干燥综合征.doc

第五章 干燥综合征肾损害一、概述干燥综合征(Sjgren syndrome，SS)是一个主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。为一常见的结缔组织病，其发病率仅次于类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。本病分为原发性和继发性两类，前者指不具另一诊断明确的结缔组织病（CTD）的干燥综合征。后者是指发生于另一诊断明确的CTD如系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎等的干燥综合征。受累组织的病理持点是慢性淋巴细胞与浆细胞浸润，从而导致腺体组织破坏。部分患者可出现单株B细胞增殖性病变如巨球蛋白血症、轻链病等球蛋白病。在良性淋巴细胞大量浸润基础上可形成恶性淋巴瘤及介于良、恶性淋巴细胞浸润之间的假性淋巴瘤。原发性干燥综合征属全球性疾病，在我国人群的患病率为0.3%0.7%，多发生在30一65岁的中年妇女，在老年人群中患病率为3%4%。女男发病比例可达910：1，儿童患者罕见。临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚可累及呼吸、消化、皮肤、肾脏、内分泌、神经、肌肉以及血液等系统，以抗ssA、抗ssB抗体阳性为其免疫特征。二、诊断思路 （一）病史要点本病起病多隐匿，大多数病人很难说出明确起病时间。临床表现多样。病情轻重差异较大。1.口干燥症：因唾液腺病变，使唾液粘蛋白缺少而引起的下述常见症状。有7080病人诉有口干，但不一定都是首症或主诉，严重者因口腔粘膜、牙齿和舌发粘以致在讲话时需频频饮水，进固体食物时必需伴水或流食送下，有时夜间需起床饮水等。50病人表现有间歇性交替性腮腺肿痛，累及单侧或双侧。尚可有舌痛。2.干燥性角结膜炎：此因泪腺分泌的粘蛋白减少而出现眼干涩、异物感、泪少等症状，严重者哭时无泪。部分病人有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。3.其他浅表部位如鼻、硬腭、气管及其分支、消化道粘膜、阴道粘膜的外分泌腺体均可受累，使其分泌较少而出现相应症状。4.系统表现 除口眼干燥表现外病人还可出现全身症状如乏力、低热等。约有2/3病人出现系统损害。（1）皮肤黏膜 皮肤病变的病理基础为局部血管炎。皮肤干燥如鱼磷病样，有结节性红斑、紫癜，雷诺现象和皮肤溃疡；阴道粘膜亦可干燥和萎缩。（2）骨骼肌肉 关节痛较为常见，关节结构的破坏非本病的特点。肌炎见于约5的病人。（3）肺 大部分病人无呼吸道症状。轻度受累者出现干咳，重者出现气短。肺部的主要病理为间质性病变，部分出现弥漫性肺间质纤维化，少数人可因此而呼吸功能衰竭而死亡。早期肺间质病变在肺X片上并不明显只有高分辨肺CT方能发现。另有小部分病人出现肺动脉高压。有肺纤维化及重度肺动脉高压者预后不佳。（4）消化系统 胃肠道可以因其粘膜层的外分泌腺体病变而出现萎缩性胃炎、胃酸减少、消化不良等非特异性症状。肝脏损害见约20的病人，临床谱从黄疸至无临床症状而有肝功能损害不等。肝脏病理呈多样，以肝内小胆管壁及其周围淋巴细胞浸润，界板破坏等改变为突出。慢性胰腺炎亦非罕见。（5）神经系统 累及神经系统的发生率约为5。以周围神经损害为多见，不论是中枢或周围神经损害均与血管炎有关。（6）血液系统 本病可出现白细胞减少或/和血小板减少，血小板低下严重者可出现出血现象。本病出现淋巴肿瘤，国外报道中约44倍高于正常人群。国内的原发性干燥综合征病人有出现血管免疫母淋巴结病（伴巨球蛋白血症）、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤。 (7)肾脏表现 干燥综合征(SS)为常见的伴肾脏损害的自身免疫性疾病，国内报道约有2550病人有肾损害，临床症状轻重不一，轻者无症状，重者可因肾功能衰竭而死亡。损伤的部位以远端肾小管最多见且突出，占肾损伤90，近端肾小管和肾小球受损较少见。SS肾脏损害表现为间质性肾炎：肾小管性酸中毒，肾性尿崩症，泌尿系结石，肾钙化，范可尼综合征，肾小管性蛋白尿，尿路感染；血管炎：小动脉炎、坏死性动脉炎；肾小球肾炎(GN)：膜型肾小球肾炎，膜增生型肾小球肾炎，局灶节段增生性肾小球肾炎，系膜增生性肾小球肾炎。 肾小管性酸中毒(RTA) 干燥综合征肾脏受累的主要表现是肾小管功能障碍。大部分患者有远端肾小管性酸中毒，肾小管泌氢泌铵功能降低，高氯性酸中毒、低血钾、低钾性周期性麻痹。尿轻度丢失碳酸氢盐、血碳酸氢盐正常。少数患者表现为近曲小管损害为主的肾小管性酸中毒：碳酸氢盐重吸收障碍，尿中大量碳酸氢盐丢失。部分患者无明显肾小管性酸中毒的临床症状，常规生化检查无异常，但多次晨尿PH6，仅氯化铵负荷试验后出现肾小管酸化功能缺陷。 肾性尿崩症 少数SS患者，当远端肾小管受损时，它对抗利尿激素的反应性降低，以致不能正常地回收水分，造成多尿、烦渴，每日尿量达3000 m1以上，尿液浓缩功能降低、低渗尿，禁饮和注射加压素后，尿液渗透压和尿比重不能提高，表现为肾性尿崩症。 范可尼综合征 个别SS患者有小管功能受累伴正常血糖性葡萄糖尿，氨基酸尿，磷酸盐尿，高尿酸尿等表现。 泌尿系结石和肾组织钙化 SS并发肾结石较正常人群为高，钙离子在尿液内浓度较高，容易沉淀形成尿路结石，钙离子沉积在肾组织时X线可见肾区内大小不一的钙化影。肾组织钙化多与肾小管酸中毒合并存在，肾性软骨病少见。 尿路感染 SS中尿路感染发生率高，尤其在阴道干燥征患者中。58SS患者伴慢件或反复发作性脓尿。可见尿路梗阻，主要由尿路结石所致，亦有报道极少数病例中系假性淋巴瘤累及。 肾小管性蛋白尿 尿蛋白电泳示少量低分子蛋白尿，24h尿蛋白质定量多在1g 以下。 肾小球肾炎 SS中少见肾小球病变，24h尿蛋白质多1.5g，伴或不伴镜下血尿，少数患者表现为肉眼血尿甚至肾病综合征。SS中肾小球病变并非为主要肾脏损害。如出现肾小球病变多想到有否合并系统性红斑狼疮或混合型冷球蛋白血症(M型)。 肾功能衰竭 SS中小管间质受累严重者常伴有轻、中度肾功能衰竭。SS中肾小管功能紊乱患者内生肌酐清除率常降低，Ccr多低于70mlmin。个别病例报道伴严重肾衰，但渐进性肾衰和尿毒症很少是造成患者死亡的主要原因。（二）查体要点猖獗性龋齿（图5-1），约50的病人出现多个难以控制发展的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根,是本病的特征之一。唇和口角干燥、皲裂，口腔粘膜出现溃疡或继发感染;部分患者反复发生眼睑化脓性感染、眼角膜溃疡、结膜炎;约半数病人反复发生腮腺肿大，少数有颌肿大，舌下腺肿大较少;紫癜样皮疹、淋巴结肿大等。有的伴有发热。对部分有腮腺持续性肿大者应警惕有恶性淋巴瘤的可能。舌面干、裂、舌乳头萎缩而光滑（图5-2）。雷诺现象多不严重，不引起指端溃疡或相应组织萎缩。仅小部分表现有关节肿胀但多不严重且呈一过性。（三）辅助检查 1主要检查 （1）、眼部Schirmer（滤纸）试验（），以5mm宽度的滤纸置于下眼睑球结膜和睑结膜之间，观察5min，测定泪液湿润滤纸的长度。(正常约10 mm，如明显10 mm示为阳性，可反映泪腺分泌功能。但该方法假阳性相假阴性结果都很高。（图5-3）角膜荧光素或孟加拉红染试验 裂隙灯检查角膜和结膜，观察染色斑点的强度及形态，角膜表面点状或丝状着色为阳性。双眼各自的染点10个；泪膜破碎时间（），即10（正常人10秒）；（2）、口腔唾液流率（），即15分钟内只收集到自然流出唾液1.5ml（正常人1.5ml）；腮腺造影（），即可见末端腺体造影剂外溢呈点状、球状的阴影；（图5-4）唾液腺核素检查（），即唾腺吸收、浓聚、排出核素功能差；唇腺活检组织学检查（），镜下可见小唾腺内有多量淋巴和浆细胞浸润，偶有网状细胞浸润，分泌腺细胞萎缩。唇腺活检是敏感而又特异的诊断措施，可以提供除诊断以外更多的情况。如淋巴细胞浸润和组织破坏的数量和程度，还可对腺泡组织中聚集淋巴细胞进行计分。不少于50个细胞聚集在一起称为一个病灶，在4mm2组织内有50个淋巴细胞聚集则称为一个灶，凡示有淋巴细胞灶1者为（）。（图5-5）（3）血清免疫学检查抗SSA抗体 是本病中最常见的自身抗体，见于70的病人；抗SSB抗体 有称是本病的标记抗体，见于45的病人；高免疫球蛋白血症，均为多克隆性，见于90病人。（4）尿PH多次6则有必要进一步检查尿酸化功能和血气分析。2其他检查 (1) 周围血检测可以发现血小板低下，或偶有的溶血性贫血。其他如肺影像学，肝肾功能测定则可以发现有相应系统损害。(2) 肾脏组织学：SS中主要的肾脏组织学异常是患者均有不同程度的肾间质病变慢性间质性肾炎。表现为肾间质内有大量的弥漫性淋巴细胞、浆细胞和组织细胞，有时少量嗜酸粒细胞浸润，肾皮质区和肾髓质均可受累。（图5-6）间质浸润严重时可压迫小管，形成“假性淋巴瘤”。患者肾小管呈不同程度的萎缩，小管基膜不规则增厚伴扩张。肾间质灶性纤维化，晚期病变小管间质纤维化明显，肾间质淋巴细胞、浆细跑浸润严重区域中的肾小球多硬化。少数病例表现为肾小球肾炎，可见膜型、局灶节段增生性、系膜增生性肾小球肾炎等病理类型，个别为膜增生型或型GN。病理中亦可见肾脏坏死性血管炎和小血管炎表现。在大部分病例中，肾间质和肾小管中无任何免疫球蛋白和补体沉积，免疫荧光检查阴性。部分病例中可见免疫荧光IgG、IgA、IgM、C3沿肾小管基膜或肾小球呈颗粒状沉积或肾间质淋巴细胞、浆细胞内1gG、轻链、轻链k荧光抗血清阳性。在某些SS病例中，肾脏受累为临床第一表现，而其他腺体受累出现在肾脏损害之后。凡是肾脏病理中看到以下三点要考虑SS诊断，并需积极寻找SS的肾外体征：明显的肾间质淋巴细胞和浆细胞浸润。肾小管基膜增厚。免疫荧光肾间质淋巴细胞和浆细胞内可见IgG沉积。血清抗ssA及抗ssB抗体阳性，ANA或RF阳性。口、眼干燥持续存在的女性，血清抗ssA或抗ssB及ANA阳性，极可能为是干燥综合征。（四）诊断标准SS的欧洲诊断标准（1992） 1、有3个月以上的眼干涩感，或眼有沙子感，或每日需用3次以上的人工泪液。凡有其中任一者为阳性。2、有3个月以上的口干症，或进干食时须用水送下，或有反复出现或持续不退的腮腺肿大。凡有其中任一者为阳性。3、滤纸试验或=4为阳性。4、下唇黏膜活检的单核细胞浸润灶或=1/4mm为阳性。5、腮腺造影、腮腺同位素扫描、唾液流率中有任一项阳性者。6、血清抗SSA，抗SSB抗体阳性。凡具备上述6项中的至少4项，并除外另一结缔组织病，如淋巴瘤、爱滋病、结节病、移植物抗宿主病，则可确诊为原发性干燥综合征。已有某一肯定结缔组织病，同时有上述第1或第2，另又有第3、4、5项中的2项阳性，可确诊为继发性干燥综合征。在诊断原发性干燥综合征的基础上，具备间质性肾炎、肾小管功能为主的肾脏损害的证据，除外其他肾脏疾病可诊断干燥综合征肾损害。（五）诊断步骤 图5-7（六）鉴别诊断1.继发性干燥综合征引起的肾损害 常伴有一种或多种结缔组织病，其中多数为类风湿性关节炎。2.淋巴瘤引起的肾损害 伴有显著的全身淋巴结肿大、腮腺肿大。三、治疗措施 本病目前尚无根治方法，仅侵犯唾液腺及泪腺者预后良好。主要是采取措施改善症状，控制和延缓因免疫反应而引起的组织器官损害的进展，以及继发性感染。须追踪观察，定期复查，以便早期发现恶性淋巴瘤和其他并发症。(一) 眼部干燥易发生细菌和真菌感染。由于三分之二的患者可发生葡萄球菌性睑缘炎，因此睑部分泌物应做培养并排除感染，积极应用抗生素治疗。用05羧甲基纤维素人工泪液滴眼，改善眼干症状，戴眼镜以保护角膜和结膜，可的松眼膏有促进角膜溃疡穿孔的可能，应避免使用。国外有人以自体的血清经处理后滴眼。避免使用利尿剂，某些抗高血压药(如盐酸可乐定)及抗焦虑药，它们均可使泪腺和唾液腺分泌功能进一步下降。注意口腔卫生，口干可以通过增加液体摄入量来缓解。咀嚼无糖的胶姆糖可以刺激唾液分泌，定期作牙科检查，有助于防止或延缓龋齿发生。服用副交感乙酰胆碱刺激剂，如匹罗卡品片及其同类产品，以刺激唾液腺中尚未破坏的腺体分泌，改善口干症状，有一定疗效，但亦有较多不良反应，如出汗及尿频。患者应避免摄入高糖或食用含糖块。经常使用含氟制剂严格控制牙菌斑生长。口腔念珠菌感染常见，制霉菌素局部应用有效。鼻腔干燥以生理盐水滴鼻为宜。阴道干燥可局部位用丙酸类非甾体药物润滑剂。有人试用必嗽平治疗本病，剂量为每日2448mg，分次口服，其作用可能是减低气管分泌物的粘稠度，以增加其分泌量，但疗效有待进步观察。一般SS患者者病变进展缓慢，病情相对稳定，应尽量避免皮质激素治疗。SS合并SLE、SS合并其他结缔组织病，或血管炎、肾损害、神经病变、弥漫性间质性肺纤维化，腮腺肿大，冷球蛋白血症，高粘滞综合征为皮质激素和(或)免疫抑制剂应用指征。皮质激素及环磷酰胺(CTX)等免疫抑制剂治疗能改善全身症状，缓解或减少假性淋巴瘤的发生率，但不能改善口、眼干燥的临床症状。非激素类的抗炎药，对肌肉、关节痛有一定的疗效。 SS患者良性淋巴细胞增生，如已转变为恶性淋巴瘤时，则按淋巴瘤治疗方案进行联合化疗。（二）干燥综合征肾脏受累如为轻度，病情相对稳定，勿需任河特殊治疗。肾小管性酸中毒以对症治疗为主，纠正酸中毒及电解质紊乱，根据需要补充适当的钾盐和枸橼酸合剂(不同比例的枸橼酸、枸橼酸钠和枸橼酸钾)。选用肾脏损害少的非激素类解热镇痛剂如双氯芬酸、舒林酸治疗肌肉、关节酸痛。当肾脏疾病进行性发展，合并高球蛋白血症,肾脏病理提示肾间质大量淋巴细胞、浆细跑浸润或临床表现肾病综合征时，可使用肾上腺皮质激素和(或)免疫抑制剂治疗。有报道长期小剂量皮质激素和CTX应用，可使肾间质细胞浸润消失，肾小管性酸中毒和肾功能改善。（三）治疗步骤图5-8四预后评估本病病程缓慢，预后较好，有内脏损害者经恰当治疗后大多可以控制病情达到缓解，但停止治疗又可复发。内脏损害中出现进行性肺纤维化、中枢神经病变、肾小球受损伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后较差，其余系统损害者经恰当治疗大多病情缓解，甚至恢复日常生活和工作。五、最新进展和展望目前仍没有更好的治疗方法能阻止进展。采用人工泪液或口腔喷雾剂的局部治疗效果也有限，全身性病变需积极处理。最新研究建议，毒蕈碱激动剂可用于局部干燥症状的治疗，生物制剂可用于全身表现的治疗。 毒蕈碱激动剂 毛果芸香碱（）和西维美林（）治疗的干燥症状有明显效果。它们刺激腺体的和受体，增加腺体分泌。毛果芸香碱用量在日（，）之间，剂量可再加大。一项周的随机临床研究显示，该药能明显缓解干燥症状，患者耐受性好，没有因不良反应而中断治疗。西维美林是胆碱能制剂，美国的一项双盲随机对照研究显示， 的治疗，能明显减轻干燥症状，改善泪液与唾液的流率。 生物制剂 英夫利昔单抗（）是抗肿瘤坏死因子（）单抗，研究结果各不一样。在一项纳入例患者的单中心开放式研究中，患者分别在周、第周和第周接受治疗，注射量为 ，随访期为年。患者全身和局部症状均显著缓解。不良作用轻微，例出现皮诊、发热和关节痛，例发展至感染性疾病（肠炎和扁桃体炎）。虽然症状改善，但血沉和没有变化。一项纳入例患者的多中心随机双盲对照研究明确显示，英夫利昔单抗治疗无明显疗效。其结论是抗制剂对特殊的、严重的、顽固性的腺体外的全身治疗有一定作用，因研究资料少，不作为第一线的治疗的首