脑瘤放射治疗ppt课件.ppt

脑瘤的治疗 1 内容提要 脑原发肿瘤 胶质瘤 高分级脑瘤低分级脑瘤脑转移瘤 2 脑胶质瘤 胶质瘤是常见的颅内恶性肿瘤 约占50 左右2000年修订的WHO分类标准星形细胞瘤少突胶质细胞瘤混合性少突星形细胞瘤低分级和高分级的组织病理学特点细胞核异型性核分裂相微血管增生坏死 3 Fibrillaryastrocytomaischaracterizedbyincreasedcellularitywithamonomorphicpopulationofcellsinfiltratingtheneuropil 4 Anaplasticastrocytomaischaracterizedbynuclearatypiaandmitoses 5 Glioblastomamultiformeischaracterizedbynecrosiswithcellsarrangedaroundtheedgeofthenecrotictissue 6 TheirregularenhancingmarginwithcentralnecrosischaracterizedbyGBM 7 高分级脑胶质瘤 8 高度恶性占有所肿瘤的2 高发年龄 50 70岁治疗原则 S RT CT MST 9 12months 多形胶母 GBM 基本概况 9 切除范围受解剖位置限制 单纯手术 MST3 6months 完整切除生存较好 SimpsonIJROBP1993 手术 10 标准治疗 60Gy 2Gy fx范围 GTV 2 3cmmargin 技术3D conformal 多野6randomizedtrials RTvsnoRT improvedsurvivalRR 0 81 MST3 69 12months 导致放射抗拒的原因 Hypoxia Proliferation IntrinsicRR Geneticinstability WalkerNEJM1980 放射治疗 11 常规放射治疗的作用 术后放射治疗是标准治疗方案RT 60Gy 2Gy fx GTV 2 3cm Results 6RCT PORTvsnoRT MST3 6m9 12m RR 0 81 失败模式局部复发 90 以上失败部位距原发病灶边缘外2cm范围以内 12 剂量效应关系 Walker等Totaldose50Gy60GyMST28w42w英国医学研究委员会 MRC 随机试验60Gy 30次VS45Gy 20次1yrSur39 VS29 p 0 04 MST提高3个月 p 0 007 13 剂量效应关系 RTOG7401 ECOG1374WBRT60GyWBRT60Gy 局部小野10GyWBRT60Gy 单药化疗WBRT60Gy 联合化疗结果OSNS60GyVS70GyMST9 3mVS8 2m 14 SouhamietalInt J RadiationOncologyBiol Phys 2004 60 853 860 SRSfollowedbyEBRT 60Gy plusBCNU 80mg m2d1 3every8weeksforsixcycles VSEBRTwithBCNUalone 剂量效应关系 立体定向放射外科RTOG93 05 15 只有术后残留病灶包括在立体定向放射治疗的靶区范围内 立体定向放射治疗剂量与残存肿瘤大小相关最大直径 20mm24Gy最大直径21 30mm18Gy最大直径31 40mm15Gy立体定向放射治疗的方式 单次RS 然后EBRT 16 结果 17 剂量效应关系分次立体定向放射治疗 肖建平 18 材料与方法 1993 10 2002 1 37例高分级脑胶质瘤接受术后 放疗后分次立体定向放射治疗 FSRT WHO分级为 级13例 级24例50 90 等剂量线定义靶区剂量 19 材料与方法 X刀方案初治方案初治挽救总计S011S RT22426S RT CT639S CT011Total28937 20 材料与方法 首程补量复发挽救中位靶体积8 485 5cm30 32 38 651 3 47 6分次剂量6 08 0Gy4 13 05 0 11 0中位总剂量20 025Gy4 0 36 014 0 50 0 21 结果 局控 首程补量组1 2 3 年局部控制率 25 9 11 1 3 6 MST7 5m复发挽救组MST6 4m 1 11m 22 结果 生存 首程补量组 1 2 3年OS64 3 21 4 7 MST14 5m复发挽救组 8例随访到死亡FSRT后生存3 17 4m MST9 4m 23 结论 分次立体定向放射是治疗术后放疗后复发高分级脑胶质瘤的有效方法 24 影像学显示的肿瘤范围 高分级脑瘤病例一术前 T1WIT1WI Gd DTPAT2WI 25 影像学显示的肿瘤范围 高分级脑瘤病例一术后 T1WIT1WI Gd DTPAFlair 26 T1WI Gd DTPAVSFlair 27 影像学小结 1 CT MRI增强显示的肿瘤范围只是与没有实质侵犯的肿瘤相对应 低信号 少数细胞的实质浸润或是低分级的胶质瘤或水肿 少数细胞实质浸润的范围至少相当于T2延迟相显示的高信号区2 靶区 应该包括所用影像学显示的肿瘤和相关的水肿区 并加一个相当大的外放边界 28 放疗靶区和剂量 29 失败模式 HochbergandPruit 35例死亡前2月内有CT扫描的患者 78 GBM复发病灶原发肿瘤床2cm内56 在CT显示的肿瘤外1cm内 42例有连续CT扫描的GBM 90 的复发病灶在原发肿瘤外2cm内Neurology 1980 30 146 149 30 失败模式 Waller等GBM25 AA9例 2例多病灶 1983 1987 MSKCC 18例手术证实复发 16例CT诊断复发78 25 32 的单病灶患者复发病灶在术前增强CT显示的肿瘤边界外2cm内56 复发病灶在原发肿瘤边界外1 0cm内 Waller IJROBP 1989 16 1405 1409 31 放射治疗 RTOG93 05 剂量 分割 2Gy F 5F W 总剂量60Gy照射范围 前46Gy 治疗区 treatmentvolume 包括术前强化病灶及周围水肿 20mm 如果没有水肿区 前46Gy范围为强化病灶 25mm46Gy后 治疗区 targetvolume 术前强化病灶 25mm SouhamietalInt J RadiationOncologyBiol Phys 2004 60 853 860 32 放疗 RTOG93 05 1 2Gy f d5days week totaldoseof60Gy 2 Thefirst46Gy thetreatmentvolumeincludedthecontrast enhancinglesionandsurroundingedemaonthepreoperativescanplusa20 mmmargin 3 After46Gy thetargetvolumeincludedthepresurgicalcontrast enhancinglesionplusa25mmmargin 4 Ifnosurroundingedemawaspresent theinitialtargetvolumeincludedthecontrastenhancinglesionplusa25mmmargin 33 RTOG 0513 GBM Initialtargetvolume contrast enhancinglesionandsurroundingedemaonCT MRI 2 0 cmmargin Ifnosurroundingedema contrastenhancinglesionplusa2 5 cmmargin 46Gy 23f Conedowntreatment After46Gy Conedownfieldincludethecontrast enhancinglesion withoutedema onthepresurgeryCT MRIscanplusa2 5 cmmargin Totaldose60Gy 6W 2Gy f 34 EORTC脑瘤放射治疗组和加拿大国立癌症研究所 NCIC EORTC 26981 分割 2Gy f 总剂量60Gy照射范围 GTV 2 3cm边界照射技术 3DCRT Stup Mirimanoff etal NEnglJMed2005 352 987 96 35 放射治疗技术In TextbookofRadiationOncolgy 2ndedition 2004 LeibelPhillips 剂量 59 4 60Gy 1 8 2 0Gy f靶区 CTV T1WI 2 5cmorFlare 1 5cmPTV CTV 0 5cm NarayanaA PrimaryandmetastaticBraintumorinAdult 36 放射治疗技术In PrinciplesandpracticeofRadiationOncolgy 4thedition 2004 Perezed 剂量 大野45Gy 1 8 2 0Gy f缩野15Gy CT MRI增强显示的肿瘤范围只是与没有实质侵犯的肿瘤相对应 低信号 少数细胞的实质浸润或是低分级的胶质瘤或水肿 少数细胞实质浸润的范围至少与T2延迟相显示的高信号区靶区 Generousmarginsandinclusionofallradiographicevidenceoftumorandassociatededemamustbetheruleinthedesignoftreatmentpotal 37 放射治疗技术In ClincalOncolgy 2ndedition 2000 Abeloff ed Nodefinition 38 RTOG98 03PhaseI IIradiationdoseescalationstudyapplying3DCRTinsupratentorialGBM已完成病例累积 39 靶区命名和定义 GTV theresidualgrosstumorasseenonacontrastenhancedMRIscanCTV1 resectioncavityorresidualtumorplusatleasta15mmmarginCTV2 theresectioncavityorGTV postoperativeresidual withnomargin 40 处方剂量 PTV1 GTV 1 5cm 3mmPTV2 GTV 3mm二阶段计划 41 靶区示意 42 PTV 3D概念 43 靶区定义和剂量小结 44 靶区定义 CAMS 45 高分级胶质瘤 CTV ESTRO 在尸检 活检及复发病例中 80 90 的肿瘤侵犯到大体肿瘤 即GTV 外2厘米水平故建议CTV外放 2 3厘米不必包括整个水肿带 NB1989系列 46 计划CT 增强 47 MR图像登记T1 Gd患者外轮廓可见 48 CT与MR融合对比 49 开始勾画GTV 50 添加CTV外放 2 5厘米自动生成 贴临颅骨 51 高分级胶质瘤 PTV ESTRO 采用 边界计算公式 PTV 2 5S 0 7s测量各单位的标准差本单位 PTVmargin 0 5cm 足够了 52 PTV自动外放外放 0 5厘米穿越颅骨 53 显示颅骨采用CT自动勾画外轮廓 54 CT上的最终靶区GTVCTVPTV 55 高分级胶质瘤 ESTRO 小结 推荐的计划外放范围GTV 增强扫描的影像边界MRI CT CTV第1阶段 GTV 2 5cm第2阶段 GTV 1 5cmPTV CTV 0 5cm 56 高分级胶质瘤 ESTRO 推荐剂量总剂量60Gy 30f二阶段计划 第1阶段 40 50Gy 20 25f第2阶段 10 20Gy 5 10f Temozolomide TMZ 同步 辅助 57 放疗技术 生物学角度 Brachytherapy 大分割Intra operativeRT Hyperfractionation Stereotactic radiosurgery AcceleratedRTProton beamtherapy Radiosensitizers Radio activeimplants ARCON 提高放疗疗效的方式 58 EORTC RTGphaseI II最佳剂量研究 2Gy f 3f day Doses42 48 54 60Gy Acutetoxicitynotincreased MST8 7 Nodifferencesin4levels 加速超分割 59 EORTC RTG22933 PhaseI IItrial 1 AcceleratedRT CO ARCO 2 AR N ARN 3 AR CO N ARCON RT 60Gy1 5Gyx2 day 115patients MST10months 加速超分割 乏氧增敏 ARCON 60 可能的因素 Age KPS NPS Extentofsurgery Seizures Pathology 预后因素分组 MRCindex RTOGRPA LatifJ Neurol Neurosurg Psy1998 预后因素 61 HGG的病理生物学特点是的化疗可能起作用 肿瘤异质性 基因不稳定性Geneticinstability 增殖活性Proliferativeactivity 血脑屏障破坏 肿瘤富血管性Tumorvascularity肿瘤微环境Microenvironment extracellularmatrix nutrient oxygensupply pH 高分级脑瘤的化疗 62 能够透过血脑屏障的药物 非常好好不好不能 ACNUDacarbazineVP 16TaxanesBCNUMTXVM 26GemcitabineCCNUAra CCisplatinIrinotecanPCZCarboplatinCytokinesOH UreaVCRTopotecan AfterKortmann Str Onkol 2003 63 过去30年很多临床II和III期研究 主要使用BCNU Carmustine CCNU Lomustine PCV Procarbazine CCNU Vincristine 结果非常不理想 辅助化疗的作用 64 Stewart Lancet2002 359 1011 1017 12随机研究 3004patients Drugs allstudiesusednitrosoureas otherin5 RR 0 85 15 decreaseinrisk 1年生存绝对获益6 2年生存绝对获益5 或MST延长2月 辅助化疗 META 分析 65 辅助化疗 Meta analysis Stewart Lancet2002 359 1011 1017 66 大剂量化疗High doseBCNU 800 900mg m2 自体干细胞移植 放疗 67 术中植入化疗薄膜 术后放疗 AphaseIIItrialoflocalchemotherapywithbiodegradablecarmustine BCNU wafers Gliadelwafers inpatientswithprimarymalignantglioma 新诊断的恶性胶质瘤240例入组 术中植入BCNU生物降解膜101例GBM 术中植入安慰剂 106例GBM 随机 术后放疗55 60Gy WestphalM Neuro oncology2003 5 79 88 68 结果 USAFDA2003年批准Gliadel Wafer生物降解CCNU膜在新诊断的恶性胶质瘤 GBM和非GBM 中 首次手术时可以使用 1996年 批准在复发HGG切除时中使用 69 术后化疗 放疗ECOGTrial2394 新诊断GBM BCNU40mg m2 d DDP40mg m2 dX3d连续滴 4周1次 3周期 110例 BCNU200mg m2 RT第一天 每8周1次 共9次 对照组 109例 RT 分层 Age P Sextentofresection MST 11 2vs11 01yrOS45 vs44 治疗组 诱导化疗组 血液学毒性高 91 vs65 70 同步放化 71 Developedin1980 sbyUKImidazotetrazinonederivative 良好的生物活性和BBB穿透性 自发转化为活性成分DNA 烷化剂alkylatingagent O6 甲基鸟嘌呤 criticalincytotoxicaction 降低胶质瘤细胞的侵袭性诱导G2 M阻滞 Temozolomide 72 替莫唑胺 TMZ 第二代烷化剂 生理pH条件下 TMZ自发转化为 5 3 甲基三氮烯 1 咪唑 4 酰胺 MTIC 无需肝肾代谢 药物水平不受抗惊厥药物影响 MTIC 5 3 甲基三氮烯 1 咪唑 4 酰胺DennyBJ etal Biochemistry 1994 33 9045 9051 N N O N N C NH2 N O CH3 替莫唑胺 MTIC AIC 甲基化重盐离子 NN CH3 73 TMZ治疗的依据 口服给药 方便易用100 的生物利用度迅速完全吸收T max 1 1to2 5小时确证的良好的毒性表现重复给药无蓄积不受酶诱导性抗惊厥药 EIACDs 影响能够通过血脑屏障平均CSF 稳定是占血浆浓度的40 AUC 20 消除MGMT耐药与放疗的协同效应 限于临床前的支持数据 体外 体内及临床抗胶质瘤活性 TMZ适用于肿瘤的治疗 OstermannS etal ClinCancerRes 2004 10 3728 3736 74 替莫唑胺 100 口服生物利用度 NewlandsES etal BrJCancer 1992 65 287 12 10 8 6 4 2 0 0 4 8 12 16 20 24 时间 小时 静脉输注 1小时 口服胶囊 替莫唑胺血浆浓度 g mL 200mg m2 天 口服给药 n 5 75 替莫唑胺 重复应用无蓄积作用 200mg m2 天 口服给药 n 6 替莫唑胺血浆浓度 g mL 时间 小时 12 10 8 6 4 2 0 0 1 4 6 8 10 12 2 3 5 7 9 11 第1天第5天 NewlandsES etal BrJCancer 1992 65 287 76 替莫唑胺迅速进入中枢神经系统 重复应用无蓄积作用 AgarwalaSS etal AnnOncol 1998 9 suppl4 659 Abstract138 77 替莫唑胺通过DNA甲基化发挥细胞毒作用 总体位置 碱基加合物 细胞毒性O6 鸟嘌呤5高N7 鸟嘌呤 70低N3 腺嘌呤 9低其他位置16低 碱基切除修复途径有效修复N7和N3位置的甲基化 从而降低细胞毒作用 DennyBJ etal Biochemistry 1994 33 9045 78 N N N N O dR O6 甲基鸟嘌呤 O6 甲基鸟嘌呤 DNA甲基转移酶 MGMT MGMTDNA修复酶移除O6甲基鸟嘌呤上的甲基可诱导RT基因毒性药物糖皮质激素与烷化剂治疗的耐药性有关 MGMT NH 2 NH CH 2 CH CO COOH HS 鸟嘌呤 N N N NH 2 O dR NH 不可逆性失活降解 NH 2 NH CH CH CO COOH S 2 CH3 79 作用机制 80 替莫唑胺 耐药机制 O6 甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶 MGMT DNA错配修复蛋白突变干扰对O6 甲基鸟嘌呤的识别导致细胞对O6 鸟嘌呤甲基化耐受核苷剪切修复途径DNA中常见的N7 甲基鸟嘌呤和N3 甲基腺嘌呤加合物一般在阻断DNA合成前被去除核苷剪切修复途径缺陷增加细胞对替莫唑胺的敏感性 81 MGMT基因 不表达 基因启动子甲基化导致MGMT基因 静默 启动子区 表达 正常 肿瘤 关闭 82 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 O N 危险患者数 105 114 105 77 32 12 6 4 1 65 92 85 69 56 39 19 7 2 无甲基化 甲基化 月 总体生存率 无甲基化N 114 55 甲基化 N 92 45 MGMT启动子甲基化是该项试验中GBM患者的良好预后因素 总体N 206 MGMT无甲基化甲基化中位OS 月 12 218 22年生存率 7 8 34 1 HR 95 CI 0 45 0 32 0 61 Logrank检验 p 0 0001死亡危险降低55 83 MGMT的预测价值 2年生存率无甲基化 RT2 无甲基化 RT TMZ13 8 甲基化 RT22 7 甲基化 RT TMZ46 0 Note Over50 ofpatientsonRTonlyarmreceivedTMZatrecurrence 总体生存率 84 替莫唑胺单药治疗复发性恶性胶质瘤 85 替莫唑胺治疗间变性星形细胞瘤 AA 研究方案 组织学证实的AA放疗 亚硝基脲类化疗失败KPS 70未进行过立体定向或间质放疗 以往未接受化疗者200mg m2qd 5d 以往化疗者150mg m2qd 5d 6个月的PFS AA 间变性星形细胞瘤 KPS Karnofsky体征状态 PFS 无进展生存率 YungWKA etal JClinOncol 1999 17 2762 2771 86 替莫唑胺治疗首次复发的AA 肿瘤组织学 肿瘤类型患者 n AA或AOA111 69 间变性少突胶质细胞瘤6 4 少突胶质细胞瘤6 4 混合性星型胶质瘤 其他胶质瘤1 8 无组织学数据7 4 GBM19 12 AA 间变性星形细胞瘤 AOA 间变性少胶突星形细胞瘤 GBM 多形性胶质母细胞瘤 YungWKA etal JClinOncol 1999 17 2762 2771 87 TMZ治疗首次复发的AA 缓解率 中位TMZ使用周期 5 YungWKA etal JClinOncol 1999 17 2762 2771 患者 ITT N 162 AA n 97 8 6 27 28 27 32 62 66 88 TMZ治疗首次复发AA 生存率 意向治疗人群 包括AA和AOA YungWKA etal JClinOncol 1999 17 2762 2771 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 生存率 时间 月 总体生存率 无进展生存率 PFS 6个月的PFS 46 中位值 13 6个月 89 替莫唑胺治疗首次复发AA 小结 TMZ在这类患者中的临床疗效得到证实对TMZ治疗有反应的患者获得持久的无进展生存期并且生存时间延长TMZ具有良好的安全性 骨髓抑制发生率很低并且无蓄积性总体缓解和PFS维持与健康相关生活质量获益相关 YungWKA etal JClinOncol 1999 17 2762 2771 90 TMZ治疗复发GBM 研究方案 研究方案 N 225 组织学证实GBM放疗 亚硝基脲化疗失败KPS 70无立体定向或间质放疗 KPS Karnofsky体能状态 PFS 无进展生存期 YungWKA etal BrJCancer 2000 83 588 593 替莫唑胺 n 112 200mg m2qd 5dor150mg m2qd 5d 6个月的PFS 甲基苄肼 n 113 150mg m2qd 28dor125mg m2qd 28d 随机化 91 TMZ治疗复发GBM 无进展生存率 P 008 危险比 1 47 P 00063 TMZPCBPFS6mo 218 中位PFS 周12 48 32 月 2 89 1 88 PCB 甲基苄肼 YungWKA etal BrJCancer 2000 83 588 593 无进展生存率 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 TMZ PCB 时间 月 0 2 4 6 8 10 12 92 TMZ治疗复发GBM OS PCB 甲基苄肼 YungWKA etal BrJCancer 2000 83 588 593 P 019 P 330 TMZPCBOS6mo 6044 中位生存期 月 7 345 66 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 3 6 9 12 15 18 TMZ PCB 生存率 时间 月 93 TMZ治疗复发GBM 总体缓解率 ITT 部分缓解 疾病稳定 ITT 意向治疗 PCB 甲基苄肼 YungWKA etal BrJCancer 2000 83 588 593 0 10 20 30 40 50 部分缓解率 疾病稳定 总体缓解率 TMZ n 112 PCB n 113 缓解率 P 049 5 4 5 3 40 2 27 4 94 TMZ治疗首次复发的GBM 神经学终点 时间 月 0 3 6 9 12 稳定的神经学状态的概率 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 至神经学状态恶化的时间 时间 月 0 3 6 9 12 PFS的概率 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 至临床恶化的时间 KPS 60 YungWKA etal BrJCancer 2000 83 588 593 95 TMZ治疗组的6个月的PFS明显高于PCB组 21 vs8 P 0081 TMZ治疗组的总体生存率高于PCB组 60 vs44 P 019 1TMZ的总体安全性优于PCB采用TMZ治疗的GBM患者2HRQOL所有方面均优于甲基苄肼治疗组获得明显更长的无疾病进展生存期 这与HRQOL的维持相关神经学和临床恶化的时间明显延长 1 YungWKA etal BrJCancer 2000 83 588 593 2 OsobaD etal JClinOncol 2000 18 1481 1491 TMZ治疗复发GBM 结论 96 复发性恶性胶质瘤的TMZ联合治疗 97 TMZ联合治疗的依据 多种化疗药物联合治疗广泛应用不同作用机制的药物联合以获得叠加或协同效应TMZ临床前数据支持联合应用与顺铂 卡莫司汀 BCNU 依立替康 CPT 11 和放疗具有协同作用TMZ的药代动力学 毒性方面的特性有利于联合治疗的策略无重叠的毒性 无蓄积性骨髓抑制 低严重不良事件发生率及口服的方便性 98 TMZ BCNU治疗复发性 PradosMD etal Neuro Oncology 2000 171 来自NABCT研究 3或4级毒性 主要为骨髓抑制 YungWKA etal JClinOncol 1999 17 2762 2771 6个月的PFS 中位 PFS OS 中位 OS CR PR n 41 21 11 68 34 周 11 单用TMZ n 112 21 6 12 4 60 31 8 周 5 4 TMZ BCNU 加用BCNU无明显的获益 12个月的PFS 99 细胞稳定 细胞毒性联合治疗方案 一系列序贯II期临床试验中采用了相同的入选标准相同的终点 6个月的PFS 相同的替莫唑胺剂量由NABTC开展或作为MDACC的机构试验测试了干扰素 顺式维甲酸 沙利度胺和marimastat 100 PR 混合缓解率 可评估的GBM患者 细胞稳定药物 烷化剂治疗复发性或进展性GBM 1 YungWKA etal Neuro Oncology 1999 Abstract217 2 JaeckleKH etal Neuro Oncology 2003 21 23 5 2311 3 GrovesMD etal Neuro Oncology 2000 2 266 Abstract86 4 YungWKA etal JClinOncol 1999 17 2762 2771 5 FineHA etal JClinOncol 2003 21 2299 2304 101 TMZ Sarasar SCH66336 I期MDACC研究TMZ150mg m2 使用7d后停用7dSCH75 200mgbid 使用7d后停用7dN 15 4PR 3NC 7PD 1NE毒性 白细胞减少症 淋巴细胞减少症 血小板减少症6个月的PFS 32 102 替莫唑胺 SarazarI期研究 患者 3 治疗前2004年12月22日 2个周期后 2005年3月9日 103 TMZ治疗间变性少突胶质细胞瘤 104 复发性AO 研究方案 48例AO或AOA患者 PCV治疗失败TMZ150mg m2 天 5天作为二线治疗方案如果无毒性则剂量增加至200mg m2 天治疗间隔 28天持续治疗 除非存在以下情况 不可接受的毒性疾病进展最大治疗时间为2年 ChinotOL etal JClinOncol 2001 19 2449 2455 105 AO 替莫唑胺治疗的缓解率 0 10 20 30 40 50 CR 8 PR13 SD19 PD8 n 患者 0 5 10 15 20 25 30 CR PR SD CR PR 月 客观缓解率 中位生存时间 N 48 4例患者中有2例为症状性脑膜胶质瘤病 ChinotOL etal JClinOncol 2001 19 2449 2455 ORR 21 48 44 包括15 CR 至缓解的中位时间 2个月 1 11 106 TMZ作为复发性间变性少突胶质细胞瘤的2线治疗方案 作为复发间变性少突胶质瘤的一线治疗药物 107 TMZ治疗复发的恶性胶质瘤 欧美批准用于AA和GBM联合顺式维甲酸 沙利度胺和IFN 似乎更有效在少突胶质细胞瘤中的活性得到证实毒性反应方面优于BCNU和CCNU 108 TMZ适用于新诊断的GBM吗 109 64ptswithGBM TMZconc 75mg m2x7dx6w TMZadj 200mg m2x5dqmx6 RTfocal 60Gy 2Gy TMZ 同步放疗 辅助PhaseII 110 TemozolomideandRTinBGM 毒性 TemozolomideandRTinBGM 111 Survival N 64patients Stupp2002 112 ConcomitantandadjuvantTemozolomideandRadiotherapyfornewlydiagnosedglioblastomamultiforme ArandomizedphaseIIIstudy RT60GyRT60GyandconcomitantandadjuvantTMZ Studyoutline Rando Sx 573例入组 EORTCBTG 26981 RTG 22981 NCIC 113 结果 95 CI0 52to0 75 P 0 001 2yrOS26 5 VsS10 4 MST14 6mvs12 1 114 PFS 95 CI 0 45to0 64 P 0 001 中位 6 9mvs5 0m2yrPFS 10 7mvs1 5 115 长期结果 中位随访时间45 9月 Mirimanoff etal IJROBP2007 69 3 s 116 Grade3 4血液学毒性 117 TMZ的最佳给药方案 118 MGMT活性 PBMC 作为TMZ方案的一个函数 使用7天 停用7天 使用21天 停用7天 TolcherAW etal BrJCancer 2003 88 1004 1011 MGMT活性 治疗前第15天第22天 基线第8天第15天 119 TMZ给药方案 方案剂量 及给药方案药物暴露标准150 200mg m2 5天1每月28天为一周期连续75mg m2 天 7周 2 1倍1每天另一种175mg m2 天 7天 3 2倍2每周 1周使用 1周停药 另一种85 100mg m2 天 3周 2 4 2 8倍3周 1周随后停用1周 最大耐受剂量1 BrockCS etal CancerRes 1998 58 4363 4367 2 FigueroaJA etal ProcAmSocClinOncol 2000 19 222a Abstract868 3 DenisLJ etal ProcAmSocClinOncol 2000 19 202a Abstract786 120 RTOG 0525治疗方案 估计总计入选600例患者 新诊断的GBM患者KPS 60年龄 18岁可获取组织样本 放射治疗 每次2Gy 总计60Gy 同步TMZ放疗 75mg m2每天一次 42天 分析MGMT的甲基化 随机化 A组 TMZ 200mg m2 1 5天 每28天重复 最大12个周期 B组 TMZ 100mg m2 1 21天 每28天重复 最大12个周期 根据以下因素分层 年龄 50vs 50岁 KPS 60 80vs90 100 肿瘤切除程度 活检和次全切除vs全切除 MGMT甲基化状态 121 德国III期临床研究 2组随机对照临床研究新诊断的胶质母细胞瘤两组都先用TMZ75mg m2同步放化疗辅助化疗阶段 A组 TMZ150 200mg m2连用5天 28天重复B组 TMZ150mg m2连用7天 停7天 28天重复 122 低分级脑胶质瘤 123 EORTCRTGPivotalTrials Braintumors low gradeglioma a Randomizedtrialontheefficacyofradiotherapyforcerebrallow gradegliomaintheadult EORTC22845andMRCBR04 Karimetal Int J Radiat Oncol Biol Phys 52 316 24 2002 Studygoal 术后放疗在低分级胶质瘤中的作用Inclusioncriteria低分级的胶质瘤 星形细胞瘤 少枝胶质瘤 混和细胞瘤P S 2 65岁 124 EORTCRTGPivotalTrials Braintumors low gradeglioma b 125 Results 311patientsrandomized 290eligible NOTE 62 进展的患者接受了 挽救性 RT 结论 术后早期放疗提高了无进展生存 但对OS无影响 放疗对低分级胶质瘤有效 但时间上不重要 Overallsurvival Timetoprogression 126 为什么低分级胶质瘤研究和治疗很困难 发病率低 1x105 年 只占所有原发脑瘤的10 15 病理学类型多 10多种亚型 分子表达谱复杂即使同一组织学类型预后也存在很大差异预后主要与原发肿瘤和患者相关治疗的影响 很少level1EBM研究 127 为什么对低分级胶质瘤新的认识非常重要 提供新的诊断和治疗策略 LGG主要发生在青壮年 35 40y LGG并不是良性肿瘤 而是具有侵润性和致死性的癌症 75 85 最终转化为HGG 128 GradeIIAstrocytoma Patient relatedfactors Tumor relatedfactors Treatment relatedfactors 1 谁需要治疗 2 外科手术的作用 3 放射治疗 time dose volume 4 化疗的作用 129 LGG 患者相关和肿瘤相关因素 RPAGroups I Age 40 KPS40 KPS 70tumorenhancementIII Age40 KPS 70notumorenhancementIV Age70 Baumannetal IJROBP1999 45 923 9401LGGfromLondon Ontario NorwayandUCSF 130 患者相关因素对预后的影响 多因素分析 1 Brown NCCTG 2004 2 Pignatti EORTC 2002 3 Baumann CA N USA 1999 131 肿瘤相关因素对生存影响多因素分析 1 Pignatti EORTC 2 Leighton CAN 1997 3 Kreth G 1996 4 Plathow G 2003 132 肿瘤相关因素 组织学 CommonFibrillarylowcelldensity AstrocytomawhitematterProtoplasmicLesscommonAstrocytomacysticfeatures greymatterGemistocysticHigherdensity adipose cells OligodendrogliomaClearcytoplasm MicrocalcificationsOligoastrocytomaDiffuseorBiphasic NameFeaturesSurvival 133 特殊类型 Oligodendroglioma 少枝胶质瘤具有独特的性质如有特征性的分子型标志 1p 19q丢失1p 19q丢失是预后好的标志 提示对化疗和放疗敏感Cairncross JNCI1998 1990 1473 9 134 TUMOR RELATEDFACTORS肿瘤是否过中线 135 TUMOR RELATEDFACTORS对比强化Here absent 136 影像学显示的肿瘤范围 低分级脑瘤少枝胶质瘤Grade2 137 T1WI T1WI Gd T2WI T2WI延时 138 治疗相关因素Whoneedstreatment basedonpatient sandtumor srelatedfactors AdaptedfromHildebrand Wessels Vecht Cairncross Progression Totalremovaliffeasible 139 治疗相关因素 手术IF WHEN HOW NoEBMI 140 Thewatchandwaitpolicy noimmediatetreatmentafterbiopsyinpatientswithveryfavourablefactors Manyinstitutionshaveadoptedthispolicyonthebasisofretrospectivedata Example atUniversityofRotterdam 13patientsweretreatedimmediatelyafterdiagnosisand17afterclinicalorradiologicalprogression 5 yearsurvivalwasidentical 63 vVeelen JNeurolNeurosurgPsy1998 141 外科手术的作用 需要手术的情况 有占位效应和神经损害体征外科手术切除程度 有争议 很多研究认为完整切除能够提高生存 也有相反的意见可能存在偏差 小肿瘤容易完整切除 原则 不能因为手术而增加更多的损伤 或加重损伤 如果在术中MRI指导下完整切除肿瘤 可能会有生存上的好处 Claus Cancer2005 103 1227 142 TREATMENTRELATEDFACTORSRadiationtherapyIF WHEN HOW TimingofRTDoseofRTVolume EBMI 143 放射治疗的作用 有共识但无I类EBM 完整切除不需要术后放疗有共识但无I类EBM 有症状的 不能手术的 复发的肿瘤或者患者拒绝手术需要术后放疗 对于不全切除患者 是否需要放疗存在争议 一些回顾性研究表明能够提高生存 也有带来坏处的报告 5年生存率有非常大的范围 40 80 144 治疗相关因素 放疗时间 311ptswithsurgeryMedianfollow up7 8years 217progressed 156died Pathology LGG74 HGG AA 21 治疗意向性分析 ITT 和敏感性分析 去除不合格的患者和非LGG的患者 R Observation RT54Gy 145 2004updateofEORTC22845v d Bent Karim Delattre Mirimanoffetal Lancet acceptedforpublicatin 2005 治疗相关因素 放疗时间 146 2004updateofEORTC22845v d Bent Karim Delattre Mirimanoffetal Lancet acceptedforpublication 2005 65 对照组接受了挽救性放疗 16 对照组和37 的放疗组接受了化疗敏感性分析 p 0 003 1年认知 神经和一般状态两组没有差别RT组疗后1年癫痫控制好于对照组 25 vs41 p0 03 CONCLUSION deferredRTisanoption 治疗相关因素 放疗时间 147 治疗相关因素 照射体积 靶区 绝大数复发发生在照射野内 肿瘤细胞可以超出T2WTMRI显示的大体肿瘤能够外侵数厘米 Kelly1987 合理的选择 T2高信号区 2cm MR PET图像融合对靶区确定有帮助 148 放射治疗技术In RadiationOncolgy 8thedition 2003 JamesCox K K Ang 低分级胶质瘤 CTV T1WIorT2WI 1cm剂量 50Gy 1 8 2 0Gy f 149 低分级胶质瘤 ESTRO 建议的靶区边界GTV 核磁T2相高信号区 CT低密度 CTV GTV 1 5cmPTV CTV 0 5cm 150 低分级胶质瘤 ESTRO 推荐剂量一个计划完成总剂量 45Gy 50 4 54Gy 59 6Gy25 28 30 33 151 放射治疗相关因素 剂量 TrialDose5yrToxicity Gy survivalNCCTG5072 III级神经毒性Shawvsvs高剂量组高2倍JCO20026464 10 5yr EORTC228444558 治疗中断高剂量Karimvsvs组高两倍IJROBP199659 459 CONCLUSION lessisbetterthanmore 152 治疗相关因素 影像新技术 Pirzkall UCSFIJROBP2002Nuutinen FIN IJROBP2000 153 放射治疗小结 RT在LGG有效 改善TTP 提高局部控制 降低癫痫发作 RT不是根治性手段 术后放疗可以后延 如果需要放疗 采用 适形技术 和图像融合技术 剂量45 50Gy 2Gy fx 154 治疗相关因素Chemotherapy StudyNCR PRPFSComments1y2yBrada UK 3010 94 76 SDorPD nopriorRT CxT improvementinQOLPace I 4346 39 PD previousRT 70 orPCV 37 decreaseseizuresQuinn USA 4661 76 neworPDpreviousRT 15 orCxt 22 CONCLUSION tobefurtherinvestigated PR MR 57 Focus