磷酸川芎嗪片工艺及溶出度研究.doc

磷酸川芎嗪片工艺及溶出度研究磷酸川芎嗪片工艺及溶出度研究.txt如果背叛是一种勇气，那么接受背叛则需要更大的勇气。爱情是块砖，婚姻是座山。砖不在多，有一块就灵；山不在高，守一生就行。l o7s 8：点 天毕大摹m程硕士学位论文脯Hj：IjJ【H_dljjH_0【啊l*djHlC 领域：崩茧王控作者姓名：奎走红指导教师： 黄蕾峦_4越授企业导师：且且盘J砧握缸工浩士肖z索士睦2006年1 月中文摘要本文对磷酸川芎嗪片的辅料种类及用量进行了研究和调整。通过初步的试验，结合正交实验的结果拟订出三个新的制备工艺采用高温(60C)、高湿(RH 905)、强光(4500500LXS)实验对新工艺生产的产品迸行了考察，证明主药磷酸川芎嗪不与其它辅料发生作用，处方中各物料具有良好的稳定性 对三个新工艺制备的产品的溶出度进行了考察，优选出最好的工艺进行中试生产。参照中国药典2005年版，采用紫外分光光度法对中试产品的磷酸川芎嗪含量及溶出度进行测定，同时对测定进行方法学验证。中试共生产三批产品(10 万片批)，同步进行了该三批产品的工艺验证。结果，中试生产出来的磷酸川芎嗪片的各项质量指标，如外观、磷酸川芎嗪含量及溶出度等，均符合国家标准规定。其中，磷酸川芎嗪平均含量最低为98，溶出度最低为938。此外，中试生产的主要工艺验证表明新工艺的生产操作和产品质量均可控、易控，可应用于工业化大生产中 采用加速稳定性试验(6个月)和长期稳定性试验(12个月)对工艺改进前和改进后生产的磷酸川芎嗪片的稳定性进行了考察。采用原工艺生产的磷酸川芎嗪片，在考察过程中片子的性状没有改变，但溶出度偏低且不稳定，绝大多数在限度的80以下，有些甚至低于70。采用新工艺生产的产品，无论是素片还是糖衣片，其性状都没有改变，溶出度都在89以上，而且在整个考察期间，溶出度数值波动的幅度较小 本研究的结果表明，新的制备工艺提高了磷酸川芎嗪的溶出度，避免了片剂在储存时容易出现溶出度大幅度下降的问题。主题词：磷酸川芎嗪工艺改进溶出度Abstract The auxiliary materials of lingnstrazine phosphate tablet(LPT)were studied and adjustedThlee ncw preparing processes were designed on the basis of preliminary test and orthogonal experimentsLingustrazine phosphate pellets produced with new preparing processes were tested in the experiment of high temperature(60C)，high humidity(90+_5)and strong light(4500+_500LXS)The results of the test proved that lingustrazine phosphate did not react with other ingredients and all the materials had good stability ， The dissolutions of lingnstrazine phosphate tablets(LPTs)produced with three new processes wcIe determined and the best process was selected for pilot-sv习de productionAccording to the procedures of Chinese Pharmacopoeia in 2005，the content and dissolution of lingustrazine phosphate of the PLUs produced in pilot-scale production were checked with UVMethodological verification was also done at the same timeThree lots of坍(100,ooo tabletslot)were produced in pilot-scale production and the processes verification was done in the meantimeThe results showed that all the quailty indices of LeTs，such as appearance，content and dissolution of lingnstrazine phosphate，were conformed to National StandardThe lowest average content of lingnstmzine phosphate was 98and the minimum dissolution was 938In additionthe verification of main processes in pilot-scale production indicated that both the manipulation and product quality of the new process were controllable and the new process Was suitable to industrialized production Accelerated stability test(6 months)and protracted stability test(12 months) were adopted to check the stability of LPTs produced before and after the improvement of the preparing processTo the PLTs produced with old process，no appearance change Was observed during the test period but low and unstable dissolutions were recordedMost dissolutions of those PLTs were under 80and some of them were even under 70In the test of PLTs produced with new process no appearance change Was seen and all the dissolutions，both of the naked tablets and of the sugarcoating tablets，were over 89Moreover,the dissolution jnst fluctuated in anarrow range during the test The results showed that new preparing process improved the dissolution of lingustrazine phosphate and avoided sharp decrease of dissolution of PLT in theCOalSO of storage Key Words：Ligustrazine phosphate tablets Improvement of process Dissolution1j 翮舌2002年以前，我国的口服固体制剂的质量检测项目很少测定“溶出度”检测项，大多只需测定固体制剂的崩解度即可。2002年地方标准统一上升为国家标准以后，很多固体制剂都增加了“溶出度”检测项。溶出与崩解不同，崩解是指口服固体制剂在规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应全部通过筛网，而溶出是指药物从片剂或胶囊剂等固体剂型中溶出的速度和程度。很显然，溶出是以药物崩解为前提，但它还包括了药物溶出的程度。生产实践表明，很多固体制剂的溶出度比较低。制剂的溶出度低，带来的后果一是严重地影响了药品的质量，二是会大大地降低药品的药效和生物利用度正因为如此，固体制剂的溶出度问题往往是令很多药厂都倍感头疼的一个难题，磷酸川芎嚷片就是这样的一个例子。磷酸川芎嗪剧I|芎嗪(2，3，5，6-四甲基吡嗪)磷酸盐的一水合物。川芎嗪临床上可用于治疗缺血性心脑血管疾病、缺血性肢体血管疾病，亦可用于免疫系统、消化系统、泌尿系统和呼吸系统的部分疾病的治疗由于川芎嗪具有代谢快、半衰期短、生物利用度低等缺点，因此将其制成磷酸盐，延长药物作用时间、增加药效。目前，磷酸川芎嗪是国内临床治疗缺血性脑血管病的常用药物，也是用于治疗和预防心脑血管疾病急性发作及脑血管疾病复发的重要药物，具有良好的临床效果。磷酸川芎嗪片是由磷酸川芎嗪和糊精、淀粉等辅料制成的片剂，一般是糖衣片，规格为每片含50 mg磷酸川芎嗪。在2002年颁布的国家药品标准第六册鸭一10001一(Hn-0455)-20023中，磷酸川芎嗪片的检测内容增加了“溶出度” 检测项，用规定时间内主药磷酸川芎嚷溶出的百分数作为评价指标，限度为不低于8096。近年来，国家药品监督管理部门加强了对销售药品的监督与抽检力度，为此我单位生产的磷酸川芎嗪片也接受了多个地方药监部门的多次抽检，结果发现有多批次的产品溶出度不合格，不但企业的声誉受损，还造成了严重的经济损失。单位质量部门对磷酸川芎嗪片的留样进行了复检，结果表明其溶出度的确有问题：产品在生产出来的时候溶出度均超过80，但储存几个月甚至一两个月后， 溶出度就会有比较大的下降，很大一部分样品的溶出度降到80*,6以下，成为不合格品。2004年7月，质量部对2003年生产的32批磷酸川芎嗪片进行化验复查， 溶出度不合格批次达到27批，不合格率为844复查的结果还表明，除溶出度不合格外，这些产品的其它检验项目均为合格。这些现象说明磷酸川芎嗪片的溶出度不稳定，容易随着储存时间的增长而起变化。鉴于磷酸川芎嗪片存在的这些问题，结合单位的实际工作需要，我们从2004年8月开始对磷酸川芎嗪片进行研究，希望通过优化磷酸川芎嗪片的辅料种类和用量，同时对生产工艺进行必要的调整，达到提高磷酸川芎嗪片的溶出度和稳定性的目的独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果， 除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果， 也不包含为获得叁盗盘堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意 学位论文作者签名孑毫刍c1，签字日期：1一年f月fI日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解鑫生盘茎有关保留、使用学位论文的规定特授权鑫注盘鲎可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印，缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘 (保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：本占忆签字日期：私刀6年。月r日.名：老彬、签字日期二9彩年月肌第一章综述第一章综述磷酸川芎嗪是国内临床上用于治疗和预防心脑血管疾病急性发作及脑血管疾病复发的重要药物，由于处方中辅料种类及用量问题，自溶出度被规定为质量检查项目以来，磷酸川芎嗪片的溶出度及均一性都不太好，甚至同一批次产品在常温下保存一段时间后，溶出度的数值也有很大的变化，严重影响了产品的质量。实际上， 固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密彻相关，而溶出度问题也常常是口服固体制剂广泛存在的难题。如何解决这一问题，是制药企业和药物科研人员面临的一大挑战。1t溶出度概述溶出度“3(Dissolution)是指在规定介质中，一定条件下，药物从片剂或胶囊剂等固体剂型中溶出的速度和程度。自1967年美国率先介绍溶出度试验后，溶出度的研究得到了迅速的发展，成为评价制剂处方和生产工艺的一种手段以及评定固体制剂生物利用度和制剂均匀度的一种方法“一。美国、英国、日本等于上世纪70年代就在药典中收载溶出度试验法，我国从1985年开始正式在中国药典中收载溶出度检查法，中国药典2000版(ChP2000)中有183种制剂规定了溶出度检查。111溶出度与生物利用度的关系州溶出度是评价药物质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验方法。溶出度作为制剂质量控制的一种手段，其目的是使不同厂家生产的同一品种或同一厂家生产的不同批号的药品能够达到一定程度上的生物等价，该试验能有效区分同一种药物生物利用度的差异。生物利用度是人或动物服药后，通过对血或尿中药物浓度的测定来反映药物制剂在体内可能被吸收利用的程度进而推断疗效。从理论上讲，药物的体内试验和临床研究才是评价制剂的最根本和最可靠的依据，但因生物利用度实验工作量极大， 经济上花费高，药物生产的质量控制不可能用费时、费钱、费精力的方法对每个样品进行体内试验来筛选评定生物利用度，而只能借助于体外溶出度试验的方法来检验和控制产品质量，因此溶出度试验结果与体内生物利用度有一定的差别，但多数情况下两者是关联的。溶出度试验被看作是介于生物等效性和药品质量控制二者之间一项较为有力的第一章综述措施，它是以体外实验法代替动物实验的一种方法，溶出度与生物利用度显示密切相关。由于溶出度的体外实验较生物利用度实验简单易行，作为一个质量控制的指标，它是一个经济的、有效的手段，这也是各药典收载这一检验项目的原因所在。112影响溶出度的因素嘲影响溶出度的因素有体内因素与体外因素两种。片剂口服后进入胃肠道中后， 在胃肠道内崩解和溶解，因此体内的条件，如胃的酸度、胃的蠕动等对药物的溶出都会产生影响体外因素主要有：仪器的性能及个人的操作水平，如介质除气程度、液体温度、仪器震动情况、搅拌速度、取样点位置、过滤的快慢、药物在杯中或转篮中的位置等等。药物本身的因素，如溶解度、药物的表面积、药物的结构与晶型等。制剂方面的因素，如剂型，处方，工艺、药物相互作用等。改善溶出度主要依靠提高崩解度或释放度来实现，但在现阶段，不能制备出具有高崩解特性的产品仍是口服固体制剂广泛存在的大难题。固体制剂的处方不同，药物的溶出度就有差别，甚至同一处方的不同批号，由于操作差别，都会影响到释放药物的性能，因而溶出度也不一样。处方组成上的差别，主要是赋形剂的种类和数量上的差别。常用的赋形剂有填充荆、崩解剂、滑润剂、粘合剂等，这些因素对溶出度有很大的影响。113溶出度的应用溶出度的应用是比较广泛的，比如检验上(执行法定标准)、生产中(贯彻文明生产)、临床上(考察药品疗效及检验方法的可行性)、研究方面(新药的研制， 处方筛选，工艺改进等等)。曲于溶出度检查能比较客观地反映固体制剂的内在质量，因此已经发展成为制药工业所必需的质量控制项目之一，它是评价制剂和工艺的一种手段，也是评价是否影响制剂活性成分的生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准。中国药典1995年版收载了小杯法，用于小剂量固体制剂的溶出度检查。国外药典收载有流池法，近来还有光纤化学传感器在位监测溶出度的方法溶出度试验的不断改进和完善，需要测定溶出度的药品数目的不断增加，检验设备的日益趋于自动化，对于优化检验方法、指导新药研究、提高药物研制水平和指导临床合理用药都具有重要的意义。114国内药品溶出度现状根据国家食品药品监督管理局(sFDA)官方网站提供的信息，20012003年共统计国家药品质量公告9起，选择代表工艺规程规范性的溶出度(包括释放度、崩解2第一章综述时限)作为统计指标，对化学药品和中药制剂部分进行了一组统计，溶出度不合格情况统计结果见表l-I由表中数据不难发现，在不合格药品中，溶出度检测项目问题相当突出，从2002年第4季度起，此项目的不合格比例开始直线上升，由以前的近20上升到当前的近60。需要注意的是，在上述统计数据中，还不包括药品的性状、含量均匀度检查等其它与工艺密切相关的数字 表1-1溶出度不合格情况统计表上述数据只统计到了2003年第2季度。2005年3月7日，北京市药品监督管理局召开北京市药品生产企业抽验工作会议，会议重点提到2004年国家共抽验了化学药130个批次，其中有57个批次是溶出度不合格，占4384。在全国药品抽样不合格率不断下降的情况下，出现这样的现象是很不正常的，说明了溶出度问题确实是口服固体制剂广泛存在的大难题，也是亟待制药企业和药物科研人员尽快解决的一大难题。 12川芎嗪及其制剂的研究概述121川芎嗪的来源川芎为中药伞形科藁本植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort或Ligusticum Wallichii)的根茎，含挥发油、生物碱、阿魏酸等，味辛，性温，具有活血去瘀、3第一章综述行气开郁、去风止痛之功效。本草纲目称其为“血中气药”，主要起活血化瘀作用，同时又可理气、疏风止痛、抗炎帆“”。川芎嗪(Ligustrazine)是从川芎根茎中提取分离的生物碱单体，化学名为2，3，5，p四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine，简称TMP)，化学结构式如下： 墨嚆1962年，日本的Kosuqe T等”1曾从枯草杆菌(bacillus sublitis)培养液中分离出TMP，此后两年中，他们又从多种品系的枯草芽孢杆菌的代谢产物中分离出TMP并进行了结构确定陬“-.。70年代，我国从中药川芎中分离得到了其有效单体一酰胺类化合物四甲基吡嗪，并由北京制药工业研究所实现了人工合成“” 122川芎嗪理化性质m1刀川芎嗪极易升华，不溶于水，为保存和应用方便，将其制成磷酸川芎嗪或盐酸川芎嗪。两者均收载在我国颁布的2002年国家药品标准中，其中磷酸川芎嗪目前已正式收载入中华人民共和国药典2005版二部中川芎嗪及其制剂在我国应用较多，未见国外药典收载及相关品种上市。表1-1川芎嗪制剂理化性质比较比较项目盐酸川芎嗪磷酸川芎嗪结构名称分子式分子量性状熔点溶解性常用规格HCl21120 2，35，6-四甲基吡嗪盐酸盐二水合物Csl=I,2N2Ha2H20 2085 白色或类白色结晶性粉末，气特异，昧苦86590 在水中易溶，在乙醇或氯仿中溶解，在苯中不溶盖王瓷一一劢，5务四甲基吡嗪磷酸盐一水化合物QHl拼2H3PO+H20 2522 白色或类白色结晶性粉末，微臭，味苦173177 在水，乙醇中溶解，在氯仿中不溶4第一章综述123川芎嗪的作用机制及临床应用近四十年来，川芎嗪制剂在我国城乡广泛应用。川芎嗪I艋床用于治疗缺血性心脑血管疾病、缺血性肢体血管性疾病，部分免疫系统、消化系统、泌尿系统和呼吸系统等疾病“。嘲，皆获得一定效果，尤其是对缺血性脑血管疾病，疗效深受医患推崇，成为目前临床最为常用的药物之一伽。”。川芎嗪的临床应用范围之广，在其他中药制剂尤其是有效成分单一、且人工合成的中药制剂中极为罕见。究其原因，在于其有多方面良好的药理作用。川芎嗪的药理作用、作用机制及临床应用情况如下表： 表1-2川芎嗪的作用机制及临床应用捌5第一章综述6对呼吸系统川芎唪通过抑制I型前胶原mRN而起到抗纤哮喘的保护7，保护肝脏，抗肝纤维化 8、保护肾脏作用维化的作用抑制氧自由基的释放降低血管的通透性特发性肺纤维化肺心病，急性高原肺水肿提高肝组织中SOD、谷光甘肽过氧化物酶肝炎(GSH-Px)活性肝硬化改善肝脏能量代谢疏通微循环，有效恢复组织灌流改善徽循环，改善血液流变性抗纤维化、抗氧化钙离子拮抗9，对胃功能的保护抑制应激性胃溃疡的发生10、抗肿瘤作用儿、对骨髓细胞C1)34 +抗原表达的影响直接抑制肿瘤化疗增效与减毒作用免疫调节使再障贫血小鼠的造血干、祖细胞增生慢性肾衰、肾小管功能损害、肾病综合征(NS)腹膜透析肾综合征出血热(瑚限s) 胃溃疡肿瘤放化疗辅助治疗儿童再生障碍性贫血12抗过敏作用降低血小板的聚集、释放、减轻哮喘的发作程过敏性紫瘴度和持续时间肌注川芎嗪40mg后，o-25O5h达到血药浓度高峰，药物分布及消除速度都很快药物主要分布于肝、胆、小肠、大脑和肾脏等器官，尤以肝脏最为明显，表明肝脏是靶器官。川芎嗪副作用较少，使用安全，不良反应发生率较低，主要有头晕、月经提前或经量增多、较轻的胃肠道症状等；使用注射液的患者可能有药疹、药热、哮喘及血管神经性水肿等反应嘲1。124川芎嗪制剂概述国内现有45家企业生产川芎嗪产品，市场份额领先的企业为山西大同市惠达制药厂、安徽环球药业股份有限公司、山东临淄制药厂、北京市燕京制药厂等。盐酸川芎嗪收载在局颁的国家药品标准第5册汹中，相关的剂型有供静脉滴注和穴位注射的盐酸川芎嗪注射液(2ml：40mg、10ml：40mg)和盐酸川芎嗪氯化钠6第一章综述注射液(100ml：40rag、1001111：80rag)。磷酸川芎嗪收载在中国药典2005版二部第868 页，相关的剂型有片剂(50rag)、胶囊(50mR)和供肌注静注的注射液(2ml：50mg)， 另有报道说磷酸川芎嗪冻千粉针、软胶囊产品已研究成功即将投入生产 13磷酸川芎嗪研究及其发展磷酸川芎嗪，Linsuan Chuanxiongqin，英文名Ligustrazine Phosphate，是川芎嗪与磷酸结合而成的一水化合物。131磷酸川芎嗪理化性质131溶解性按中国药典2005年版二部凡例汹1溶解度项下方法测定磷酸川芎嗪在不同溶剂中的溶解性，结果见表卜3： 表卜3磷酸川芎嗪溶解情况溶剂(solvent) 溶剂情况(solubility) 水(H。O) 乙醇(CIGCH,OH) 01mol1盐酸(Hcl) 磷酸缓冲液(pH 68) 磷酸缓冲液(pH 74) 氯仿(CH3c1) 溶解溶解溶解微溶微溶不溶1312解离常数磷酸川芎嗪结构中含有芳杂环集团，可按下列方式进行解离，将芳杂环c。H。她简化成R，即有： RH3PO,H20+ 【RH2)叠 +HPo2- 在不同的pH值条件下，药物有不同的解离常数，药物分子与离子形态存在的比例不一样。用电位滴定法测定TMPP的Pka值，见图卜1半等当点的pH值即为TblPP 的Pka值，约为34。7第一章综述86 薯卫O O 。，S 10 ，(置工 图i-I电位滴定曲线I32磷酸川芎嗪药代动力学特点棚人体对磷酸川芎嗪的吸收及排泄迅速。口服后，30分钟内即达到血药浓度高峰， 随即药物从中央室向周边室快速分布，半衰期为o486_0188小时。磷酸川芎嗪在人体内分布较广，消除半衰期为2894_0558小时，口服生物利用度为404，血浆蛋白结合率为“329。磷酸川芎嗪给药后迅速分布于肝、肾、心、脾、脑等血流分布较丰富的地方，并能透过血脑屏障进入中枢神经系统。I33磷酸川芎嗪的药理作用磷酸川芎嗪的药理作用研究得比较多，据现代药理学研究证实，其对心血管系统具有广泛的药理作用。(1)保护心肌哺嘲：实验表明，川芎嚷对麻醉犬有强心作用；对大鼠心肌不仅能改善心肌细胞形态学，增加心肌糖原含量，而且对心肌缺血具有保护作用。(2)改善冠脉循环。“”：动物实验证实，川芎嗪可使冠状血管扩张，增加冠脉血流量，减轻心肌梗塞的病变程度，缩小梗塞范围。(3)改善微循环嘲；家兔静注川芎嗪可使肠系膜微循环血流速度增加，微血管开放数目增多，说明具有改善微循环的作用。(4) 降低血压：川芎嗪与维拉帕米相似，扩张血管，引起血压下降。(5) 抑制血小板释放与聚集和血栓的形成，发挥活血化瘀的作用。(6)小鼠实验表明，川芎嗪具有抗氧化、抑制自由基生成的作用，能减轻脑损伤嗍。基于磷酸川芎嗪上述的抗血小板聚集、扩张小动脉，改善微循环和脑血流，抗血栓形成和溶血栓等作用，因此它被广泛用于缺血性心脑血管性疾病及血栓栓塞性疾病，如闭塞性血管疾病、脑血栓、脉管炎、血管性头痛、颈椎病、冠心病、心8第一章综述绞痛、缺血性脑血管疾病的急性期恢复期及后遗症，脑供血不足、脑血栓形成，脑栓塞、脑动脉硬化等疾病的治疗咖。134磷酸川芎嗪检测方法概述“捌磷酸川芎嗪在295nm处有最大吸收，可以用分光光度法测定由于川芎嗪结构中含有两个N原子，显弱碱性，因此也可用滴定法测定。近年来国家对磷酸川芎嗪原料药的含量检测方法一直在更换，可能是因为检验误差太大；成品磷酸川芎嗪片检测方法一直沿用分光光度法磷酸川芎嗪的检验方法见表卜4 表卜4磷酸川芎嗪检验方法检验方法磷酸川芎嗪原料磷酸川芎嗪片2002年前北京地方标准检验方法分光光度法(295nm) 2002后升为国家标准检验方法非水滴定法WS-10001一(HD_0455)一2002 (非水碱量法) 分光光度法(295nm) 中国药典2005版检验方法电位滴定法o 使用分光光度法、非水滴定法、电位滴定法测定磷酸川芎嗪各有优点和不足，它们的优缺点比较见表卜5州： 表卜5三种检测方法优缺点比较9第一章综述上述三种检测方法，电位滴定法终点判断灵敏，仪器误差小，人为差异较小， 具有较高的准确度和精密度。可以看出，国家要求磷酸川芎嗪原料含量检测结果的准确度和精密度越来越商。14本研究课题的提出背景磷酸川芎嗪具有广泛的药理作用和良好的临床治疗效果，临床应用安全剂量范围宽，无明显毒副作用，不良反应少、发生率低。川芎嗪具有毒副作用少，资源丰富、价格低廉等优势，而且合成磷酸川芎嗪的过程简单，因此磷酸川芎嗪成为l临床上用于治疗心脑血管疾病、消化系统疾病、呼吸系统疾病等的重要药物，更是广泛地用于预防心脑血管疾病急性发作及脑血管疾病复发的重要药物。长期以来，磷酸川芎嗪片荆的溶出速率和溶出度偏低，导致其生物利用度大大降低，影响了临床作用的充分发挥。2002年，国家强制实施磷酸川芎嗪片剂的国家标准，增加了“溶出度”检测项，用规定时阃内磷酸川芎溶出的百分数作为评价指标，规定合格的最低限为标示量的80。溶出度问题本来就是口服固体制剂广泛存在的一个难题，随着新标准的实施，磷酸川芎嗪片剂的溶出度问题愈加突出，仅仅因为溶出度不符合要求从而导致产品质量不合格的例子屡见不鲜。由于磷酸川芎嗪片溶出度偏低，大大降低了其生物利用度，影响了l插床作用的充分发挥。在全国药品抽检力度日益加强的形势下，企业要想保住市场份额，提高经济效益，同时本着对广大患者负责的态度，就必须要研究和改善磷酸川芎嗪片的溶出度，提高产品质量。为了解决这一难题，我们决定对磷酸川芎嗪片的辅料和制备工艺进行了优化研究，提高磷酸川芎嗪的溶出度和稳定性。据我们所知，迄今为止尚无相关研究的文献报道。10第二章处方分析第二章处方分析21磷酸川芎嗪片原处方及制法每万片用量：磷酸川芎嗪500克，糊精480克，淀粉250克，蔗糖190克。用35乙醇制粒。总混前加入颗粒重05的硬脂酸镁，颗粒重4的滑石粉。糖衣处方每万片用量：明胶49，滑石粉5009，蔗糖4009，虫白蜡259，柠檬黄029。制法：将磷酸川芎嗪、糊精、淀粉、蔗糖混匀后，用35乙醇湿法制粒，60C 下沸腾干燥30分钟，整粒，加入颗粒重05的硬脂酸镁、颗粒重4的滑石粉后总混，压片，包糖衣，即得成品片剂。22处方中各物质的性质与作用m川1 磷酸川芎嗪：主药，起药理药效作用。糊精：填充剂，粘合剂。将磷酸