骨髓增生异常综合征的诊断和治疗进展.ppt

骨髓增生异常综合征 MDS 的诊断和治疗进展中国医学科学院血液学研究所血液病医院中国协和医科大学储榆林 概念MDS是一组造血干 祖细胞恶性克隆性疾病骨髓病态造血 血细胞质和量异常高风险进展为急性髓细胞白血病 sAML 发病率地区调查人数年龄 岁 发病率 105 英国Boumemouth1388 5580 0欧美国家50 595 360 6915 070 7949 0 8089 0丹麦Odense2617048 150 27中国天津14471580 23 研究简史1941年BomfordandRhoads提出难治性贫血 RA 1953年Block等提出白血病前期 PL 1956年Bj rkman等报告难治性铁粒幼细胞贫血 RARS 1970年Dreyfus提出难治性贫血伴原始细胞增多 RAEB 1974年Miescher等报告慢性粒 单核细胞白血病 CMML 1976年FAB协作组提出骨髓增生异常综合征 MDS 1982年FAB协作组提出MDS诊断标准及分型1987年Benner等提出MDSMIC分类2000年WHO将MDS归属髓系肿瘤 原发性MDS诊断标准1 血象大细胞性贫血 大 卵园形红细胞增多 白细胞或 和血小板减少 可有原始细胞 二 三系细胞发育异常2 骨髓象增生多活跃 原始细胞增高 至少二系细胞发育异常3 骨髓活检原始细胞增高 网硬蛋白增多 可见ALIP4 无放化疗和毒物接触史 无能引起造血细胞发育异常的基础疾病5 除外AA PNH MA ACD MPD ITP ViTB6缺乏性贫血 粒细胞减少症 脾功能亢进等疾病 BM PB细胞发育异常 病态造血 红系 60 或 15 有核红大小不均 有伪足 核巨幼样变 多核 花瓣样 碎裂 胞浆多嗜性 可见点彩 H J小体 空泡 成熟红细胞大小不均 大 卵园形粒系原始细胞增多 可见原始细胞簇核浆发育不平衡 幼核老浆 巨幼样变 双核 分叶少 胞浆染色不匀 颗粒少 可见Auer体巨核系淋巴样微巨核 单园核 多园核 大单园核 多分叶核 少颗粒巨核 巨大血小板 FAB 1982 分型分型BM原始PB原始BM环状铁PB单核Auer细胞 细胞 粒幼细胞 细胞 109 L 体RA15不定 RAEB5 201 5不定5不定1 376例MDSFAB分型分型例数 RA16744 4RARS174 5RAEB14939 6RAEBT4311 5合计376100 0不包括CMML MIC分类 1987 肯定了以细胞形态学为基础的FAB分型增加细胞化学 免疫细胞化学技术 以鉴别原始粒 红 巨核及淋巴细胞提出pMDS的骨髓组织学特征重点阐述MDS的细胞遗传学异常 强调在临床转归 形态学和核型异常方面tMDS比pMDS更为严重 WHO 2000 分类难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞 RARS 不伴有环状铁粒幼细胞 RA 难治性血细胞减少伴有多系增生异常 RCMD 难治性贫血伴有原始细胞过多 RAEB 5q 综合征骨髓增生异常综合征 不能分类 MDS U WHO分类与FAB分型的差异确定RA及RARS血细胞发育异常多限于红系 按骨髓原始细胞 RAEB又分2个亚型 型5 10 型10 20 划出WBC 13 109 L的CMML及RAEBT分别归属MDS MPD及白血病增加RCMD 5q 综合征及MDS U三种类型 RCMDPB二 三系血细胞减少原始细胞 1 单核细胞 1 109 LBM二 三系髓系细胞各有 10 细胞发育异常 原始细胞 5 无Auer体染色体异常和预后较RA RARS差 5q 综合征临床老年女性 病情平稳 脾大较多见 存活期长 转白率低PB大细胞性贫血 白细胞中度减少 血小板正常或偏高BM常见低分叶巨核细胞 微巨核明显增多染色体单纯5q 5q31 33 MDS UPB中性粒细胞或血小板减少 无或偶有原始细胞BM发育异常仅限于粒系或巨核系一系原始细胞 5 无Auer体 增生低下性MDS统计MDS1589例 其中低增生MDS245例 占15 4 8 2 38 PB大细胞性贫血 至少二系细胞发育异常BM增生减低 至少二系细胞发育异常 淋巴细胞 50 骨髓活检造血细胞容积减少 60岁以下 30 60岁以上 20 N ALP阳性率 60 积分 100 MDS MPS综合征 俄罗斯报道MDS616例 其中MDS MPS29例 4 贫血伴WBC增多 有幼稚粒或 和PT增多 常有脾大可伴有铁粒幼细胞增多及MP染色体 造血祖细胞培养类似MDS除外CML及CMML tMDS病因接受放疗 化疗 IST 接触致癌物质 如放射线 烷化剂 苯制剂等临床形态学异常累及多系 程度严重 临床进展快 存活时间短染色体核型异常发生率高 且多为复杂异常 MDS实验室检查形态学PB 三系减少数 原始细胞 发育异常 Auer体BM 同上 N ALP 有核红PAS 环状铁粒幼细胞 微巨核酶标BM活检 三系发育异常 AL1P 纤维化溶血试验Coombs Ham COF mCLST CD55 CD59血清FA B12祖细胞培养BFU E CFU E cFU GM CFU GM CFU Meg髓系相关抗原CD13 CD33 CD34 CD15染色体核型 SCD基因表达ras fms p53 WTI bcl 2 c myc fas axl表达 erb A erb B重排 降钙素甲基化 成人及儿童MDS外周血细胞减少数比较细胞减少成人儿童一系 14 610 6二系 25 447 9三系 60 041 5 成人与儿童比较P 0 05 骨髓CD41 淋巴样微巨核病种例数淋巴样微巨核例数 个 片NS7000HA5000ITP24416 60 46MDS605693 334 5 医科院血研所 2000 MDS骨髓造血干 祖细胞异常分组例数CFU GM 2 105 BFU E 2 105 IL 3 EPOSCF IL 3 EPOIL 3 EPOSCF IL 3 EPONS910 4 4 336 5 7 142 3 24 199 7 35 6MDS179 8 8 111 6 7 543 4 20 661 5 27 7 河南省人民医院 1999 骨髓增殖细胞核抗原 PCNA 表达率病种例数PCNA 表达率 积分值NS1012 3 2 398 17CAA145 2 3 138 14AML1034 5 6 7468 46MDS3622 6 2 7254 38RA2116 5 1 3176 15RAEB921 5 3 2278 18RAEBT627 5 3 9364 32 医科院血研所 2000 BMMNCC kit受体 CD117 表达分型例数表达率 NS103 04 1 49RA65 12 2 13RAEB117 38 1 66RAEBT516 85 5 89sAML732 43 18 16 医科院血研所 1999 BMMNC中髓系抗原表达阳性率 分型例数CD3CD33CD34CD15NS611 7 2 116 8 3 37 0945 5 5 6RARARS1218 6 2 118 2 3 32 8136 4 4 1RAEB1224 5 2 921 3 2 68 5230 3 3 7RAEBT825 5 2 723 6 4 711 1330 9 3 2 MDS常见染色体异常分型与染色体异常染色体异常频率 分型异常频率 畸变数 个 520 8RARARS603 2816 9tMDS985 3206 4 WT1基因表达 组WT1 组WT1 分型例数例数 例数例数 NS10001000RA RARS20420 0700RAEB RAEBT17847 1171270 6sAML4375 06466 7AML151280 0 医科院血研所 1998 Evil基因表达Evil 分组例数例数 NS800MDS301550 0RA8112 5RAEB13861 5RAEBT9666 7sAML11654 5AML34514 7 MDSEvil基因表达RARAEB RAEBT总计例数例数 例数 例数 Dreyfus211 911 17 1258 3838 1 1995 Ohyashiki312 2010 08 1172 21032 3 1995 医科院血研所301 812 514 2263 61548 5 1998 河南医大一院 1999 MDS血清降钙素 hCT 降钙素基因相关肽 CGRP 测定分组例数hCT ng L CGRP Pg L NS2076 23 13 5842 08 15 32RARARS27106 77 23 8167 01 30 88RAEBRAEBT18136 49 33 7489 34 29 75AML40137 20 33 7492 61 32 95 MDS与NS比较P 0 01 RA组与RAEB组比较P 0 05 医科院血研所 1999 分析RA86例 中位年龄48 18 77 岁中位随访时间74 60 209 个月RA的转化转化类型例数 AL2427 9RAEBT33 5RAEB78 1未转化5260 5转化34例 39 5 MIC协作组 1988 MDS亚型与转白率分型1年转白率 总转白率 RARARS118 12RAEBRAEBT27 4644 60约21 的MDS最终转化为AL 广州医学院一附院 1999 分析成人MDS579例 转白90例 15 5 儿童440例 转白84例 19 1 成人及儿童MDS转白类型比较白血病类型成人 儿童 粒48 350 0单 32 18 1红白10 99 5粒单7 68 0淋 1 123 0混合01 4 成人与儿童比较P 0 05 Sole 2000 骨髓原始细胞与转白率原始细胞 1年转白率 2035P 0 0001 M D Anderson癌症中心分析1973 1992年间632例MDS中有208例RAEB 其中69例 33 Auer体 Auer体与临床转归Auer体CR率 存活期 77较长 27较短 Sullivan 1992 PBMNCCD34抗原表达与转白率转白CD34抗原表达例数例数 即阳性率 1 23939 1 3900 Juvonen 1999 cFU GM CFU GM与转白率分组转白率 正常33异常 cFU GM CFU GM 56比值常 5异常组2 3 5年转白率分别为65 83 93 More 1993 408例pMDS分析骨髓原始细胞 染色体核型与转白率分组2年转白率 低危 0 8中危 1 2 40高危 1 2 68分组依据 1 BM原始细胞 10 2 复杂染色体核型 医科院血研所 1989 35例RA分析SCD与转白率转为RAEB RAEBT AMLSCD例数例数 时间 月 171376 517 5 11 41 1815 64 5SCD M2细胞 20 25 Davis 1998 Bc1 2基因与转白分组bcl 2蛋白阳性率 RA RARS9 9 2 6RAEB RAEBT26 4 3 6sAML57 4 17 9 Greenberg 1977 分析816例pMDS国际预后积分系统 IPSS 预后因素积分值00 511 52BM原始细胞 55 10 11 2021 30染色体核型 好中差PB细胞减少数 0 12 3 好 低危 正常核型 y 5q 20q 中 中危 8及其他差 高危 7 7q 复杂核型或核型演变 Hb 100g L ANC 1 5 109 L PT 100 109 L MDS按IPSS分组的生存期分组积分值中位生存期 年 25 中位转白全部患者 60岁患者时间 年 低危05 711 89 4中危 10 5 13 55 23 3中危 21 5 21 21 81 1高危 2 50 40 30 2 医科院血研所 2001 分析MDS151例 转白21例 13 9 中位转白时间5 1 23 个月转白的高危影响因素高危影响因素转白率 年龄 40岁25 6PB三系细胞减少21 7BM原始细胞 15 25 9复杂染色体核型异常32 1未化疗26 5 医科院血研所 2000 21例转白患者实验室特征PB出现幼稚细胞 幼粒52 4 幼红33 3 BM原始细胞 2 占76 2 BM有核红PAS 占90 5 BM酶标淋巴样微巨核100 髓系细胞分化指数 DI CD13 CD33 CD15 1 8 占83 3 粒 单核细胞集簇cFU GM 集落CFU GM 4 占54 6 染色体核型异常 占66 7 SCD 占61 9 国际MDS工作组 IWG 疗效标准疗效Hb g L PT 109 L ANC 109 L BMCR 110 100 1 5无 有病态造血显效增加 20增加 30 0 5微效增加10 20增加10 30增加 100 但 0 5无效各项指标低于微效 有效者各项稳定2个月 MDS的阶梯治疗病情治疗方法低危AdrATRA低危 中危 1CsA反应停HGF中危 1 中危 2反应停IFN5 Aza小剂量化疗中危 2 高危反应停强化疗HSCT 低危MDS的治疗治疗方法药物中医药雄激素康力龙 达那唑 安雄 羟甲雄酮细胞因子EPO G CSF GM CSF IL 3 TPO免疫抑制ATG CsA Pred MP诱导分化ATRA VitD3 As2O3 IFN Amifostine小剂量化疗Ara C Har AcR IDA VP16 HU 马法兰联合治疗以上两种药以上的联合 EPO治疗低危MDS剂量50 300u kg d 皮下 qod 疗程3 12个月EPO的有效率为20 25 意大利随机双盲试验证明EPO对低危MDS的有效率为36 8 14 38例 EPO适用于血清EPO 200u L 无明显输血要求的患者ATRA与EPO有协同作用 EPO治疗MDS疗效预测变量值积分值积分输血量2u 月1血清EPO500u L1积分0 1 2 有效率分别为74 23 7 G CSF GM CSF适用于中性粒细胞减少 伴有感染的低危MDS剂量60 200 g m2 d 疗程2 8周中性粒细胞增加者50 70 G CSF EPO的有效率为40 国际健康委员会 NIH1998 ATG治疗低增生MDS依赖输血的RA RAEB25例剂量40mg kg d 4疗效例数 CR312有效832不需输血114438月生存率为84 Jonasova 1998 CsA治疗MDS RA骨髓增生减低9例 增生正常和增高7例剂量5 6mg kg d 疗程 3个月结果CR4例 25 有效13例 81 WBC增加5例 31 PT增加7例 44 不需输血10 11例 91 Amifostine Ethyol 治疗MDSAmifostine是一种含巯基的磷酸化的有机物 对MDS的前体细胞有营养作用 并促进造血曾报告18例 15例 83 3 有效剂量200mg m2ivtiw结果WBC增加78 PT增加43 输血明显减少33 低危MDS联合方案举例方案组成剂量疗程 月 有效率 费城ATRA100mg m2 d68 23 34 8 VitE800mg dEPO150 300u kgtiw法兰克福ATRA25mg m2 d126 17 35 3 IFN 150万uBiwG CSF100 480 g d北京协和ATRA10mg d 66 16 37 5 康力龙2 8mg d碳酸锂0 25 0 75g d 高危组MDS的治疗治疗方法CR率 诱导分化剂5 Aza18拓朴异构酶抑制剂Topotecan28强烈化疗 IC DA MA IA IEA HDAra C40 50HSCTallo BMT auto BMT MUDallo BMT CALGB 1998 5 Aza通过抑制DNA甲基化而诱导白血病细胞分化 治疗病例以高危MDS为主 剂量75mg m2 d 皮下 每月7天 45 氮杂胞嘧啶核苷 5 Aza 治疗MDS例数有效率 2年生存率 转白 死亡中位时间 月 5 Aza88634122BSC8272512P值 0 0001 0 09 0 0034BSC包括输血 抗生素 细胞因子 小剂量化疗 M DAnderson癌症中心 1998 Topotecan治疗高危MDSTopotecan是一种拓朴异构酶I抑制剂 有抗肿瘤活性方案T12mg m2 d 5ivT21 25mg m2 d Ara C1 0g m2 d 5iv方案例数CR例数 T1471328T2352263副作用 粘膜炎64 感染47 相关死亡19 反应停 作用 抑制新生血管及免疫调节用法 300 800mg分两次或睡前一次服有效率 30 40 副作用 便泌 嗜睡 肌肉震颤 酸痛 IC的适应证年龄 60 65岁 一般情况良好高危及中危 2患者IC后采集PB祖细胞证实为多克隆造血 新西兰DA并用G CSF治疗高危MDS65例方案DNR30mg m2