第10章 辅助性T细胞及其对抗原的反应.doc

第10章 辅助性T细胞及其对抗原的反应免疫球蛋白超家族 免疫神经突触的形成T细胞抗原受体 总论抗原结合组分 超抗原信号传导组分 辅助性T细胞亚群CD3 Th1细胞CD4和CD8 Th2细胞协同刺激物 Th0细胞协同刺激受体 种属不同协同刺激细胞因子 /细胞黏附分子 记忆性T细胞天然免疫只对病原微生物主要群体中有限数量的限制性分子反应，而获得性免疫系统的淋巴细胞必须识别大量各种不同的抗原，并对其产生反应。这类淋巴细胞上存在特异性针对抗原的表面受体。在适当条件下，当接触能够结合其受体的抗原时，淋巴细胞将会产生由细胞介导或抗体介导的免疫反应。抗原致敏性淋巴细胞包括三个群体。辅助性T细胞调节免疫反应；效应性或细胞毒性T细胞破坏内源性抗原，产生抗体的B细胞破坏外源性抗原。这些仅由抗原特异性结合受体所选择的细胞才引发机体产生免疫反应。这一章将讨论淋巴细胞群体中的辅助性T细胞。外源性抗原由树突状细胞捕获、加工并提呈给次级淋巴器官的辅助性T细胞。每一个辅助性T细胞表面有上千种相同的抗原受体。如果这些受体以正确的方式结合特异性抗原，通过增值和分化，单个辅助性T细胞就会激发机体产生免疫反应。如果辅助性T细胞未受到刺激，其他抗原致敏性T细胞群（B细胞和细胞毒性T细胞）不会对抗原产生最适反应。因此辅助性T细胞的主要功能必须受到精细调控。辅助性T细胞是由细胞与细胞间的相互作用和许多不同的细胞因子的活性来控制。这里重要指出的是，T细胞上的抗原受体不是可以与任何外源性抗原或微生物反应。相反，抗原受体是随机产生的。但是，体内所有T细胞上存在的受体形成一个极大的受体王国。因此，任何外源性抗原至少可结合一个T细胞上的受体。每一个T细胞上只有一个特异性的受体，所以受体的王国即就是T细胞王国。假如与受体的结合具有随机性，那么抗原与其受体的亲和力就不同。结果，一个抗原可能对一些受体的亲和力较高，而对其他一些受体亲和力较弱。如果亲和力低于一定的极限，则抗原与受体的结合就不足以激活T细胞。一个从未接触抗原的新生仔畜身上可结合任何特异性抗原的T细胞数量非常少。为了提高抗原与适当受体的T细胞相遇，T细胞聚集在一些位点如淋巴结，在此处T细胞与提呈抗原的DC接触的机会最大。先前曾接触过抗原的动物身上有大量成熟的T细胞，它们从淋巴器官游移到一些可以遇到其他抗原提呈细胞、巨噬细胞和B细胞的组织当中。在二次免疫反应中，成熟的T细胞可在组织中循环，并寻觅可提呈的抗原。只有当抗原被合适的MHC分子提呈时，辅助性T细胞才会对一个外源性抗原反应。当DC的MHC类分子的结合位点充满抗原多肽时，相应的T细胞抗原受体才能识别复合体。免疫球蛋白超家族蛋白是由交联的多肽模块或结构域构成。每一个结构域都有其精确的功能。比如，定位于细胞表面的蛋白，其膜结合区域含有疏水性氨基酸，因此可穿透细胞浆膜。其他结构域在维持蛋白的结构稳定性或保持其生物学活性中发挥作用。在抗体（免疫球蛋白）分子中，一个结构域可结合抗原，其他结构域则是为结合细胞所用。不同蛋白具有相似结构域，这说明其起源相同，属同一家族或超家族。免疫球蛋白超家族中的蛋白在免疫系统中发挥重要作用。这一超家族成员至少含有一个免疫球蛋白结构域。在一个典型的免疫球蛋白结构域中，肽链交织形成一个折叠片，形似三明治样结构。免疫球蛋白结构域首先是从抗体分子（免疫球蛋白）上鉴定出来的。以后发现许多其他的蛋白也具有此结构域，总的来说，这些蛋白形成免疫球蛋白超家族。这个超家族包括含有一个或多个免疫球蛋白结构域的蛋白。含有多个免疫球蛋白结构域的蛋白包括B细胞抗原受体（BCRs），T细胞抗原受体（TCRs）、MHC类和MHC类分子（图101）。超家族中的所有成员都是受体；大多位于细胞表面；无酶的活性。两种不同的超家族成员交联后介导多种细胞间的相互作用，比如TCR和MHC分子间。图101 免疫系统中四个主要的抗原受体TCR、MHC类、MHC类、BCR都是由封闭样建筑的免疫球蛋白结构域构成。每一个受体的可变区都可结合抗原。它们都是免疫球蛋白超家族成员。（可变区、恒定区、抗原）T细胞抗原受体抗原结合组分每一个T细胞表面约有30000抗原受体（TCRs）。单个细胞上表达的所有TCRs都相同，因此一个T细胞就可对结合了受体的多肽反应。每一个TCR都是由6个结构复杂的糖蛋白组成，其中两个糖蛋白结合抗原；其他四个糖蛋白放大由抗原结合产生的信号，并将信号传送给细胞。依据抗原结合链的不同而将TCR分为两种（图102）。一种是应用两种蛋白链和（/），其他的是用和（/）链组成的蛋白。人类、鼠和大多非反刍动物分别约有90、99的T细胞是/受体，剩余的T细胞是/受体。相反，牛和羔羊身上多达60的T细胞上是/受体。图102 依据所用的抗原受体、支持其活性的辅助性分子和功能可将T细胞分为多个不同的亚群。（T细胞、抗原受体/、辅助性分子CD4、功能、Th1、Th2、抗原受体/、辅助性分子CD8、细胞毒性T细胞、调节性T细胞）四个抗原结合链（、）结构比较相似，尽管大小不同，但都同属于免疫球蛋白超家族成员。链是4349kDa，链约为3844kDa，链是3646kDa，链是40kDa。分子大小不同是由于糖基化的位点不同造成。每一个TCR链由四个结构域形成（图103）。N端区域约有100个氨基酸，不同细胞中N端序列不同，因此称其为可变区（V区）。第二个区域含有150个氨基酸，氨基酸序列相同，因此称为恒定区（C区）。第三个区域非常小，由20个穿越T细胞膜的疏水性氨基酸组成。C末端区域有515个氨基酸位于T细胞浆。两条链是由恒定区二硫键结合而形成一个为稳定的异二聚体。由于每一个TCR是由双链组成，两个V区形成一个可结合抗原多肽的槽。V区的氨基酸序列可变，抗原结合槽的精确形状因TCRs的不同而不同。成双的V区产生的受体形状决定TCR与抗原肽结合的特异性。图103 组成一个/ TCR抗原结合组分的两个多肽链区域结构的示意图。（链、抗原结合位点、链、可变区、恒定区、穿膜区、细胞浆区、细胞膜）研究发现， V区是一个氨基酸高度可变的区域。实际上，V区是与抗原结合的部位，因此也将此区域称为超变区或互补决定域（CDR）。TCR的抗原结合位点是由双链的CDRs形成，CDRs在分子表面排列成结合槽。CDRs之外的V区是恒定的序列，称其为框架工作区。信号传导分子CD3T细胞必须受到一个信号后才能使TCR结合抗原。每一个TCR的两个抗原结合链与一束称为CD3复合体的蛋白相关（图104）。CD3复合体由五个不同的蛋白链（、）（或CD247）和（表101）排列组成，形成三个二聚体、和或。TCR的 链连接二聚体。约80的/ TCR含一个同源二聚体。因此完整的复合体由组成。剩余的20含异二聚体，其由组成。图104 TCR复合体的结构。信号传导蛋白为CD3。约80的/ TCRs用二聚体，其余的20用异二聚体，大多/ TCRs可能用一个完全不同的信号传导复合体。（抗原结合位点、链、链、）表101 TCR-CD3受体复合体多肽链功能分子量（kDa）TCR 识别抗原和MHC4560TCR 识别抗原和MHC4055TCR 识别抗原3646TCR 识别抗原4060CD3信号传导2128CD3信号传导2028CD3信号传导2025CD3信号传导16CD3信号传导22CD4MHC受体55CD8MHC受体34CD4和CD8两个与TCR密切相关的蛋白是CD4和CD8。CD4是55kDa的单链糖蛋白，CD8是68kDa的二聚体（一条链称为CD8，而另一条则称为CD8）。CD4和CD8都是免疫球蛋白超家族成员。CD4或CD8决定T细胞识别那类MHC分子（图105）。比如，CD4只在辅助性T细胞上出现，结合抗原加工细胞上的MHC类分子。相反地，CD8只表达在细胞毒性T细胞上，结合MHCa类分子。人类、猪、鼠和猫的CD8在T细胞上以异二聚体或更少见的以同源二聚体形式表达。当结合一个抗原提呈细胞上的MHC分子时，CD4和CD8刺激TCR信号传导高出100倍。图105 CD4、CD8在提高T细胞反应中扮演不同的角色。这些分子将T细胞与抗原提呈细胞结合在一起，保证信号实现有效传送。在图67可见这两种细胞间的相互作用。（抗原提呈细胞、MHC类、抗原、CD4、辅助性T细胞；异常细胞、MHC类、抗原、CD8、细胞毒性T细胞）协同刺激分子TCR与多肽MHC复合体的结合不足以活化辅助性T细胞，还需要几个其他的协同刺激信号诱导机体产生最适T细胞反应。协同刺激信号主要包括三个群体。首先，配体如表达在抗原提呈细胞上的CD40结合T细胞上的受体。一旦T细胞开始活化，它们就会放大效应。第二，抗原提呈细胞所分泌的细胞因子提供其他的协同刺激，而这又决定T细胞对抗原反应的形式。最后，最大的协同刺激需要细胞表面黏附分子将T细胞和抗原提呈细胞紧密结合在一起。协同刺激受体CD40是细胞表面受体，属于肿瘤坏死因子受体家族。巨噬细胞诱导其表达，并组成性地表达在树突状细胞和B细胞上。其配体CD154（CD40L）是一个细胞表面分子，在TCR结合抗原几个小时后，由辅助性T细胞表达（图106）。CD154一旦表达，就结合其受体CD40。CD40CD154的相互作用很重要，因其可使信号向两个方向传送。T细胞将信号传送给抗原提呈细胞，抗原提呈细胞传送信号给T细胞。传送给T细胞的信号刺激T细胞表达表面分子CD28。传送给抗原提呈细胞的信号刺激其表达CD80或CD86或同时表达这两种分子。CD40与CD154的结合刺激抗原提呈细胞分泌细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、CCL3和TNF-。这信号延长树突状细胞的寿命，使B细胞产生针对抗原的反应，并活化巨噬细胞。图106 抗原提呈细胞与辅助性T细胞间的相互作用。抗原与TCR的结合刺激T细胞表达CD40配体（CD154）。抗原提呈细胞上出现CD40。CD28和CD152表达在T细胞上，而CD80或CD86表达在抗原提呈细胞上。T细胞是受到刺激还是抑制，这依赖于其上的受体。（T细胞、活化、抑制、抗原提呈细胞、TCR、MHC、CD154、CD40、CD28、CD80/86、CD152、CD80/86）CD40和CD154相互作用所产生的信号诱导T细胞表达受体CD28。CD28的配体是表达在树突状细胞、巨噬细胞、活化的T细胞上的CD80或表达在B细胞上的CD86。反过来，CD28与CD80/CD86的结合刺激T细胞表达另一受体CD152（CTLA-4）。CD152同样可结合CD80或CD86。CD80/CD86与CD28的结合是辅助性T细胞完全活化所必须的，CD28可将传送给T细胞的信号放大100倍，启动T细胞发生最适细胞增值和产生细胞因子。CD80或CD86 与CD152结合，抑制T细胞活化。通过CD28和CD152两种受体，将两种不同的信号传送给T细胞，从而有效地调节T细胞反应的强度。处于静息状态的抗原提呈细胞不表达CD80或CD86。T细胞上的CD154与CD40结合4872h之后，抗原提呈细胞才表达CD820/86，而T细胞表达CD152。CD80和CD86可与CD28或CD152结合。但CD152对这些分子的亲和力明显高于CD28，因此以抑制作用为主。CD152与树突状细胞上的CD80结合，诱导吲哚胺加双氧酶的产生，这种酶可分解色氨酸。不存在色氨酸时，T细胞对抗原不产生反应， 也会中止T细胞的反应。CD152不存在时，T细胞的活化则不受控制。协同刺激细胞因子如前所述，细胞因子是小（短）范围内发挥作用的信号蛋白。纵多的刺激原如吞噬的细菌、寄生虫和其他颗粒刺激抗原提呈细胞分泌细胞因子。同样， CD40和CD154传送给T细胞的信号可诱导分泌这些细胞因子。如前一章所述，不同树突状细胞亚群分泌不同的细胞因子。反过来，这些混合的细胞因子决定受诱导的辅助性T细胞的反应性质。比如，树突状细胞或巨噬细胞的IL-12刺激Th1细胞的发育。IL-12刺激Th1细胞产生IFN-，IFN-与IL-12一同进一步刺激T细胞。另外，IL-18和IL-23刺激T细胞，最终使细胞完全活化、增殖、并产生大量的IFN-。树突状细胞分泌的IL-1或IL-4刺激Th2细胞。一旦产生抗原提呈细胞，IL-1被分泌至组织液（IL-1）或结合于细胞表面（IL-1）。细胞结合型IL-1与适当提呈的抗原一同刺激临近黏附的T细胞。黏附分子另外对于由协同黏附分子介导的对话，如果通过黏附分子如整合素使T细胞和抗原提呈细胞相互紧密接触，那么这两种细胞就会分别受到有效刺激。T细胞上的CD2和CD11a/CD18结合抗原提呈细胞上的配体CD58和CD54，这样两种细胞就紧密结合在一起。免疫突触的形成如果一个T细胞要对一个抗原产生适当的反应，那么如上所描述的分子必须以正确的方式和次序相互作用。当T细胞和抗原提呈细胞相互接触时， TCR-多肽MHC复合物和协同刺激分子集结一起，形成一个特殊的结构，称为免疫突触（图107）。TCRs和协同刺激分子如CD28集结成超分子活化束（SMACs）。突触形成一个形似“公牛眼睛”的结构， 由一个中央区域cSMAC、外围环pSMAC围环组成。cSMAC含MHC和TCR分子，还有CD4、CD3、CD2、CD28、CD80/86和CD40/154。pSMAC含CD45、黏附分子ICAM-1和LFA-1。第三，外环含有除了CD43以外的所有蛋白。CD43是一个非常大的分子，影响突触的功能。图107 T细胞与抗原提呈细胞相互作用、形成一个超分子结构免疫突触。结果在相互作用的TCR-MHC复合物周围，形成一系列的同心环。环中含有不同的协同刺激分子。（抗原提呈细胞、cSMAC、CD4、CD45、LFA-1、ICAM-1、内外pSMAC、TCR/CD3、辅助性T细胞）T细胞质膜是富含脂质和胆固醇的区域，称为脂船。为了形成免疫突触，脂船可在细胞膜中移动。小的脂船分布在静息T细胞表面，但总是在TCR与CD28作用后，才聚集在突触中。TCR参与反应后几分钟就形成突触，随后结构趋于稳定。但如果新的细胞可提供一个更强的刺激，那么T细胞就会迅速从一个抗原提呈细胞移至另一个抗原提呈细胞。因此，T细胞寻觅与TCR结合最强的抗原。最终，吞噬并降解免疫突触的主要组分，最终中止T细胞的信号传导。T细胞没有受到有效协同刺激时，即就进入一个流产式的活化途径。细胞不分裂，也不产生细胞因子。因此在长达几周的时间内，T细胞都不会对抗原产生反应，或直接经历细胞凋亡和死亡过程。信号传导一旦TCR结合抗原提呈细胞上的抗原，受体就会将信号传给细胞。第一个信号是由抗原结合的TCR 链和链传送信号给CD3复合物的多肽链（图108）。几个TCR结合成束才产生这样的效果。在细胞浆区域，CD3蛋白的和链有特异的氨基酸序列，称为免疫受体酪氨酸活化基序（ITAMs）。反过来，当ITAMs集结成束时，就可活化几种酪氨酸激酶（PTKs）。首先活化的是PTK，称为lck，可将ITAMs磷酸化。随后结合第二个PTK，称为zeta相关蛋白10（ZAP-70）。反过来，结合型ZAP-70被磷酸化，随后可能进入三条信号传导途径。一条途径是由第二信使甘油二酯和三磷酸肌醇活化活化T细胞的转录活化性核因子（NF-AT）。三磷酸肌醇同样释放细胞器内的钙离子，打开穿膜通道，允许钙离子进入细胞内，使细胞内钙离子浓度升高。第二条途径是活化蛋白激酶C（PKC），其诱导产生转录因子NF-B（box101）。第三条途径是活化ras，是一个GTP-结合蛋白，其活化fos。同时，CD28所产生的协同刺激信号可活化jun。这些反应的连锁效应是活化多种转录因子，并开启众多新的基因。这些因子包括NFB、fos和jun。fos和jun蛋白结合，形成异二聚体，称为活化蛋白1（AP-1）。AP-1是一个转录因子，第二次活化编码IL-2、IL-2R、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IFN-等细胞因子的基因（图109）。在所有这些信号的作用下，T细胞变大、进入细胞周期并分泌细胞因子（图1010）。这些细胞因子是下一阶段免疫反应的基础。图108 TCR信号传导的生化基础。一旦TCRs集结成束，就可活化几种蛋白激酶。最重要的一种蛋白是ZAP-70。反过来，ZAP-70激发三种信号传导途径，在适当的协同刺激作用下，产生多种传导因子。Junfos异二聚体（AP-1）是刺激细胞因子和其受体基因必需的。最终结果是细胞分裂或凋亡，产生细胞因子。DAG、甘油二酯；ITP，三磷酸肌醇；PKC，蛋白激酶C。（抗原、协同刺激、细胞因子、受体、基因转录、增殖或凋亡、细胞因子合成和分泌、CD28、lck、ZAP-70、ITP、PKC、ras、jun、NF-AT、NF-B、fos、AP-1、PLC-）图109 抗原和IL-1刺激T细胞后，细胞因子或基因转录的时间进程。Fos，一种转录因子；VLA，后期活化抗原。（活化量、天数、小时、dos、IL-2、IL-2R、DNA合成、VLA）Box 101 NF-B转录因子NF-B家族是由多种信号共同活化，不仅依靠抗原受体，而且也需要细胞因子受体、细胞死亡受体和抑制信号。其在炎症和免疫反应中发挥重要作用。静息细胞的NF-B结合其抑制性蛋白IB，因此其不能移动至细胞核，并激活基因。当淋巴细胞受到刺激时，这两个分子分离，IB被破坏，释放的NF-B移至细胞核，并开启各种细胞因子和趋化因子基因转录，作为炎性介导因子。分子或微生物可封闭受损的IB，因此具有抗炎和免疫抑制的效果。皮质类固醇会刺激机体产生过多的IB，而一些细菌可封闭其被降解。无论那种方式，都可抑制细胞活化、炎症和免疫反应的产生。图1010淋巴浆细胞的透射电子显微图片。与未受刺激的淋巴细胞（图92）相比，浆细胞含较多的细胞浆、核糖体和大的线粒体。总论（概论）抗原与TCR结合，形成一个免疫突触， 将TCRs和协同刺激分子所产生所信号传送给T细胞。但是，TCR不只是一个双向开关。结合强度、协同刺激量和持续刺激时间不同导致产生明显不同的T细胞反应。T细胞识别抗原必须十分敏感。因为MHC分子可结合大量各种不同的抗原肽，任何一个多肽将经常只以小量的形式分布。在众多的携带非自身多肽的MHC分子中，T细胞必须能够识别那些少量的特异性多肽MHC复合体。因此T细胞对抗原的识别具有高度特异性。T细胞必须能够识别正在结合的外源性或内源性抗原，产生适当形式的免疫反应。将信号传送给T细胞的MHC-多肽复合物的数量很重要，激发不同的T细胞反应需要不同的刺激物。比如，只需要一个MHC-多肽复合物就可以刺激一个CD8+T细胞产生反应，而需要1000个MHC-多肽复合物才能引发一个CD4+T细胞反应。一般，T细胞的活化必须受到调控。每一个传送信号的可调极限依赖于协同刺激的水平（图1011）。比如，对于一个表达30,000TCRs的CD4+ T细胞而言，为了使其活化，无CD28的协同刺激时，结合了抗原的TCRs数量要达到8000个；而存在CD28时，只需要1000个MHC-多肽复合物即可活化细胞。信号传送的持续时间同样是一个重要因素，这决定T细胞的命运。T细胞活化需要持续的信号刺激，由系列激发的TCRs维持。在延长细胞相互接触的过程中，每一MHC-多肽复合物吸引众多的TCRs。（典型地，一个复合物可激发多达200个TCRs。）激发反应依赖于TCR-配体相互作用的动力学。协同刺激分子CD28通过减少触发T细胞的时间和降低TCR激发的极限，从而增强信号传导。黏附分子稳定成对的T细胞、抗原加工细胞，并使信号维持长达数小时。图1011 成功刺激一个T细胞需要几个信号。依赖于抗原，多个TCRs传送的信号或协同刺激都可活化T细胞。（抗原、弱的信号、强的信号、协同刺激、TCR）抗原提呈细胞的类型和所收到的信号决定辅助性T细胞的命运。幼稚性T细胞的活化要求严格。有协同刺激时，幼稚性T细胞必须收到至少10h的持续信号，而没有协同刺激信号时，则需要长达30h的持续信号刺激。协同刺激只由产生高水平协同刺激和支持分子的树突状细胞提供。相反，其他抗原提呈细胞只是瞬时作用。巨噬细胞和B细胞短时引发TCRs，但却不能完成这一过程，因此不能激活幼稚性T细胞。一旦T细胞活化，需要一个小时才能达到反应要求。这样巨噬细胞和B细胞才能激活T细胞。超抗原当动物暴露在外源性抗原中，常只有少部分的T细胞，可能不到1/1000，结合抗原并对其产生反应的TCRs。但是，一些微生物分子比较独特，可刺激多达1/5的T细胞分裂增殖。以前人们认为这些蛋白是简单的有丝分裂原，但事实却非如此。超抗原只活化TCR链上的含一定V区的T细胞。将这些超强抗原称为超抗原。超抗原都是来自微生物如链球菌、葡萄球菌和支原体以及病毒如狂犬病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）等。浓度不到0.1pg/ml的微生物超抗原可产生难以控制的T细胞活化，导致动物发热、休克甚至死亡。小鼠的一些细胞表面分子，可作为超抗原，将其称为低淋巴细胞刺激抗原。这些抗原是内源性超抗原，为完整的逆转录病毒基因的产物。（鼠的基因组中含有超过1000的内源性逆转录病毒序列。）超抗原的反应不受MHC限制（不依赖于特异性的MHC单体），但需要MHC抗原才能产生有效反应。传统的抗原结合在MHC分子和TCR槽中，而超抗原则是结合TCR的V区和抗原提呈细胞上的MHC分子。超抗原紧密地将T细胞与抗原提呈细胞连接在一起，活化T细胞。超抗原不是结合在MHC类分子的抗原结合槽而是附于表面的任何位置（图1012）。因其结合强大，超抗原激发机体产生强烈的T细胞反应。这也是传统的一般反应，只是分泌异常大量的相关细胞因子，或其表达是耐受所需。与传统的抗原相比，由超抗原刺激的大部分T细胞所引发的耐受特异性更低。超抗原葡萄球菌肠毒素B可使多数携带V8区T细胞失活。超抗原可刺激机体分泌大量的细胞因子，产生一种称为毒性休克综合症的疾病。图1012 结合在和链间的一般传统抗原与只结合链的超抗原结合TCR的方式不同。（抗原提呈细胞、一般抗原、超抗原、辅助性T细胞、TCR）辅助性T细胞亚群已经鉴定CD4+辅助性T细胞有两个亚群，分别称为辅助性Th1细胞和辅助性Th2T细胞，其分泌的细胞因子不同（图1013）。小鼠、人类的Th1细胞功能与其他哺乳动物的Th1细胞功能不同。不同抗原提呈细胞提供的抗原和协同刺激分子活化不同的辅助性T细胞亚群。DC1细胞刺激产生Th1反应，而DC2细胞引发Th2反应。图1013 两个辅助性T细胞亚群的主要区别。激发它们的刺激原不同，分泌的细胞因子也不同。（T细胞细胞毒性、巨噬细胞活化、插上一些IgG、Th1细胞、产生一些IgG、IgA/IgE、CD8和IL-12、CD86和IL-1、IL-2/IFN-/TNF-/TNF-/GM-CSF、IL-13/IL-10/IL-5/IL-4/IL-3）Th1细胞Th1细胞对髓源性DC1和利用协同刺激分子CD80的B细胞所提呈的抗原产生适当反应。在分泌的IL-12作用下，髓源性DC1诱导Th1反应。在受到抗原刺激及IL-12、IL-18协同刺激几小时后，Th1细胞分泌IL-2、IFN-和淋巴毒素（TNF-）。Th1细胞提高细胞介导的免疫反应如迟发性超敏反应和巨噬细胞活化。Th1细胞具有抵抗细胞内生物如分枝杆菌和病毒的作用（图1014）。Th1细胞无IL-受体，因此不会产生针对IL-1的反应。无IL-12时，辅助性T细胞的反应可自动由Th1转变为Th2型。图1014 不同抗原激发不同的Th细胞亚群。比如，T细胞暴露在寄生虫抗原从环形蠕虫，刺激产生Th2反应，主要分泌IL-4和IL-5。相反，将T细胞裸露在PPD分枝杆菌结核菌素，产生Th1反应，分泌IL-2和IFN-。Th2细胞Th2细胞对由淋巴样或浆细胞样的树突状细胞、巨噬细胞和少量B细胞所提呈的抗原产生反应（图64）。通过分泌的IL-4和CD86的协同刺激，DC2细胞诱导产生Th2反应。Th2细胞具有IL-1受体，同样需要巨噬细胞或树突状细胞分泌的IL-1的协同刺激。一旦Th2细胞活化，则持续几天一直分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。Th2细胞分泌的细胞因子刺激B细胞增殖、分泌免疫球蛋白，但对由迟发性超敏反应或其他细胞介导的反应没有任何作用。Th2细胞分泌的细胞因子可使分泌IgG1和IgA 的B细胞数量增加20倍，分泌IgE的B细胞数量提高1000倍。Th2反应提高抗蠕虫如犬弓浆虫的免疫反应，而降低对分枝杆菌和其他细胞内生物的抵抗力。在表达的不同P-和E-选择素和趋化因子CCL11受体作用下，Th1细胞和Th2细胞向不同的炎性组织迁移，表明特定的T细胞亚群参与特定的抗微生物的反应。Th0细胞如上所述， T细胞亚群是离散的亚群，争论的是T细胞的细胞因子形成一个持续的Th1和Th2细胞谱，并将其作为极显型。第三种辅助性T细胞显型分泌一个细胞因子混合体，可代表Th1和Th2。将这些细胞称为Th0细胞，可能是Th1和Th2细胞的祖细胞或是这两亚群细胞在过渡期时的细胞，其分泌IL-2、IL-4、IL-5和IFN-。在裸露的抗原中，一些分泌IL-2的T细胞转变成IL-4分泌型细胞，这说明存在IL转换和Th1向Th2显型的转变。控制这种转变的主要分子是IL-4和IL-12。当细胞培养在含有IL-4的培养基时，Th0细胞变为Th2细胞。当在含有IL-12的培养基中培养时，Th0细胞转变为Th1细胞。在免疫启动后早期，见到的是混合（Th0）细胞群，而Th1和Th2细胞亚群在抗原存在且不易从体内清除的慢性病中常见。同样体外观察到，受到抗原反复刺激的T细胞分化成Th1和Th2细胞亚群。种属间的不同如上所述，辅助性T细胞亚群的细胞功能的研究在很大程度上都是从实验小鼠身上上获得。大多牛都有Th1和Th2细胞，并且可产生极化性免疫反应。牛IgG1的表达受IL-4的阳性调控，而IgG2的表达受IFN-的控制。大部分牛的CD4+细胞产生多种细胞因子，包括IL-2、IL-4、IL-10和IFN-，与Th0细胞相似。/ T细胞含/ TCRs的T细胞功能仍然是个迷。一个原因是主要种属不同的结果。人类和鼠515的血淋巴细胞和反刍动物多达60的血淋巴细胞是含有/ TCRs。很有可能的是，这些细胞在两种不同的哺乳动物群体中发挥不同功能。另一原因是，即使