药理学课件第20章解热镇痛药.ppt

李艳琴武汉大学药学院药理教研室 镇痛药 镇痛药的分类 中枢镇痛药 第17章 阿片受体激动药 吗啡 哌替啶阿片受体部分激动药 喷他佐辛阿片受体拮抗剂 纳洛酮 吗啡 来源 结构 谷氨酸 SP受体 阿片受体 X 内源性阿片肽 脑 内 强啡肽 疼痛传导 抗痛系统 一 吗啡的作用机制 激动不同部位阿片受体产生不同效应1 中枢神经系统a 三镇一抑制b 其他 缩瞳 催吐等2 平滑肌 四兴奋一抑制3 心血管系统a 扩张血管 外周阻力 体位性低血压 颅内压 b 保护缺血心肌4 抑制免疫 易感HIV 二 吗啡的药理作用 阿片 吗啡的中枢药理作用小结 依赖性 胃肠道平滑肌 兴奋 张力 蠕动 引起便秘胆道平滑肌 兴奋 收缩 Oddi氏括约肌 引起胆绞痛支气管 平滑肌痉挛 支气管哮喘禁用膀胱 括约肌张力 引起尿潴留子宫 抑制子宫收缩 延长产程 2 吗啡的平滑肌药理作用 3 吗啡的心血管药理作用 扩张血管 引起体位性低血压 a 促进组胺释放b 抑制血管运动中枢c 交感张力 扩张脑血管 引起颅内高压a 抑制呼吸 体内CO2蓄积b 脑血流量增加 镇痛 严重创伤 烧伤及术后痛 晚期癌症 心梗剧痛 但不单用于内脏绞痛心源性哮喘 急性左心衰 机制 扩张外周血管 镇静 消除恐惧感 呼吸中枢对CO2的敏感性 缓解急浅呼吸止泻 急 慢性消耗性腹泻 阿片酊 禁用 休克 昏迷 严重肺部疾病 四 临床应用 1 一般反应 呕吐 便秘 排尿困难 呼吸抑制 直立性低血压2 耐受性及依赖性 耐受性 长期用药后需加量才达原有疗效 2 3W 依赖性 身体 戒断症状 精神 强迫觅药行为 五 不良反应 3 急性中毒 表现 三联症 昏迷 深度呼吸抑制 针尖样瞳孔 抢救 人工呼吸 给氧 静注阿片受体拮抗药 纳洛酮 主要死因 五 不良反应 阿片受体激动药 吗啡 哌替啶阿片受体部分激动药 喷他佐辛阿片受体拮抗剂 纳洛酮 中枢镇痛药 第17章 喷他佐辛 激动 受体 拮抗 受体 故不易成瘾 非麻醉品 用于各种慢性疼痛 作用不及吗啡剂量 60 90mg 则可产生精神症状 阿片受体激动药 吗啡 哌替啶阿片受体部分激动药 喷他佐辛阿片受体拮抗剂 纳洛酮 中枢镇痛药 第17章 作用 竞争性拮抗各型阿片受体 临床应用 静脉给药 用于解救阿片类药物的急性中毒 首选解除阿片类药物麻醉的术后呼吸抑制及中枢抑制阿片类药物成瘾者的鉴别诊断 催瘾急性酒精中毒 休克等 促醒 纳洛酮 其他 罗通定高乌甲素 中枢镇痛药 第17章 镇痛药的分类 常见中枢神经递质分类及作用 胆碱类 单胺类 氨基酸类 肽类 其他 Ach M1M2N 运动 学习 记忆警觉 内脏活动 5 HT NA DA a bD1 D25 HT1 5 HT7 增强传入N兴奋 情绪 行为 认知 觉醒睡眠 情绪 感觉 r GABA甘氨酸 谷氨酸门冬氨酸 阿片肽 u d k 痛觉 情绪 呼吸 神经降压素 腺苷 脑肠肽 P物质 1 配体 门控GABAA2 G 蛋白偶联GABAB Cl 内流 1 配体 门控 离子型2 G 蛋白偶联 代谢型 Ca2 内流 镇痛药的分类 全麻药 定义是一类以适当的浓度作用于中枢神经系统 引起暂时 可逆地感觉和意识丧失 以及骨骼肌松弛 便于进行无痛性外科手术 分类 吸入全麻药 inhaledanesthetics 包括 乙醚 氧化亚氮 N2O 氟烷 七氟烷 地氟烷等 静脉全麻药 intravenousanesthetics 包括 硫喷妥钠 氯胺酮 羟丁酸钠等 复合麻醉 combinedanesthetics 第十一章全身麻醉药 根据麻醉方式第一节吸入性麻醉药 溶入细胞膜的脂质层 使脂质分子排列紊乱 膜蛋白质及钠 钾通道发生构象和功能上的改变 抑制神经细胞除极 进而广泛抑制神经冲动的传递 导致全身麻醉 脂溶性高 肺泡 作用机制 镇痛期 兴奋期 外科麻醉期 延髓麻痹期 基本概念 MAC 最小肺泡浓度 一个大气压下能使50 病人痛觉消失的肺泡气体中药物浓度血 气分布系数 血中药物浓度与吸入气中药物浓度达到平衡时的比值脑血分布系数 指脑中药物浓度与血液浓度达到平衡时的比值 第十一章全身麻醉药第一节常用吸入性麻醉药 麻醉乙醚 anestheticether 为无色澄明易挥发的液体 有特异臭味 易燃易爆 易氧化生成过氧化物及乙醛 使毒性增加 麻醉浓度的乙醚对呼吸功能和血压几无影响 对心 肝 肾的毒性也小 乙醚尚有箭毒样作用 故肌肉松弛作用较强 但此药的诱导期和苏醒期较长 易发生意外 现已少用 恩氟烷 enflurane 及异氟烷 isoflurane 是同分异构物 和氟烷比较 MAC稍大 麻醉诱导平稳 迅速和舒适 苏醒也快 肌肉松弛良好 不增加心肌对儿茶酚胺的敏感性 反复使用无明显副作用 偶有恶心呕吐 是目前较为常用的吸入性麻醉药 地氟烷 desflurane 作用为异氟烷的1 5 诱导期短 易苏醒 主要用于麻醉维持氧化亚氮 nitrousoxide 又名笑气 为无色味甜无刺激性液态气体 性稳定 不燃不爆 用于麻醉时 患者感觉舒适愉快 镇痛作用强 停药后苏醒较快 对呼吸和肝 肾功能无不良影响 但对心肌略有抑制作用 氧化亚氮的MAC值超过100 麻醉效能很低 需与其他麻醉药配伍方可达满意的麻醉效果 血 气分布系数低 诱导期短 主要用于诱导麻醉或与其他全身麻醉药配伍使用 第十一章全身麻醉药 根据麻醉方式第二节静脉麻醉 对中枢神经系统的作用机制系通过激活 氨基丁酸 GABA 受体 氯离子复合物 增加氯离子传导 抑制中枢抑制系统 作用机制 第十一章全身麻醉药 根据麻醉方式第二节静脉麻醉 硫喷妥钠 pentothalsodium 为超短时作用的巴比妥类药物 脂溶性高 静脉注射后几秒钟即可进入脑组织 麻醉作用迅速 无兴奋期 但由于此药在体内迅速重新分布 从脑组织转运到肌肉和脂肪等组织 因而作用维持时间短 脑中t1 2仅5分钟 硫喷妥钠的镇痛效应差 肌肉松弛不完全 临床主要用于诱导麻醉 基础麻醉和脓肿的切开引流 骨折 脱臼的闭合复位等短时手术 硫喷妥钠对呼吸中枢有明显抑制作用 新生儿 婴幼儿易受抑制 故禁用还易诱发喉头和支气管痉挛 故支气管哮喘者禁用 氯胺酮 ketamine 能阻断痛觉冲动向丘脑和新皮层的传导 同时又能兴奋脑干及边缘系统 引起意识模糊 短暂性记忆缺失及满意的镇痛效应 但意识并未完全消失 常有梦幻 肌张力增加 血压上升 此状态又称分离麻醉 dissociativeanesthesia 氯胺酮麻醉时对体表镇痛作用明显 内脏镇痛作用差 但诱导迅速 对呼吸影响轻微 对心血管具有明显兴奋作用 用于短时的体表小手术 如烧伤清创 切痂 植皮等 丙泊酚 propofol 在临床上适用于不同年龄和部位的各种大小手术 因具有起效快 苏醒迅速 副作用小而轻等特点而受到临床普遍欢迎 前不久 美国FDA又批准丙泊酚可用于一般儿童的麻醉用药 起效时间为30 60秒 维持时间约10分钟左右 1毫升乳剂含 10毫克丙泊酚 大豆油 纯化卵磷脂 甘油 油酸 氢氧化钠和注射用水 羟基丁酸钠 sodiumr hydroxybutyrate 为静脉麻醉药 适用于老人 儿童及脑 神经外科手术 外伤 烧伤病人的麻醉 起效10min 维持1h K粉 费森尤斯卡比 K粉 摇头丸 k粉环境 第十一章全身麻醉药 根据麻醉方式第二节静脉麻醉 硫喷妥钠 pentothalsodium 为超短时作用的巴比妥类药物 脂溶性高 静脉注射后几秒钟即可进入脑组织 麻醉作用迅速 无兴奋期 但由于此药在体内迅速重新分布 从脑组织转运到肌肉和脂肪等组织 因而作用维持时间短 脑中t1 2仅5分钟 硫喷妥钠的镇痛效应差 肌肉松弛不完全 临床主要用于诱导麻醉 基础麻醉和脓肿的切开引流 骨折 脱臼的闭合复位等短时手术 硫喷妥钠对呼吸中枢有明显抑制作用 新生儿 婴幼儿易受抑制 故禁用还易诱发喉头和支气管痉挛 故支气管哮喘者禁用 氯胺酮 ketamine 能阻断痛觉冲动向丘脑和新皮层的传导 同时又能兴奋脑干及边缘系统 引起意识模糊 短暂性记忆缺失及满意的镇痛效应 但意识并未完全消失 常有梦幻 肌张力增加 血压上升 此状态又称分离麻醉 dissociativeanesthesia 氯胺酮麻醉时对体表镇痛作用明显 内脏镇痛作用差 但诱导迅速 对呼吸影响轻微 对心血管具有明显兴奋作用 用于短时的体表小手术 如烧伤清创 切痂 植皮等 丙泊酚 propofol 在临床上适用于不同年龄和部位的各种大小手术 因具有起效快 苏醒迅速 副作用小而轻等特点而受到临床普遍欢迎 前不久 美国FDA又批准丙泊酚可用于一般儿童的麻醉用药 起效时间为30 60秒 维持时间约10分钟左右 1毫升乳剂含 10毫克丙泊酚 大豆油 纯化卵磷脂 甘油 油酸 氢氧化钠和注射用水 羟基丁酸钠 sodiumr hydroxybutyrate 为静脉麻醉药 适用于老人 儿童及脑 神经外科手术 外伤 烧伤病人的麻醉 起效10min 维持1h K粉 费森尤斯卡比 第十一章全身麻醉药 根据麻醉方式第三节复合麻醉 复合麻醉是指同时或先后应用两种以上麻醉药物或其他辅助药物 以达到完善的手术中和术后镇痛及满意的外科手术条件 目前各种全麻药单独应用都不够理想 为克服其不足 常采用联合用药或辅以其他药物 此即复合麻醉 目的及方法 1 麻醉前给药 premedication 指病人进入手术室前应用的药物 手术前夜常用苯巴比妥或地西泮 安定 使病人消除紧张情绪 次晨再服地西泮使短暂缺失记忆 注射阿片类镇痛药 以增强麻醉效果 注射阿托品以防止唾液及支气管分泌所致的吸入性肺炎 并防止反射性心律失常 2 基础麻醉 basalanesthesia 进入手术室前给予大剂量催眠药 如巴比妥类等 使达深睡状态 在此基础上进行麻醉 可使药量减少 麻醉平稳 常用于小儿 3 诱导麻醉 inductionofanestesia 应用诱导期短的硫喷妥钠或氧化亚氮 使迅速进入外科麻醉期 避免诱导期的不良反应 然后改用他药维持麻醉 4 合用肌松药在麻醉同时注射琥珀胆碱或筒毒碱类 以满足手术时肌肉松弛的要求 5 低温麻醉 hypothermalanesthesia 合用氯丙嗪使体温在物理降温时下降至较低水平 28 30 降低心 脑等生命器官的耗氧量 以便于截止血流 进行心脏直视手术 6 控制性降压 controlledhypotension 加用短时作用的血管扩张药硝普钠或钙拮抗剂使血压适度适时下降 并抬高手术部位 以减少出血 常用于止血比较困难的颅脑手术 7 神经安定镇痛术 neuroleptanalgesia 常用氟哌利多及芬太尼按50 1制成的合剂作静脉注射 使患者达到意识朦胧 自主动作停止 痛觉消失 适用于外科小手术 如同时加用氧化亚氮及肌松药则可达满意的外科麻醉 称为神经安定麻醉 neuroleptanaesthesia 镇痛药的分类 第二十章解热镇痛抗炎药 Analgesic Antipyretics 概念作用机制药物的分类及代表性药物 OUTLINE 疼痛产生的外周机制 InjuryStimulus OrganMusleNerve Brain Psubstance 一类具有解热 镇痛 多数具有抗炎抗风湿作用的药物 概述 区别于甾体抗炎药代表药 阿司匹林共同作用机制 抑制前列腺素PG的合成 非甾体抗炎药 NSAIDs 阿司匹林类药 PG抑制类药 第一节解热镇痛抗炎药 发热 疼痛及炎症等病理过程均与前列腺素PG密切相关 发热 细菌内毒素 病毒 释放细胞因子 下丘脑合成PG增加 体温调节中枢产热增加疼痛 组织损伤 炎症 释放缓激肽 PG 组胺等致痛物质 刺激痛觉感受器 疼痛 慢性钝痛 炎症 炎症反应 释放PG 扩管 增加血管通透性 红 肿 热 痛 抑制环氧酶 前列腺素合成酶 COX 作用机制 PG 抑制环氧酶 前列腺素合成酶 COX 作用机制 PG 有两种类型 COX 1 COX 2 COX 1COX 2 生成固有 结构型 需经诱导 诱导型 功能生理性 保护胃粘膜 肾血流分布 调节BPC聚集 外周血管阻力 病理性 介导发热 炎症 疼痛等病理进程 COX 1 COX 2 1 固有型 自然存在2 保护胃粘膜3 调节血小板功能4 调节外周血管阻力5 调节肾血流量 PGD2 PGE2 1 诱生型2 细胞信号转导3 刺激骨骼肌细胞生长4 分娩5 产生炎症反应 病理性 高选择性抑制剂阿司匹林 165 吲哚美辛 60 吡罗昔康 250 低选择性抑制剂布洛芬 15 对乙酰氨基酚 7 5 IC50 COX 2IC50 COX 1 高选择性抑制剂塞来昔布 0 003 罗非昔布 0 0018 尼美舒利 0 007 非选择性抑制剂奈普生 0 6 氟比洛芬 1 3 双氯芬酸 0 7 萘丁美酮 1 4 一 药理作用与机制 1 解热作用机制 抑制下丘脑处的PG合成 中枢 特点 降低发热者体温 对正常体温无影响 cf 氯丙嗪 2 镇痛作用机制 抑制局部组织处的PG合成 主在外周 特点 中等 对慢性钝痛效果好 无成瘾性 cf 吗啡类 抑制体温中枢 对高温 正常体温均有效 体温调节中枢 前列腺素PG 中性粒细胞或其它细胞 病原体 毒素及其它 内热原 中枢神经系统 体温调定点上移 产生和释放 进入 可能是白介素1 解热镇痛抗炎药 产热 散热 COX 一 药理作用与机制 1 解热作用机制 抑制下丘脑处的PG合成 中枢 特点 降低发热者体温 对正常体温无影响 cf 氯丙嗪 2 镇痛作用机制 抑制局部组织处的PG合成 主在外周 特点 中等 对慢性钝痛效果好 无成瘾性 cf 吗啡类 强 锐痛 成瘾性 欣快感 作用于中枢 3 抗炎 抗风湿作用机制 抑制炎症反应时的PG合成 外周 特点 红 肿 热 痛 cf 甾体类抗炎药 作用强 对炎症中 后期均有效 4 其他 抗凝 阿司匹林 抗肿瘤等 3 不良反应 胃肠反应 最常见 恶心 呕吐 刺激胃粘膜 刺激CTZ诱发胃溃疡 无痛性出血 刺激胃粘膜 抑制胃粘膜COX 1 PGE2 预防 餐后服药 同服抗酸药 胃粘膜保护剂 溃疡者禁用 加重出血倾向TXA2 PGI2 出血时间延长大剂量可抑制凝血酶原的形成 预防 有出血倾向者禁用 术前一周停用 大剂量抗风湿时合用VitK 水杨酸反应属毒性反应 5g d 胃肠道反应 视听力减退 精神反应 预防 控制剂量 个体化给药救治 洗胃催吐 NaHCO3碱化体液 对症处理 严重时透析 过敏反应少数荨麻疹 血管N性水肿 过敏性休克阿司匹林哮喘 LT 内源性缩支气管物质 气管痉挛 哮喘 哮喘 荨麻疹病史者禁用 瑞夷综合征 少见 严重肝损 脑病10y以下病毒感染者禁用 肾毒性可引起急性肾小管坏死主要发生于老年人 伴肾损者 禁忌证 胃溃疡严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏症血友病哮喘等 阿司匹林 乙酰水杨酸 1 体内过程 P O吸收迅速 水解为水杨酸起效分布广泛 血浆蛋白结合率高t1 2与剂量有关肝代谢 肾排 尿液pH影响排泄 水杨酸类 碱化尿液可增加排泄 2 药理作用与应用 作用与剂量有关 解热镇痛 作用较强 中剂量 0 5g 用于感冒发热 慢性钝痛 复方 头痛 牙痛 肌肉关节痛 神经痛 痛经 抗炎抗风湿 作用较强 大剂量 3 5g d 诊治风湿 类风湿性关节炎 可迅速缓解症状 可首选 逐渐加量 注意监测血浓 影响血小板功能 抗凝作用 小剂量 50mg 100mg 能防止血栓形成 用于缺血性心脏病 脑缺血病 高血压等 与剂量有关 花生四稀酸 AA 脂氧酶环氧合酶5HPETEPGH2LT5PGI2PGE2PGF2aTXA2 血管内皮 血小板 促进血小板聚集抑制血小板聚集 大剂量 小剂量 影响血小板功能 抗凝作用 小剂量 50mg 100mg 能防止血栓形成 用于缺血性心脏病 脑缺血病 高血压等 与剂量有关 心血管事件防治的基石 阿司匹林 大剂量 中剂量 小剂量 抗炎抗风湿 解热镇痛 抗血栓 儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合症 川崎病 3 不良反应 胃肠反应 最常见 恶心 呕吐 刺激胃粘膜 刺激CTZ诱发胃溃疡 无痛性出血 刺激胃粘膜 抑制胃粘膜COX 1 PGE2 预防 餐后服药 同服抗酸药 胃粘膜保护剂 溃疡者禁用 加重出血倾向TXA2 PGI2 出血时间延长大剂量可抑制凝血酶原的形成 预防 有出血倾向者禁用 术前一周停用 大剂量抗风湿时合用VitK 水杨酸反应属毒性反应 5g d 胃肠道反应 视听力减退 精神反应 预防 控制剂量 个体化给药救治 洗胃催吐 NaHCO3碱化体液 对症处理 严重时透析 过敏反应少数荨麻疹 血管N性水肿 过敏性休克阿司匹林哮喘 LT 内源性缩支气管物质 气管痉挛 哮喘 哮喘 荨麻疹病史者禁用 瑞夷综合征 少见 严重肝损 脑病10y以下病毒感染者禁用 肾毒性可引起急性肾小管坏死主要发生于老年人 伴肾损者 对乙酰氨基酚 体内过程 药理作用及应用 不良反应和注意事项 扑热息痛 口服易吸收肝脏代谢产物乙酰苯醌亚胺有毒体内与谷胱甘肽结合解毒过量及长期用药谷胱甘肽耗竭而致肝肾损害 作为解热镇痛药 用于感冒发热 神经痛 肌肉痛本类药首选药 苯胺类 吲哚美辛 消炎痛 最强的COX抑制药之一 解热镇痛 抗炎均较强不良反应大 30 50 胃肠道