替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究进展.pdf

综述 替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎的研究进展 王荣芋 张占卿 上海市公共卫生临床中心 上海 201508 关键词 替诺福韦酯 慢性乙型肝炎 中图分类号 R512 62 文献标识码 A 文章编号 1008 8849 2012 33 3748 05 通信作者 张占卿 E mail doctorzzqsphc yahoo com cn 我国已批准用于治疗慢性乙型肝炎 CHB 的核苷 酸 类药物包括拉米夫定 LMV 阿德福韦酯 ADV 恩替卡韦 ETV 替比夫定 LdT 等 核苷 酸 类药物通过抑制 HBV 复制 不仅能延缓和逆转肝纤维化 防止和减少肝硬化 肝癌 及其并发症的发生 而且有良好的耐受性和安全性 但是 长 期使用核苷 酸 类药物可导致乙型肝炎病毒 HBV 对其耐 药 HBV 对核苷 酸 类药物的耐药正逐步成为肝病临床实 践中的一个主要问题 因此 研究和开发不良反应少 耐药率 低和使用方便的抗病毒药物尤为迫切 2008 年 替诺福韦酯 TDF 在美国被批准用于治疗 CHB 它不仅有较强的抗病毒 活性和良好的安全性 而且有较低的耐药率 Duarte Rojo 等 1 最近对 TDF 治疗 HBV 的有效性和安全性进行了综述 TDF 最初被用于人类免疫缺陷病毒感染 因此很少有针对治 疗 CHB 的 期临床试验 TDF 治疗 CHB 始于 2003 和 2004 年的两项针对 LMV 耐药患者挽救治疗的描述性研 究 2 3 后来 三项探索性研究进一步考察了 TDF 用于 LMV 耐药患者挽救治疗的有效性 包括 LMV 耐药患者采用 ADV 未获得充分病毒学应答和同时对 LMV 和 ADV 耐药患者的有 效性 再次强调了 TDF 用于 CHB 能够获得更好的疗效 4 6 笔者就 TDF 治疗 CHB 的研究进展综述如下 1TDF 治疗初治 CHB TDF 治疗 CHB 的 2 项多中心双盲随机对照 期临床试 验始于 2005 年 分别谓之 103 和 102 研究 7 共有 266 例 HBeAg 阳性和 375 例 HBeAg 阴性患者入选 按 2 1 分别进入 TDF 和 ADV 治疗组 176 例 HBeAg 阳性和 250 例 HBeAg 阴 性患者接受 TDF 300 mg 每日 1 次 治疗 90 例 HBeAg 阳性 和 125 例 HBeAg 阴性患者接受 ADV 10 mg 每日 1 次 治疗 疗程 48 周 治疗前 TDF 和 ADV 治疗组的人口学 临床 生 化学 病毒学和肝脏组织学资料均具有可比性 治疗第 48 周 末 TDF 和 ADV 治疗的 HBeAg 阳性患者的充分病毒学应答 血清 HBV DNA 400 copies mL 或 69 IU mL 率并肝脏组 织学改善 肝脏组织 Knodell 坏死炎症积分减少 2 分 且纤 维化积分不增加 率分别为 66 117 176 和 12 11 90 HBeAg 阴性患者的充分病毒学应答并肝脏组织学改善率分 别为 71 177 250 和 49 61 125 无论 HBeAg 阳性和阴 性患者 TDF 治疗组的充分病毒学应答并肝脏组织学改善率 均显著高于 ADV 治疗组 TDF 和 ADV 治疗的 HBeAg 阳性 患者的充分病毒学应答率分别为76 134 176 和13 12 90 HBeAg 阴性患者的充分病毒学应答率分别为 93 233 250 和 63 79 125 无论 HBeAg 阳性和阴性患者 TDF 治 疗组的充分病毒学应答率均显著高于 ADV 治疗组 TDF 和 ADV 治疗的 HBeAg 阳性患者的血清 HBV DNA 载量 第48 周 末分别为 2 46 0 58 和 4 95 1 85 lg copies mL HBeAg 阴性患者的血清 HBV DNA 载量 第 48 周末分别为 2 31 0 47 和 2 91 1 20 lg copies mL 无论 HBeAg 阳性和阴性 患者 第 48 周末 TDF 治疗组的平均血清 HBV DNA 载量均显 著低于 ADV 治疗组 TDF 和 ADV 治疗的 HBeAg 阳性患者 肝脏组织学改善率分别为 74 131 176 和 68 61 90 HBeAg 阴性患者的肝脏组织学改善率分别为 72 181 250 和 69 86 125 HBeAg 阳性和阴性患者的肝脏组织学改善 率 2 组间均无显著性差异 TDF 和 ADV 治疗的 HBeAg 阳性 患者的血清 ALT 正常化率分别为 68 115 169 和 54 49 90 HBeAg 阴性患者的血清 ALT 正常化率分别为 76 180 236 和 77 91 118 HBeAg 阳性患者的血清 ALT 正 常化率在 TDF 治疗组与 ADV 治疗组之间有统计学意义 但 HBeAg 阴性患者的血清 ALT 正常化率在 TDF 治疗组与 ADV 治疗组之间无统计学意义 TDF 和 ADV 治疗的 HBeAg 阳性 患者的 HBeAg 消失率分别为 3 2 5 158 和 0 0 82 两者 相比有显著性差异 HBeAg 血清转换率分别为 21 32 153 和 18 14 80 两者相比无显著性差异 接受 TDF 治疗的 426 例患者中 没有检出 TDF 相关的耐 药变异株 接受 ADV 治疗的215 例患者中 分别发现1 例和3 例患者存在 rtN236T 和 rtA181T 耐药变异株 在 103 和 102 研究结束后 经历肝组织活检的 585 例患 者继续接受开放性 TDF 治疗观察 其中 154 例和 84 例 HBeAg 阳性患者 235 例和 112 例 HBeAg 阴性患者分别接受 了 TDF TDF 和 ADV TDF 治疗 85 542 641 的患者 包 括 214 例 HBeAg 阳性和 328 例 HBeAg 阴性患者 已经完成了 144 周从随机到开放的临床观察 8 基于安全考虑 TDF TDF 和 ADV TDF 治疗第 72 周末 如果血清 HBV DNA 400 copies mL 研究者可慎重加用固定剂量的恩曲他滨 FTC 进行联合治疗 其中接受 TDF TDF 和 ADV TDF 治 8473 现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2012 Nov 21 33 疗的 HBeAg 阳性患者中 分别有 17 例和 14 例加用了 FTC HBeAg 阴性患者中 分别有 3 例和 0 例加用了 FTC 根据长期评价分析 TDF TDF 和 ADV TDF 治疗的 HBeAg 阳性患者的充分病毒学应答率分别为 72 118 165 和 71 63 89 HBeAg 阴性患者的充分病毒学应答率分别 为 87 206 238 和 88 107 121 根据开放评价分析 TDF TDF 和 ADV TDF 治疗的 HBeAg 阳性患者的充分病 毒学应答率分别为 75 116 154 和 74 62 84 HBeAg 阴性患者的充分病毒学应答率分别为 88 207 235 和 96 108 112 根据实际治疗分析 ADV 治疗 48 周末已获得充 分病毒学应答的患者在转为 TDF 治疗后均保持充分病毒学 应答 ADV 治疗 48 周末未获得充分病毒学应答的 HBeAg 阳 性和 HBeAg 阴性患者在转为 TDF 治疗后的充分病毒学应答 率分别为 89 57 64 和 100 33 33 需要指出的是 治 疗第 144 周末 加用 FTC 的 31 例 HBeAg 阳性患者中有 17 例 出现了充分病毒学应答 3 例 HBeAg 阴性患者均出现了充分 病毒学应答 根据实际治疗分析 TDF TDF 和 ADV TDF 治疗的 HBeAg 阳性患者的血清 ALT 正常化率分别为 73 和 76 HBeAg 阴性患者的血清 ALT 正常化率分别为 83 和 77 接受 TDF TDF 治疗的患者中 29 例在治疗第 72 周末 仍存在持续的病毒血症 其中 3 例保留基线已经存在的变异 位点 rtR51K rtV173L L180M M204V 和 rtL101F 表型分 析显示 这些变异位点对 TDF 保持敏感 8 例出现了病毒学突 破 其中 7 例为不依从所致 表型分析显示 这些患者均对 TDF 保持敏感 接受 ADV TDF 治疗的患者中 19 例在治疗 第 144 周末仍存在持续的病毒血症 其中 3 例保留 TDF 治疗 前已经 存 在 的 变 异 位 点 rtG152E rtN236T rtR274Q 和 rtA307T 表型分析显示 rtG152E rtR274Q 和 rtA307T 对 TDF 保持敏感 rtN236T 对 TDF 低度耐药 1 例 rtN236T 阳性患 者 在 TDF 治疗前的病毒分离株克隆分析指出 rtN236T 病毒 亚群占整个病毒群的 9 3 在 TDF 治疗后的血浆 HBV DNA 降幅为 3 8 lg copies mL 并获得了充分病毒学应答 另外 2 例 非 rtN236T 阳性患者均获得了充分病毒学应答 加用 FTC 的 34 例患者中 12 例在治疗第144 周末仍存在病毒血症 其中2 例保留基线已经存在的变异位点 rtL180M rtA181T rtM204V 和 rtR192 h 这 2 例患者在抗病毒治疗过程中均未 发生病毒学突破并且均对 TDF 保持敏感 基线病毒分离株 克隆分析指出 rtL180M rtA181T rtM204V 病毒亚群占整个 病毒群的 3 7 7 4 2TDF 治疗经治 CHB 2 1TDF 治疗 LMV 经治 CHB临床试验和临床实践已经证 明 LMV 能够显著改善患者病情和延缓疾病进程 但是 随 着治疗时间的延长 患者将产生较高的 LMV 耐药率 治疗第 1 年和第 5 年末 LMV 耐药率分别为 15 30 和 76 9 在一项前瞻性开放性的多中心研究中 Patterson 等 10 观 察了 LMV 治疗失败患者采用 ADV 治疗仍不能获得充分病毒 学应答 再换用 TDF 或 TDF LMV 治疗的效果 LMV 治疗 失败的定义为 LMV 治疗至少 24 周 HBeAg 阳性患者的血清 HBV DNA 105copies mL HBeAg 阴性患者的血清 HBV DNA 104copies mL 共有60 例患者入选 其中38 例患者转为 TDF 治疗 22 例转为 TDF LMV 治疗 TDF 的治疗剂量为 300 mg 每日 1 次 TDF 或 TDF LMV 治疗前 存在 LMV 和 ADV 耐 药变异的患者分别为 20 例 33 20 60 和 17 例 28 17 60 血清 HBV DNA 为 2 81 8 04 lg10IU mL 中位值 5 33lg IU mL TDF 治疗 24 周 如果未获得充分病毒学应答 血清 HBV DNA 15 IU mL 再转为 TDF LMV 治疗 结 果 有 1 例患者在治疗后 10 d 因出现皮疹而停用了 TDF TDF 或 TDF LMV 治疗后 前 12 周的血清 HBV DNA 载量的 时间加权平均降幅为 2 19 lg IU mL TDF 或 TDF LMV 治 疗第 12 周 24 周 48 周 96 周末的血清 HBV DNA 中位降幅 分别为 2 86 3 23 3 75 4 03 lg IU mL TDF 或 TDF LMV 治疗第 48 周 96 周末的充分病毒学应答率分别为 46 27 59 和 64 38 59 充分病毒学应答与 LMV 治疗或耐药变 异无关 Hann 等 11 回顾分析和比较了 TDF 与 ADV 对 LMV 耐药 患者的抗病毒效能 共有109 例 LMV 耐药患者入选 其中44 例接受了 TDF 治疗 12 例为 TDF LMV 联合治疗 65 例接 受了 ADV 治疗 18 例为 ADV LMV 联合治疗 TDF 与 ADV 治疗组患者的性别比例和中位年龄之间无显著性差异 TDF 治疗组和 ADV 治疗组的基线血清 HBV DNA 分别为 6 2 1 7 和 6 5 1 6 lg copies mL 血清 ALT 分别为 77 0 86 0 IU L 和 100 195 IU L 两者之间比较无显著 性差异 接受 TDF 和 ADV 治疗的时间分别为 6 38 个月 中位时间 13 个月 和 6 34 个月 中位时间 17 个月 TDF 和 ADV 治疗第 3 个月 6 个月 9 个月 12 个月末的血清 HBV DNA 载量分别为 3 4 1 9 n 35 和 5 3 2 0 n 45 lg copies mL 2 7 1 6 n 30 和 4 7 2 1 n 45 lg copies mL 1 5 1 1 n 22 和 4 5 2 0 n 35 lg copies mL 1 5 1 0 n 15 和 4 3 2 2 n 42 lg copies mL TDF 与 ADV 治疗后不同时间点血清 HBV DNA 之间的比较均有显著 性差异 TDF 和 ADV 治疗第 6 个月 12 个月末的充分病毒 学应答率 血浆 HBV DNA 1000 copies mL 分别为 50 和 20 87 和 21 TDF 与 ADV 治疗后两个时间点的充分病 毒学应答率之间的比较均有显著性差异 TDF 和 ADV 治疗 第 12 个月末的血清 ALT 正常化率分别为 59 和 69 两者 之间比较无显著性差异 TDF TDF LMV ADV ADV LMV 治疗 6 个月后血清 HBV DNA 平均降幅分别为 3 4 1 6 n 32 4 4 2 1 n 12 2 2 2 2 n 47 1 5 1 5 n 18 lg copies mL 治疗 12 个月后血清 HBV DNA 平均 降幅分别为 4 7 1 5 n 32 5 3 1 8 n 12 2 4 2 5 n 47 2 2 1 6 n 18 lg copies mL 根据单因素方 差分析 TDF 和 TDF LMV 与 ADV 和 ADV LMV 治疗后两 个时间点血清 HBV DNA 降幅之间的比较均有显著性差异 9473 现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2012 Nov 21 33 2 2TDF 治疗 ADV 经治 CHBADV 在处理 LMV 耐药导致 的负性事件中发挥了重要作用 但是 ADV 有较弱的抗病毒 效能 其治疗未获得充分病毒学应答的 LMV 耐药患者可出现 ADV 耐药 12 有研究显示 LMV 耐药患者在加用或换用 ADV 治疗第 12 和 24 个月末 ADV 耐药变异的发生率分别为 6 4 和 25 4 13 van B mmel 等 5 回顾分析了 20 例 18 例 HBeAg 阳性 LMV 治疗突破患者在换用 ADV 治疗 4 28 个月 中位值 15 个月 后血清 HBV DNA 仍保持在 104copies mL 以上的患 者 再换用 TDF 的疗效 TDF 的治疗剂量为 300 mg 每日 1 次 治疗前 HBV DNA 多聚酶基因序列分析显示 6 例患者存 在 LMV 耐药变异 没有患者存在 ADV 耐药变异 TDF 治疗1 8 个月 平均 3 5 个月 后 95 19 20 的患者获得了充分病 毒学应答 治疗 3 24 个月 平均 12 个月 后 71 10 14 的患者出现了血清 ALT 正常化 4 例 HBeAg 阳性患者分别在 治疗 3 4 5 16 个月后出现了 HBeAg 消失 1 例在治疗 16 个 月后出现了 HBsAg 血清转换 有 2 个病例报道描述了 ADV 治疗未获得充分病毒学应 答或出现 ADV 耐药变异患者对 TDF 或 TDF FTC 的疗效 Tan 等 6 报道了 13 例曾接受 ADV 治疗的患者 其中 5 例未 获得充分病毒学应答 8 例出现了病毒学突破 根据 HBV DNA 多聚酶基因序列分析 5 例未获得充分病毒学应答的患 者均未测出 ADV 耐药变异 8 例出现病毒学突破的患者中 3 例存在 ADV 耐药变异 1 例为 rtA181T rtN236T 2 例为 rtA181T 5 例未获得充分病毒学应答的患者中 分别有4 例 和 1 例接受了 TDF 和 TDF FTC 治疗 8 例出现病毒学突破 的患者中 2 例存在 ADV 耐药变异的患者接受 TDF FTC 治 疗 其余 6 例均接受 TDF 治疗 结果 10 例接受 TDF 治疗的 患者中 8 例获得了充分病毒学应答 1 例未获得充分病毒学 应答和 1 例存在 ADV 耐药变异的患者分别在 TDF 治疗后 28 和 23 个月仍未获得充分病毒学应答 所有接受 TDF FTC 治 疗的 3 例患者均获得了充分病毒学应答 Ratziu 等 14 报道 了 1 例 LMV 耐药变异 rtL180M rtM204V 后采用 LMV ADV 治疗的肝硬化患者 2 a 后又出现了 ADV 耐药变异 rtA181T rtN236T 病毒学反弹和肝脏失代偿 换用 TDF 治 疗 3 个月 前 1 个月 ADV TDF 后 2 个月为 TDF 后获得了 充分病毒学应答 肝脏失代偿出现了逆转 在一项随机双盲对照试验中 Berg 等 15 比较了 TDF 与 TDF FTC 对 ADV 不充分病毒学应答患者的疗效 共有 105 例患者入选 分别有 53 例和 52 例接受 TDF 与 TDF FTC 治疗 接受 TDF 治疗的患者 如果第 24 周末未获得充分病 毒学应答 可加用 FTC 治疗前 2 组血清 HBV DNA 载量 HBeAg 阳性率 ALT 水平均具有可比性 采用 Inno Lipa HBV DR 测定法 治疗前 TDF 组和 TDF FTC 组 LMV 相关 耐药变异 rtV173L rtL180M rtM204I V 的检出率分别为 14 7 50 和 13 7 52 ADV 相关耐药变异 rtA181V T 和 或 rtN236T 的检出率分别为 19 10 53 和 15 8 52 LMV 和 ADV 相关耐药变异 rtN236T 或 rtA181V rtM204V I 或 rtL180M 的检出率分别为 13 7 53 和 15 8 52 结果 治疗后前 24 周 TDF 组 n 53 和 TDF FTC 组 n 52 血清 HBV DNA 载量衰减曲线相同 治疗第48 周末 TDF 组 n 53 和 TDF FTC 组 n 53 血清 HBV DNA 降幅分别为 3 58 1 29 和 3 34 1 75 lg copies mL 充分病毒学应答率分别为 81 43 53 和 81 43 53 治疗第 48 周末 93 的 LMV 耐药变异和 79 的非 LMV 耐药 变异患者获得了充分病毒学应答 72 的 ADV 耐药变异和 83 的非 ADV 耐药变异患者获得了充分病毒学应答 2 3TDF 治疗 ETV 经治 CHB治疗 CHB 的核苷 酸 类药 物中 ETV 被认为具有最强的抗病毒效能和最高的耐药基因 屏障 HBeAg 阳性和阴性患者在接受 ETV 治疗 48 周后 其 血清 HBV DNA 平 均 降 幅 分 别 为 6 9 和 5 0 lg copies mL 16 17 获得持续充分病毒学应答的患者 其 5 a 累积耐药 变异的发生率仅 1 2 18 但接受 ETV 治疗的患者中 有一 定比例不能获得充分病毒学应答 最近一项开放性研究的结 果显示 在接受 ETV 治疗 24 周和 48 周后 乙型肝炎相关的 失代偿性肝硬化患者的充分病毒学应答率分别为 49 和 57 19 有 2 个病例报道描述了 ETV 治疗未获得充分病毒学应 答或出现 ETV 耐药变异患者对 TDF 疗效 Sarrecchia 等 20 报道了 1 例骨髓增生不良的 HBeAg 阳性患者在 ETV 0 5 mg 每日1 次 治疗48 周后未获得充分病毒学应答 换用 TDF 245 mg 每日 1 次 后获得了充分病毒学应答 治疗前 该患 者血清 HBV DNA 8 04 lg IU mL HBV DNA 多聚酶基因序 列分析未发现 ETV 相关的耐药变异 ETV 治疗第 12 周和 24 周末 血清 HBV DNA 分别降至 3 75 和 3 48 lg IU mL ETV 治疗第 48 周末 血清 HBV DNA 为 4 43 lg IU mL 序列分析 未发现 ETV 相关的耐药变异 ETV 治疗第 60 周末 血清 HBV DNA 为 4 31 lg IU mL 此时加用了 TDF 治疗 ETV TDF 治疗第 8 周末 患者获得了充分病毒学应答 血清 HBV DNA 12 IU mL 此时停用 TDF 保留 ETV 继续治疗 停用 TDF 第 8 周末 血清 HBV DNA 又上升至 2 36 lg IU mL 序列 分析未发现 ETV 相关的耐药变异 再次加用 TDF 治疗 ETV TDF 治疗第 12 周末 患者再次获得了充分病毒学应 答 此时停用 ETV 保留 TDF 继续治疗 停用 ETV 第 8 周末 患者仍保持充分病毒学应答 经过 32 周的连续观察 患者均 保持充分病毒学应答 Leemans 等 21 报道了 1 例 HBeAg 阳 性患者经历干扰素 LMV ETV 治疗出现 ETV 耐药变异 的患者 换用 TDF 245 mg 每日 1 次 后获得了充分病毒学应 答 该患者共经历 2 次 LMV 治疗 第 1 次 LMV 治疗虽然获 得了充分病毒学应答 但停药后出现了病毒学和生化学反复 第 2 次 LMV 治疗仍获得了充分病毒学应答并维持长达 230 周 但第 2 次 LMV 治疗 230 周后出现了病毒学突破 并在接 下来的 20 周内出现了病毒学反弹 血清 HBV DNA 108cop ies mL LMV 治疗出现病毒学突破 20 周后加用了 ETV 1 0573 现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2012 Nov 21 33 mg 每日 1 次 在加用 ETV 之前 HBV DNA 多聚酶基因序列 分析显示存在 LMV 相关的耐药变异 rtL180M rtM204I LMV ETV 治疗后的前 48 周均表现为次充分病毒学应答 血清 HBV DNA 载量介于 3 4 lg copies mL 之间 69 周后表 现为充分病毒学应答并出现了 HBeAg 消失 LMV ETV 治 疗 96 周后停用 LMV 保留 ETV 继续治疗 ETV 治疗后的前 70 周均表现为充分病毒学应答 第 71 周检测血清 HBV DNA 为 4 75 lg copies mL 且 HBeAg 再次转为阳性 在血清 HBV DNA 升至 6 10 lg copies mL 之后换用了 TDF 在换用 TDF 之 前 序列分析显示存在 ETV 相关的耐药变异 rtL180M rtM204I rtS202 g TDF 治疗第 25 天即获得了充分病毒学 应答 63 d 后发生了 HBeAg 血清转换 经过 106 周的连续观 察 患者均保持充分病毒学应答和 HBeAg 血清转换 3问题与展望 最近 Zhao 等 22 总结了 6 项研究 其中随机双盲 非随机 开放和半随机开放性临床试验分别为 3 项 2 项和 1 项 共有 910 例 CHB 患者入选 其中 TDF 治疗组和 ADV 治疗组分别 为 576 例和 334 例 治疗第 48 周末 TDF 治疗组充分病毒学 应答率优于 ADV 治疗组 RR 2 59 95 CI 1 01 6 67 但其血清 ALT 正常化率 HBeAg 血清转换率和 HBsAg 消失率 均不优于 ADV 治疗组 提示 TDF 具有比 ADV 更强的抗病毒 效能的证据还不够充分 还需要更多高质量的随机对照和多 中心临床试验来支持 初步的临床观察和研究提示 TDF 可用于 LMV ADV 或 ETV 治疗不能获得充分病毒学应答或出现 LMV ADV 或 ETV 相关耐药变异患者的一个挽救治疗 但目前尚缺乏高质量的 随机对照临床研究的证据 迄今还没有 TDF 是否可用于 LDT 治疗不能获得充分病毒学应答或出现 LDT 相关耐药变 异患者的研究报道 参考文献 1 Duarte Rojo A Heathcote EJ Efficacy and safety of tenofovir diso proxil fumarate in patients with chronic hepatitis B J Ther Adv Gastroenterol 2010 3 2 107 119 2 van B mmel F Schernick A Hopf U et al Tenofovir disoproxil fu marate exhibits strong antiviral effect in a patients with lamivudine resistant severe hepatitis B reactivation J Gastroenterology 2003 124 2 586 587 3 Kuo A Dienstag JL Chung RT Tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of lamivudine resistant hepatitis B J Clin Gastroen terol Hepatol 2004 2 3 266 272 4 van B mmel F W nsche T Mauss S et al Comparison of adefovir and tenofovir in 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disease J Antivir Ther 2007 12 8 1295 303 10 Patterson SJ George J Strasser SI et al Tenofovir disoproxil fumar ate rescue therapy following failure of both lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B J Gut 2011 60 2 247 254 11 Hann HW Chae HB Dunn SR Tenofovir TDF has stronger anti viral effect than adefovir ADV against lamivudine LAM re sistant hepatitis B virus HBV J Hepatol Int 2008 2 2 244 249 12 Fung SK Chae HB Fontana RJ et al Virologic response and resist ance to adefovir in patients with chronic hepatitis B J J Hepatol 2006 44 2 283 290 13 Yeon JE Yoo W Hong SP et al Resistance to adefovir dipivoxil in lamivudine resistant chronic hepatitis B patients treated with adefovir dipivoxil J Gut 2006 55 10 1488 1495 14 Ratziu V Thibault V Benhamou Y et al Successful rescue therapy with tenofovir in a patient with hepatic decompensation and adefovir resistant HBV mutant J Comp Hepatol 2006 5 1 15 Berg T Marcellin P Zoulim F et al Tenofovir is effective alone or with emtricitabine in adefovir treated patients with chronic hepatitis B virus infection J Gastroenterology 2010 139 4 1207 1217 16 Chang TT Gish RG De Man R et al A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg positive chronic hepatitis B J N Engl J Med 2006 354 10 1001 1010 17 Lai CL Shouval D Lok AS et al Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg negative chronic hepatitis B J N Engl J Med 2006 354 10 1011 1020 18 Colonno RJ Rose RE Pokornowski K et al Four year assessment of entecavir resistance in nucleoside naive and lamivudine refractory patients J J Hepatol 2007 46 Sup1 S294 19 Liaw YF Raptopoulou Gigi M Cheinquer H et al Efficacy and safety of entecavir versus adefovir in chronic hepatitis B patients with hepatic decompensation a randomized open label study J Hepa tology 2011 54 1 91 100 20 Sarrecchia C Svicher V Volpi A et al Successful switch to tenofo vir after suboptimal response to entecavir in an immunocompromised patient with chronic hepatitis B and without genotypic hepatitis B vi rus resistance J Infection 2011 39 4 367 370 21 LeemansWF Niesters HG van der Eijk AA et al Selection of an 1573 现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2012 Nov 21 33 中药抗肿瘤药理作用研究进展 赵瑛 西安外事学院医学院 陕西 西安 710077 关键词 中药 抗肿瘤 肿瘤细胞 中图分类号 R285 文献标识码 A 文章编号 1008 8849 2012 33 3752 02 肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病 其病死率逐年上 升 仅次于心脑血管疾病 然而西医化学抗肿瘤药物毒副作 用大 长期使用容易产生耐药性 中药因为疗效好而且毒副作 用小 因此在治疗肿瘤方面显现出很大的优势 笔者对中药 抗肿瘤的药理作用做了简单的归纳总结 现综述如下 1增强机体免疫力 整个机体的免疫力的强弱与肿瘤的发生和发展关联密 切 此与中医学中 正气不足 而后邪气据之 道理相近 都说 明疾病与机体免疫力的关系 中药能够提高机体免疫力 调 动全身的抗癌能力 延缓病情发展 有临床研究报道 中药不 仅能激活 B 细胞 T 细胞 巨噬细胞 杀伤性 T 细胞 自然杀伤 细胞 树突状细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞等免疫细胞 还 可以促进白细胞介素 1 白细胞介素 2 肿瘤浸润淋巴细 胞 干扰素细胞因子 肿瘤坏死因子等的生成 1 从而改善机 体免疫系统 限制肿瘤细胞生长能力 灵龙颗粒能够减缓肿瘤细胞的增长速度 并且还可以增 强免疫力 荷瘤小鼠的迟发性变态反应和淋巴细胞转化反应 显著增强 而且荷瘤小鼠腹腔的巨噬细胞 TNF2 活性也较以 往有了提高 2 临床试验证实 黄芪 白花蛇舌草及郁金提 取物榄香烯等能够提高 T 细胞和 B 细胞的活性 3 5 改善与 单核细胞的协同作用 增强患者的免疫力 提高机体抗肿瘤的 能力 中药扶正方含有生黄芪 天门冬 生白术 北沙参等 有 报道称其可以增强红细胞 C3b 受体活性 增强免疫黏附肿瘤 细胞的能力 减少红细胞免疫复合物含量 提高红细胞免疫黏 附促进因子活性 从而提高荷瘤小鼠的红细胞免疫功能 减缓 小鼠 Lewis 肺癌的生长 6 2抑制肿瘤细胞增殖 治疗肿瘤的一大难题就是肿瘤细胞的无限制增殖 而临 床研究证实中药能够安全高效的抑制肿瘤细胞增殖 并且不 会导致肝肾功能