肝靶向制剂的研究进展.doc

肝靶向制剂的研究进展【摘要】靶向给药系统（argeteddrug delivery system，TDDS）是药剂学领域研究的热点之一，肝靶向给药系统(Hepatic targeted drug delivery system，HTDDS)通过微粒将药物浓集定位于肝脏的病变部位而发挥疗效，可减少其全身分布及用药剂量、给药次数，提高药物的治疗指数，降低其不良反应。因此，HTDDS对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用。本文对目前几种重要的被动靶向、主动靶向和物理化学靶向给药系统方面的研究作一简要综述。【关键词】肝靶向给药系统；受体介导；脂质体；纳米粒；磁性导向 ABSTRACT: Targeted drug delivery system (argeteddrug delivery system, TDDS) is the one of the hot areas of Pharmacy ,the liver targeted drug delivery system (Hepatic targeted drug delivery system, HTDDS) plays effect by concentrating and locating the drug by particles in the liver lesions, it can reduce the systemic distribution, dose and delivery times, improves the therapeutic index and reduces its adverse reactions. Therefore, HTDDS plays a positive role in promoting the treatment of liver diseases. In this paper,I will make a brief review on several important current passive targetings, active targetings and physical and chemical study of targeted drug delivery systems. KEY WORDS : liver targeted drug delivery systems; receptor mediates ; liposomes;nanoparticles; magnetic orientation 肝癌和病毒性肝炎是肝脏的两大主要疾病，但目前治疗效果很不理想，主要原因除了治疗药物本身的药理作用局限外，药物有一定的毒副作用，且对病灶的肝靶向制剂的研究进展 科目 药剂学选论 姓名 王丽阳专业 药物分析学学号 201112282907 靶向性差，肝靶向给药系统(Hepatic targeted drug delivery system，HTDDS)是通过微粒将药物浓集定位于肝脏的病变部位而发挥疗效，具有特异性好、选择性强、可减少药物用量和给药次数、能降低毒副作用、提高药效等优点。肝靶向给药系统根据导向机理而论可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向。被动靶向给药或自然靶向给药是指载药微粒被单核巨噬细胞（尤其是肝的Kuffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送到肝、脾等器官的治疗方法。主动靶向给药是指用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地到靶区浓集发挥药效。即利用肝脏所特有的受体，如无唾液酸糖蛋白受体，以其某一特异性配基为载体，通过化学键形成药物载体共轭物，使之成为受体介导的靶向药物。物理化学靶向给药指应用某些物理化学方法使药物在特定部位发挥疗效，此类制剂或疗法有磁性微球、栓塞治疗等。1 被动靶向给药系统1.1 毫微粒 毫微粒是一种固态胶体药物释放体系，是将药物溶解、夹嵌、包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒，是毫微球和毫微囊的统称，其粒径大小为101000nm，由大分子物质构成并可作为药物载体 毫微粒具有被动靶向性，主要在于其粒径大小，粒径为50200nm的毫微粒进入循环系统后，并不直接释放入全身循环，而是被网状内皮系统（Res）摄取，使得大部分药物在肝脏内蓄积而实现靶向性。用牛血清清蛋白包裹制成了阿魏酸钠毫微粒(SF-BSA-NP)，这种毫微粒的粒径为100200nm，包封率可达80以上，载药量为16，体外缓慢释放药物；体内组织分布显示，SF-BSA-N在心、肺、脾中的浓度很低，在肝中1h为66.28，12h达80.91，是阿魏酸钠（SF）溶液型的2.5倍1。另外，以聚氰基丙烯酸正丁酯为载体制备了米托蒽醌毫微球，并对其肝癌的抑瘤作用进行了评价，结果显示，毫微球明显降低了米托蒽醌的毒副作用，提高了肝癌的抑制效果。虽然以毫微粒为载体来实现肝靶向，具有相对简捷的制备工艺，但是近年来对其的研究报道有所下降，可能由于成型的制备工艺对于其他抗肝病药物达不到粒径范围要求，使得其他药物制成毫微粒时肝靶向性不佳。1.2 脂质体 脂质体（Liposome）对肝脏有良好的被动靶向作用，以脂质体治疗肝脏疾病已取得了很大的进展。脂质体作为定向药物载体而发挥肝靶向性质已具有较长的历史。它解决药物的如稳定性差、溶解度差、有刺激性、在体内快速降解、治疗指数窄等问题，在治疗肝部疾病方面发挥着重要作用。未经修饰的脂质体大多被网状内皮系统（RES，如肝、脾等）所摄取，即脂质体有被动靶向于肝脏的作用，当其足够小时(100nm)，可通过肝窦状隙到达实质细胞。观察葡萄球菌肠毒素A(Staphylococcal enterotoxin A，SEA)脂质体对小鼠原位移植H22肝癌的治疗作用，并用酶联免疫法(ELISA)法检测肝组织和血浆中肿瘤坏死因子-（TNF-）、干扰素-（IFN-）的水平；免疫组化染色法观察肿瘤组织肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的浸润情况2。结果，与游离SEA比较，SEA脂质体能显著增加肿瘤组织TIL浸润和肝组织中TNF-、IFN-水平，并对小鼠原位H22肝癌具有明显抑制作用，而游离SEA无此作用。然而脂质体具有在体内外不稳定、药物易于渗漏等特点，导致其肝脏药物浓度减少靶向性不显著。1.3纳米粒 作为抗癌药物的载体是纳米粒最有价值的应用之一。纳米粒(Nanocapsules)是由高分子材料制成的101000nm的近似胶体的粒子，可经静脉给药，一般被单核巨噬细胞摄取，主要分布于肝脏。注射用米托蒽醌聚乳酸缓释毫微粒在肝脏的分布明显高于米托蒽醌注射液，在其他器官的分布含量则低于注射剂，给药24h后药物在肝脏中的分布百分率保持在80以上，说明该药不仅具有肝靶向性而且具有缓释性【3】。用吸附包裹法制备PVP包被的羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，具有明显的肝靶向和缓释作用。恶性肿瘤细胞具有较强的吞噬能力，肿瘤组织血管的通透性较大，肿瘤血管壁对纳米粒有生物黏附性，所以静脉注射纳米粒易在肿瘤组织聚集。1.4 乳剂乳剂的靶向性特点在于它对淋巴的亲和性。阿昔洛韦(Aciclovir，ACV)是临床上治疗乙型肝炎的常用药物，口服ACV固体剂型，在胃肠道吸收缓慢、不完全，生物利用度仅1530。丁立等4制备ACV复乳并进行药物学研究，结果发现，大鼠灌胃ACV复乳后的生物利用度是片剂149.8，达峰时间和血药浓度维持时间明显延迟。另外，抗癌中药康莱特是从薏苡仁中提取分离出的一种抗癌活性化合物，研制成供静脉、动脉输注的乳剂后具有抑制肿瘤细胞增殖、直接杀伤癌细胞和双向调节免疫功能的特点。1.5胆酸盐 胆酸在脂肪和脂溶性维生素的消化、吸收过程中起重要作用，其高效率的肝肠吸收和高容量的胆酸传输，使其潜在的载药、释药能力引人注目。以胆酸作载体，口服途径给药，有显著的肝靶向特征。胆酸可被肝脏特异性吸收，该吸收是通过肝细胞膜上的Na+依赖性转运系统(NTCP)及Na+非依赖性转运系统(OATP)实现的。Kramer等利用苯丁酸氮芥作为模型药物与胆酸偶联，考察了偶联物的肝靶向性及抗肿瘤活性5。结果，原药对肝脏胆酸转运体只有微弱的效应，而相应的胆酸偶联物强效抑制牛磺胆酸的肝吸收，说明偶联物与胆酸转运体问有较强的相互作用。提示偶联物具有胆酸的转运特性，能增加药物的肝吸收，达到靶向目的。2 主动靶向给药系统2.1 去唾液酸糖蛋白受体介导 去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R)是特异性存在于哺乳动物肝细胞上数量丰富的一种异源低聚物的内吞受体，可特异性识别末端带有半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖残基的寡糖或寡糖蛋，白并与之相结合，所形成的配基-受体复合物发生微观簇集，然后内陷，复合物被细胞内吞进入溶酶体，释放出负载药物。去唾液酸糖蛋白受体并不被降解 重 新 被 转运 到细胞膜上，参与下一轮循环。这种结合具有组织特异性、饱和性、分子特异性和种属性，以末端为半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖残基的糖蛋白为载体，与药物相结合获得药物-载体共轭物，这种共轭物在体内能被(ASGP-R)所识别并结合，从而发挥肝靶向作用。(ASGP-R)为作用于靶点的肝靶向药物研究，引起了药物研究工作者的极大重视。6-7 2.2 甘露糖受体介导近年来的研究已经发现，肝非实质细胞膜上存在有甘露糖受体。将超氧化物歧化酶(SOD)甘露糖基化后生成的(Man-SOD)用于靶向于肝非实质细胞，该复合物具有优于普通SOD的抗肝缺血再灌注损伤的能力。Otter等8发现，肝脏内皮细胞甘露糖受体的碳水化合物识别结构域(CRD)可识别并结合人组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的高甘露糖聚糖分子(High-mannoseglycans)，从而介导细胞对t-PA的内吞作用和内皮细胞溶酶体对t-PA的处理。2.3 抗体介导的靶向药物在体内除受体一配体间的相互作用具有高度特异性外，抗原一抗体问的相互作用也具有很强的特异性。利用抗体将药物导向肝脏的肿瘤细胞是一种很理想的治疗途径。2.4 清除受体介导 聚阴离子化合物通过肝非实质细胞(Kupffe细胞和上皮细胞)的清除受体介导途径(Scavenger-receptor-diated)，如强阴离子化合物丁二酰脂蛋白。弱聚阴离子化合物仅有很小程度的肝摄入。肝摄取量的z/3Aco-HAS脂质体存在于上皮细胞，剩余脂质体主要集中于肝巨噬细胞(即Kupffer细胞)，Aco-HAS脂质体的肝摄取(包括上皮细胞和Kupffer细胞的摄取)均被预先给予的聚次黄苷酸所抑制，说明此摄取过程与清除受体有关9。2.5前体药物前体药物是由活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。因为癌细胞比正常细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶，所以在治疗肝癌时，人们将某些抗癌药制成磷酸酯或酰胺类前体药物，使其在癌细胞定位，达到肝靶向的目的。根据前体药物(Prodrugs)的性质，改变药物的理化特性，调整药物的生物体内分布和药动学属性，随其水解或酶解后产生活性药物在局部病灶发挥作用，可提高其靶向性。3 物理化学靶向给药系统3.1 动脉栓塞靶向给药动脉栓塞是指通过插入动脉的导管将栓塞剂输入至靶组织或器官。肝癌的动脉栓塞治疗的理论基础是建立在肝脏接受动脉及门静脉双重血供，而肝癌血供基本上来自动脉（95）。因此，肝动脉栓塞术能引起肿瘤坏死、缩小，而不会产生肝功能衰竭。故动脉塞是切实可行，并且安全有效的肝靶向技术，已经通过大量动物及临床实验资料得到证实，栓塞性微球已较为广泛地用于肝癌的动脉栓塞治疗。目前，临床上已应用莪术油肝动脉灌注栓塞和沙利度胺联合栓塞治疗原发性肝癌。3.2 磁性导向给药 磁性导向给药是指将药物和磁性材料一起包封于载体材料中，给药后可在体外近肿瘤部位施加一定强度的磁场，使药物在磁场作用下富集于肿瘤部位，即可提高靶区内的药物浓度，从而提高疗效减少用药剂量、降低全身不良反应。如果对该前体药物载，以磁性载体使磁性前体药物在外磁场作用下定向作用于肝部，就可以实现肝靶向，从而最大程度地减少对其他组织的不良反应。磁性导向给药系统有磁性微球、磁性微囊、磁性毫微粒、磁性脂质体和磁性乳剂等。其中的磁性物质多是直径为1030nm的超微粒子，动物实验证明，在外加磁场的作用下，有较好的靶向作用，当外加磁场聚焦于肝脏时便有肝靶向的作用。磁性导向给药过去一直用Fe3O4或者Fe2O3作为磁性载体来包裹药物发挥靶向作用，然而，由于其较低的载药量、容易聚集、分散性差和难于控制微球的粒径和形状等缺点，使得其运用受到限制。近年来研究发现，细 菌 产 生 的 磁 气 圈（BMs） 由于其具有顺磁性、毫微米尺寸、粒径分布窄、有隔膜界面等特点，已经取代成为了新型的磁性导向给药载体10。结语综上所述，对肝靶向给药系统的研究近年来已经获得较大的发展。除了上面介绍的几种靶向性系统外，还有多种靶向载体等待挖掘。且成功的肝脏损伤治疗方案是基于采用高治疗指数和安全无毒药物或采用肝靶向给药系统而设计的。选择理想的药物载体仍需不断努力，还有许多问题有待解决，我相信良好的肝靶向给药系统必将为肝脏疾病的防治提供安全可靠的治疗方案。参考文献：1 杨云霞，朱玲，何晓，等，肝靶向药米托蒽醌毫微球对小鼠肝癌的抑瘤作用J.四川大学学报医学版，2007，35 (1):68-70.2 李志宇，薛华，何生，等葡萄球菌肠毒素A脂质体对小鼠原位移植H22肝癌的治疗作用J中华肝胆外科杂志，2006，l0 (10):683.3 徐超群，张志荣，何勤，等米托蒽醌聚乳酸缓