芳酸类药物的分析ppt课件.ppt

1 第六章芳酸及其酯类药物的分析 2 基本要求 一 掌握水杨酸类 苯甲酸类药物的鉴别和含量测定的基本原理与方法二 熟悉其他芳酸类药物鉴别和含量测定的基本原理与方法 三 了解本类药物的体内分析方法 大多数药物中羧基直接与苯环相连 如水杨酸类和苯甲酸类药物 而羧基为磺酸基或通过烃氧基等与苯环相连者 常归为其他芳酸及其酯类药物 本章重点讨论三类药物的分析 芳酸及其酯类药物分子结构的共性是 既具有苯环 又有羧基 游离羧酸呈酸性 可成盐或酯 4 常见的芳酸及其酯类药物 水杨酸类 苯甲酸类 其他芳酸类药物 5 水杨酸类 6 水杨酸类 水杨酸类 7 水杨酸类 水杨酸类 8 水杨酸类 水杨酸类 9 贝诺酯benorilate 水杨酸类 水杨酸类 10 苯甲酸类 Benzylacid 11 苯甲酸类 苯甲酸类 12 丙磺舒 pKa3 4 苯甲酸类 苯甲酸类 probenecid 13 甲芬那酸 mefenamicacid 苯甲酸类 苯甲酸类 14 其他芳酸类药物 氯贝丁酯 clofibrate 苯氧乙酸类 15 布洛芬 ibuprofen 其他芳酸类药物 游离羧基 阿司匹林 asprin 酯键 苯环 第一节结构与性质 阿司匹林 水解后才发生三氯化铁反应 水解后生成水杨酸杂质 pKa 3 49 H 直接中和法两步滴定法 对氨基水杨酸钠 酚羟基 芳伯氨基 苯环 对氨基水杨酸钠 19 第二节鉴别试验 一 与铁盐反应1 水杨酸类具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 紫堇色 21 水杨酸对氨基水杨酸钠双水杨酯 水杨酸ChP 2010 鉴别 1 取本品的水溶液 加三氯化铁试液1滴 即显紫堇色 FeCl3反应 直接反应 22 间接反应 阿司匹林贝诺酯 FeCl3反应 23 阿司匹林ChP 2010 鉴别 1 取本品约0 1g 加水10ml 煮沸 放冷 加三氯化铁试液1滴 即显紫堇色 FeCl3反应 24 贝诺酯ChP 2010 鉴别 1 取本品约0 2g 加氢氧化钠试液5ml 煮沸 放冷 滤过 滤液加盐酸适量至显微酸性 加三氯化铁试液2滴 即显紫堇色 FeCl3反应 25 2 苯甲酸类 FeCl3反应 26 3 酯的异羟肟酸铁反应 27 二 重氮化 偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 28 直接 对氨基水杨酸钠 二 重氮化 偶合反应 间接 贝诺酯 29 三 水解反应 30 1 分解产物的反应 四 特殊反应 31 2 氧化反应含硫的药物 四 特殊反应 32 五 紫外吸收光谱法 一 利用紫外特征吸收法1 贝诺酯贝诺酯无水乙醇溶液的紫外吸收光谱的最大吸收波长为240nm 2 布洛芬取布洛芬加0 4 氢氧化钠溶液制成每1ml中含0 25mg的溶液 照分光光度法测定 在265nm与273nm波长处有最大吸收 在245nm与271nm的波长处有最小吸收 有259nm的波长处有一肩峰 二 利用不同波长吸收度比值 甲芬那酸取甲芬那酸7mg加盐酸 甲醇溶液 1 1000 溶解并稀释至500ml 在最大吸收波长处278nm 280nm和348nm 352nm分别测定吸收度A1和A2 规定A1 A2的值应在1 15 1 30之间 六 红外吸收光谱法 35 第三节特殊杂质检查 一 阿司匹林特殊杂质检查 限制无羧基的杂质 一 溶液的澄清度 检查原理阿司匹林可溶于碳酸钠无羧基杂质不溶于碳酸钠 苯酚 乙酰水杨酸苯酯 水杨酸苯酯 醋酸苯酯 37 原料残存 原料乙酰化不完全 1 来源 二 游离水杨酸 38 水解产生 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以乙腈 四氢呋喃 冰醋酸 水 20 5 5 70 为流动相 检测波长为303nm 理论板数按水杨酸峰不低于5000 阿司匹林峰与水杨酸峰的分离度应符合要求 精密量取供试品溶液与对照溶液各10 l 分别注入液相色谱仪 记录色谱图 供试品溶液的色谱图中如有与水杨酸保留时间一致的峰 按外标法以峰面积计算 不得过0 1 游离水杨酸检查 HPLC法 40 2 限量规定 原料0 1 阿司匹林片0 3 阿司匹林肠溶片1 5 41 三 易炭化物 检查药物中遇硫酸易炭化而呈色的微量有机杂质 检查方法比色法 42 二 对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 溶血 有色醌类 间氨基酚 43 1 杂质来源 原料残存脱羧产生 44 45 2 检查方法 取本品 精密称定 加流动相溶解制成每1ml中约含0 7mg的溶液 作为供试品溶液 精密量取1ml置100ml量瓶至刻度 作为对照溶液 另取间氨酚对照品 加流动相溶解制成每1ml中约含0 2ug的溶液 作为对照品溶液 检测波长为280nm 照含量测定项下色谱条件 取对照溶液20ul 注入液相色谱 调节灵敏度 使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25 再精密量取上三种溶液20ul 分别注入液相色谱仪 供试品溶液的色谱图中如有与间氨酚保留时间一致的峰 按外标法以峰面积计算 不得过0 25 46 对氯酚是氯贝丁酯合成的起始原料 同时氯贝丁酯分解也可产生检查方法具挥发性GC法 2010版药典 也可HPLC法 三 氯贝丁酯特殊杂质的检查 47 第四节含量测定 1 直接滴定法pKa3 6 阿司匹林原料苯甲酸丙磺舒布洛芬 一 酸碱滴定法 反应摩尔比1 1 原理 产物为强碱弱酸盐宜选酚酞为指示剂 NaOH 49 2 两步滴定法 1 氯贝丁酯 合成过程中易引入酸性杂质 结果偏高 为了消其干扰 采用两步滴定法测定 方法 取氯贝丁酯2g 精密称定 置锥形瓶中 加中性乙醇 对酚酞指示液显中性 10ml与酚酞指示液数滴 滴加氢氧化钠滴定液 0 1mol L 显粉红 再精密加氧化钠滴定液 0 5mol L 20ml 加热回流1小时至油珠完全消失 放冷 用新沸过冷水洗涤冷凝管 洗液并入锥形瓶中 加酚酞指示液数滴 用盐酸滴定液 0 5mol L 滴定 并将滴定的结果用空白试验校正 每1ml氢氧化钠滴定液 0 5mol L 相当于121 4mgC12H15ClO3 51 第一步中和 酸性杂质 NaOH 杂质钠盐 不用于含量计算 第二步水解后剩余滴定 反应摩尔比为1 1 NaOH 定量过量 53 消除了酸性杂质的干扰消除了酯键水解的干扰 含量计算 优点 54 二 亚硝酸钠滴定法 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基 芳酰氨基水解或硝基还原 的药物 55 三 双相滴定法 芳酸碱金属盐如苯甲酸钠 溶剂 水 乙醚 56 四 紫外分光光度法 丙磺舒片 利用丙磺舒含盐酸的乙醇溶液 在249nm波长出有最大吸收来定量 一 直接紫外分光光度法 取本品10片 研细 精密称取适量置200m1量瓶中 加乙醇150ml与盐酸溶液 9 100 4m1 置70 水浴上加热30min 用乙醇稀释至刻度 摇匀 滤过 弃去初滤液 精密量取续滤液5ml 置100ml量瓶中 加盐酸溶液 9 100 2m1 用乙醇稀释至刻度 摇匀 于1cm吸收池中 以溶剂为空白 在249nm的波长处测定吸收度 按C13H19NO4S的吸收系数 为338计算 丙磺舒片 58 吸收系数法含量计算 59 二 离子交换后紫外分光光度法 氯贝丁酯当用紫外分光光度法测定时 由于其所含杂质对氯酚在226nm具紫外吸收 采用强碱条件下 阴离子交换树脂吸附酸性杂质后 用对照法定量测定氯贝丁酯含量 五 高效液相色谱法 阿司匹林片 肠溶衣 肠溶胶囊 泡腾片 栓剂的含量测定色谱条件填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶 流动相为乙腈 四氢呋喃 冰醋酸 水 20 5 5 70 检测波长为276nm 系统适用性试验在上述色谱条件下 理论塔板数阿司匹林峰计算不低于3000 阿司匹林峰 水杨酸峰和内标物质峰的分离度应大于1 5 对照品溶液的制备取阿司匹林对照品适量 精密称定 加1 冰醋酸甲醇溶液制成每毫升含0 1mg的溶液 取本品5粒 精密称定 置小烧杯中 在40 50 水浴上微温熔融 在不断搅拌下冷却至室温 精密称取适量 约相当于阿司匹林0 1g 置50ml量瓶中 加入加1 冰醋酸甲醇溶液适量 在40 50 水浴中充分振摇使供试品溶解 用1 冰醋酸甲醇溶液稀释至刻度 置冰