御地高辛毒性 减少胃肠道吸收增加胆汁分泌增加肾管分泌减少地高辛进入脑的机会 Tanigawara TherDrugMonit2000 22 137 140 伊曲康唑使甲基强的松龙水平升高 对14名受试者进行随机交叉研究 使用伊曲康唑4日 之后使用单一剂量 甲基强的松龙48mg强的松龙60mg对甲基强的松龙产生了明显的作用 但对强的松龙无明显作用 Lebrun VignesB BrJClinPharmacol 2001 51 443 450 甲基强的松龙曲线下面积 AUC 甲基强的松龙单独甲基强的松龙 伊曲康唑 药物相互反应错误 A B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 无不良药物反应 HanstenPD HornJR Modifiedfrom JamesReason HumanError 1990 哮喘患者赢得2860万美元赔偿 西雅图时报 9 3 94 使用茶碱的24岁男性患者因感染入急诊室治疗 急诊室医生给予卷须霉素造成茶碱水平增加一倍 给患者留下永久性脑损伤医生因 对其名誉造成的损伤 获赔2250万美元 贯叶连翘降低辛伐他汀 英文商品名Zocor 的水平 16位受试者在使用贯叶连翘900mg 日14日后 单独使用10mg辛伐他汀辛伐他汀的曲线下面积 AUC 及其主动代谢均明显降低诱导CYP3A4和P 糖蛋白 对普伐他汀无作用 SugimotoKetal ClinPharmacolTher2001 70 518 24 辛伐他汀酸曲线下面积 AUC 辛伐他汀单独辛伐他汀 贯叶连翘 贯叶连翘增加CYP3A4活性 12位受试者使用探针药物和贯叶连翘900mg 日14日咖啡因 1A2 甲苯磺丁脲 2C9 美沙芬 2D6 咪达唑仑 3A4 仅咪达唑仑受到影响 口服给药 静脉给药 WangZetal ClinPharmacol2001 70 317 26 血清咪达唑仑 对照 咪达唑仑单独咪达唑仑静脉给药咪达唑仑口服给药 补充大蒜降低沙奎那韦 英文商品名Invirase 的水平 9位受试者在使用大蒜胶囊一日两次20日后 使用沙奎那韦1200mg一日三次大蒜胶囊中的蒜辣素成份已被证实大蒜与沙奎那韦曲线下面积 AUC 的51 减少相关 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 沙奎那韦单独 沙奎那韦r 大蒜 沙奎那韦曲线下面积 AUC PiscitelliSCetal 8thConf OnRetroviruses 2001 Abst 743 布洛芬 英文商品名Advil 抑制阿司匹林的抗血小板作用 受试者在早晨使用81mg乙酰水杨酸 ASA 6日 并且按3种用药时间表使用布洛芬 400mg在ASA之前2小时 ASA对血小板的作用 400mg在ASA之后2小时 对ASA无作用 400mg在ASA之后2 7和12小时 ASA对血小板的作用 其它药剂不降低阿司匹林对血小板的作用 罗非考昔 万络 25mg在ASA之前或之后环氟拉嗪DR75mg一日两次 ASA之后2小时及10小时 醋氨酚1000mg在ASA之前或之后 Catella LawsonFetal NewEnglJMed 2001 345 1809 17 药物相互反应错误 A B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 无不良药物反应 HanstenPD HornJR Modifiedfrom JamesReason HumanError 1990 利福平显著降低辛伐他汀的血浆水平 10位受试者在使用利福平600mg 日5日后 单独使用40mg辛伐他汀辛伐他汀曲线下面积 AUC 降低93 对辛伐他汀半衰期无影响 主要影响首关代谢 Kyrklundetal ClinPharmacolTher2000 68 592 597 辛伐他汀酸曲线下面积 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 辛伐他汀单独 辛伐他汀 利福平 酶诱导剂 PHT CBZ 降低舍曲林 英文商品名Zoloft 水平 比较同时使用苯妥英 PHT 或氨甲酰氮卓 CBZ 的9位病人与54位只使用舍曲林的病人的血清sertraline水平同时使用酶诱导剂时浓度 每日剂量比 C D比 有相当程度降低 PihlsaardM EliassonE EurJClinPharmacol2002 57 915 916 舍曲林C D比 0 60 20 40 80 100 舍曲林单独 舍曲林 诱导剂 库辛氏综合症与利托那韦 氟替卡松鼻剂 30岁HIV阳性男性使用利托那韦和氟替卡松鼻剂产生库辛状面容去激发试验和激发试验阳性Chen报告的相似病例 1998 Hillebrand Haverkortetal AIDS1999 13 1803 血浆皮质醇 氟替卡松单独 氟替卡松 利托那韦 氟替卡松单独 3周 0 200 500 400 700 600 300 100 Fluticazone对CYP3A4抑制剂易感 Fluticasone被CYP3A4代谢后使代谢底物失活吸入后Fluticasone的生物药效率 12至26 CYP3A4抑制剂在理论上将增加fluticasone的系统功效 药物相互反应错误 A B 开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 无不良药物反应 HanstenPD HornJR Modifiedfrom JamesReason HumanError 1990 影响药物相互作用结果的因素 药物相互作用的临床结果 根据Hanston Science5 16 25 修改 病人因素 药物使用 遗传疾病饮食 营养环境吸烟饮酒 剂量持续时间使用次数使用频率用药途径剂型 高度可变性 氟康唑 英文商品名Diflucan 华法令 下丙酮香豆素钠 7位使用华法令者给予7日氟康唑每日100mgPT反应明显增加 但程度高度可变 无出血发生 CrussellPorterLLetal ArchInternMed1993 153 102 104 70605040302010 0 1234567均值 病人 凝血酶原凝血时间增加 氨氯吡脒 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 后的致命性高钾血症 5位病人 使用ACEI 并且在8至18日前使用氨氯吡脒 以严重的高钾