药物合成反应第1节卤化反应ppt课件.ppt

第一章卤化反应 目的要求 熟悉卤化反应的类型 反应机理 掌握各种卤化反应的特征和影响因素及常见卤化剂 了解卤化反应在药物合成中的应用 教学内容 1 不饱和烃的卤加成反应2 烃类的卤取代反应 烯丙位 苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤取代反应 3 醇 酚和醚的卤置换反应4 羧酸的卤置换反应5 其它官能团化合物的卤置换反应 卤素交换 磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反应等 卤化反应的概念 向有机化合物分子中引入卤素原子 建立碳 卤键 的反应 分类 1 根据所引入卤原子的不同 可分为氟化 氯化 溴化及碘化反应 2 根据引入卤原子的方法 可分为加成卤化 取代卤化和置换卤化 目的 1 制备具有不同生理活性的含卤素有机药物 2 将卤化物作为中间体通过进一步转化 生成其他产品 如 糖皮质激素醋酸可的松的制备 3 卤素原子作为保护基等 提高反应的选择性 催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制备 常用卤化剂 1 卤素 Cl2 Br2 I2 2 卤素的酸和氧化剂 HCl NaOCl HBr NaOBr HBr NaBrO3等 3 其它卤化剂 SO2Cl HOCl COCl2 NaF KF HF等 第一节不饱和烃的卤加成反应一 不饱和烃和卤素的加成反应1 卤素对烯烃的加成反应活性 F2 Cl2 Br2 I2氟化反应和碘化反应较特殊氯化和溴化 四氯化碳 氯仿 二硫化碳作溶剂 1 反应机理 对向 anti 加成 同向 syn 加成 注 共价键根据原子轨道重叠部分所具有的对称性进行分类 键 键 原子轨道重叠部分对键轴 两原子的核间连线 具有圆柱形对称时所形成的键 原子轨道重叠部分对键轴所在的某一平面具有反对称性时所形成的键 p原子轨道的角度分布剖面图 注 其中 号不表示正 负电荷 而是表示原子轨道角度分布图形的对称关系 若两原子成键是由p轨道重叠形成的 且形成的是 键 则成键图形为 如果形成的是 键 则 共轭 在不饱和化合物中 如果与C C相邻的碳原子上有P电子 则此P电子可与C C形成一个包括两个原子核以上的 键 这种体系即为共轭体系 例如 1 3 丁二烯 CH2 CH CH CH2 其中每个C原子都是sp2杂化C原子 碳原子的电子分布式为1s22s22p2 价层电子用原子轨道表示 诱导效应 分子内原子之间由于电负性大小不同所产生的键的极性 通过静电诱导方式 在键链上传递 使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而使整个分子发生极化的效应 如 络合物 由可以提供孤电子对的一定数目的离子或分子和接受电子对的原子或离子 按一定的组成和空间所形成的化合物 2 讨论 氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主 但同向加成比例会因作用物的结构 试剂及反应条件不同而发生较大的变化 当双键上有苯基时 且当苯基上有释电子基时 同向加成产物的比例随之增加 例如 在氯加成反应中 同向加成的倾向比溴加成更为明显 如 卤素加成产物的立体化学 主要取决于烯烃的结构及反应中空间阻碍因素 见P6 当双键上有季碳取代基进 除正常的对向加成产物外 常常会发生重排和消除反应 如 反应条件的影响 溶剂 当反应在亲核性溶剂 H20 RCO2H ROH等 中进行时 会生成 卤醇或酯等加成物 但若添加无机卤化物 可提高二卤化物的生成比例 如 无添加剂 LiCl为添加剂 催化剂的影响双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加成时 可加入少量的路易斯 Lewis 酸进行催化 温度不宜太高 否则可能引起二卤化物脱卤化氢 光照或自由基引发 自由基加成 2 卤素对炔烃的加成 与烯烃加成机理类似得到反式二卤烯烃 与SOCl2和BBr3的卤代 二 不饱和羧酸 酯 的卤内酯化反应 不饱和羧酸的C C双键上形成三元环卤正离子时 如果未受到立体障碍的影响 分子内亲核性羧酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反应 修正错误 1 不饱和羧酸的卤内酯反应反应机理 例如 2 不饱和羧酸酯的卤内酯化 三 不饱和烃和次卤酸 酯 N 卤代酰胺的反应1 次卤酸及其酯为卤化剂 次卤酸与烯烃的加成 生成 卤代醇 反应机理 注 a 符合马氏规则 卤素加成到双键取代其较少的一端 b 次卤酸要新制 或直接用次卤酸盐加成 次卤酸酯对烯烃的加成 反应机理与次卤酸反应相似 只是亲核基团由溶剂提供 且反应可在非水溶液中进行 如 2 N 卤代酰胺为卤化剂 常用卤代酰胺 N 溴 氯 代乙酰胺 NBA NCA N 溴 氯 代丁二酰亚胺 NBS NCS 反应机理 例 Dalton反应 溴代酮 溴醇 四 卤化氢对不饱和烃的加成反应卤化氢的键能大小顺序 H FH ClH BrH I 故卤化氢的反应活性次序为 HIHBrHClHF 1 卤化氢对烯烃的加成 亲电加成 反应机理 离子对机理 同向加成 三分子协同反应机理 对向加成 卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则 在反应中加入Lewis酸 可促进反应 例如 HCl FeCl3 H FeCl4 H FeCl4 向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂 可减少溶剂引起的副反应 如 注意两种不符合马氏规则的情况 当卤化氢与烯烃在光照或过氧化物引发下进行自身基加成时 例如 丙烯与HBr在光或引发剂作用下的加成反应 CH3 CH CH2 Br2CH3 CH2 CH2Br 例如 11 溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄达明合成原料的制备 2 卤化氢对炔烃的加成 离子型加成 与烯烃的情况类似 五 不饱和烃的硼氢化 卤解反应硼氢化反应 硼氢化物对 键加成的反应 反应历程 经过烯烃的硼氢化反应 再通过卤解反应转化成卤代饱和烃或烯烃 1 烯烃的硼氢化 卤解反应常用的硼氢化试剂 二硼烷 B2H6 BH3 THF和BH3 Me2S TMS 等 烯烃的硼氢化反应3R CH CH2 1 2B2H6 RCH2CH2 3B 卤解反应 用碘 溴素等将硼基置换出来 得到相应的碘代烷或溴代烷 2 炔烃的硼氢化 卤解反应常用的硼氢化试剂 儿茶酚硼烷 由儿茶酚和BH3 THF制得 反应机理 第二节烃类的卤取代反应一 脂肪烃的卤取代反应1 饱和脂肪烃的卤取代反应反应条件 高温 紫外光照或过氧化物引发反应历程 自由基反应烷基氢原子的活性 叔C H仲C H伯C H 另 N 卤代仲胺也可作为卤化剂 例如 2 不饱和烃的卤取代反应烯氢的卤代不常见 主要为炔氢的卤代 例如 3 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应 反应历程 反应的关键所在 连有供电子基时 则自由基的稳定性增加 对于开链烯烃 烯键 位亚甲基一般比 位甲基容易卤代 如 位甲基 位亚甲基 NBS NCS对烯丙位及苄位卤取代的选择性高 应用 防晒药对氨苯甲酸的中间体 抗心律失常药溴苄胺托西酸盐中间体 抗疟药乙胺嘧啶中间体 抗组胺药扑尔敏中间体 1 反应机理 二 芳烃的卤取代反应 亲电试剂的形成 络合物的形成 苯型卤化物的形成 2 主要影响因素 芳烃的结构 a 当芳环上边有推电子基时 使反应容易进行 且产物为邻 对位定位 如 b 当芳环上边有吸电子基时 不利于反应 且产物为间位定位 如 催化剂 常用的有 AlCl3 SbCl5 FeCl3 FeBr3等 溶剂 多为稀醋酸 稀盐酸等极性溶剂 3 应用 氟取代 氯取代 溴取代 碘取代 第三节羰基化合物的卤取代反应一 醛和酮的 卤取代反应1 酮的 卤取代反应亲电取代反应历程常用卤化剂 卤素分子 N 卤代酰胺 次卤酸酯 硫酰卤化物等常用溶剂 四氯化碳 氯仿 乙醚 醋酸等 酸催化下的 卤取代反应 反应机理 主要影响因素 b 碱 a 催化剂 可以是质子酸 也可以是路易斯酸 反应初加入少量氢卤酸可缩短诱导期 帮助脱去 氢原子 其中没有质子化的羰基化物可作为有机碱发挥作用 例如P21苯乙酮的溴化 c 酮的结构 对于不对称酮 若仅一个 碳上有氢原子 产品较单一 如 对于不对称酮 若两个 碳上均有氢原子 卤素优先取代连有推电子基的 碳上的氢 如 当羰基 碳上连有卤素等吸电基时 反应受阻 若羰基另一 碳上有氢 则第二个卤原子优先进攻此 碳上的氢 如 d 溴化氢 可加快烯醇化速度 但同时会消除 溴 在反应介质中加入适量的醋酸钠或吡啶 可中和反应生成的HBr 2 5 5 二溴 2 2 二甲基 4 6 二羰基 1 3 二噁烷 5 5 二溴代丙二酰脲及三氯氰尿酸等 主要影响因素 b 酮的结构当 碳原子上连有卤素等吸电子基时 可促进反应 a 催化剂 常用NaOH Ca OH 2等无机碱 如 卤仿反应 可合成少一个C原子的羧酸 c 碘化氢常需加入碱性物质除去还原性的碘化氢 如抗炎激素氢化可的松的中间体合成 P21 2 醛的 卤取代反应可在酸 碱催化下卤取代 但易发生副反应解决办法 先将醛转化成烯醇酯 再与卤素反应 如 对于无 氢的芳醛 用卤素可直接取代醛基C上的氢 如 3 羧酸及其衍生物的 卤取代反应羧酸 氢不如醛 酮 氢活泼 需在硫 磷等催化剂作用下进行 卤取代 但其衍生物 如酰卤 酸酐 腈 二羧酸及其酯等 可用卤素直接进行 卤取代 如 第四节醇 酚和醚的卤置换反应一 醇的卤置换反应1 醇和卤化氢或氢卤酸的反应反应机理 主要影响因素 水加入去水剂除去生成的水使反应向有机氯化物方向移动 醇的结构活性次序一般为 苄羟基 烯丙羟基 叔羟基 SN1 仲羟基 伯羟基 卤化氢或氢卤酸活性顺序 HI HBr HCl HF b 溴置换反应可采用恒沸氢溴酸 恒沸点为126 含溴化氢47 5 并可采取分馏或加入浓硫酸等脱水剂除去生成的水 如 催眠镇静药异戊巴比妥原料 消毒防腐药苯扎溴铵的中间体 抗痛风药丙磺舒的原料 c 氯置换反应中 伯醇常用卢卡斯 Lucas 试剂进行置换 如 镇咳药咳宁的合成原料 降血糖药甲苯磺丁脲的合成原料 2 醇和卤化亚砜的反应 氯化亚砜 分子式为SOCl2 无色液体 沸点79 反应通式 式中R1 R2 R3可以是氢或烃基 反应机理见P29 主要影响因素 催化剂 溶剂 溴化亚砜与氯化亚砜的反应情况相似 由氯化亚砜与溴化氢气体在0 反应制得 3 醇和卤化磷的反应三卤化磷 五卤化磷 比氢卤酸活性大 且重排少常用PBr3和PCl3 如 五氯化磷和DMF反应亦生成氯代亚氨盐 Vilsmeier Haack试剂 在二氧六环或乙腈等溶剂中和光学活性醇加热反应 可得高收率 构型反转的氯代烃 4 醇和有机磷卤化物的反应三苯膦卤化物 Ph3PX2 Ph3P X3X 亚磷酸三苯酯卤化物 PhO 3PX2 PhO 3P RX 5 醇和其他卤化剂的反应卤硅烷类试剂N 卤代酰胺与二甲基硫醚生成的卤代硫翁盐三溴化硼 四氯化锡 二 酚的卤置换反应 一般需采用PCl5进行反应 如 三 醚的卤置换反应 氢卤酸 路易斯酸 有机磷卤化物 硅烷醚的反应 第五节羧酸的卤置换反应一 羧羟基的卤置换反应 酰卤的制备1 羧酸和卤化亚磷 卤化亚砜的反应 2 羧酸和草酰氯的反应 3 羧酸和三苯膦卤化物的反应 4 羧酸和其他卤化剂的反应 二氯甲醚氰尿酰氯六氟环氧丙烷卤代烯胺 二 羧酸的脱羧卤置换反应1 Hunsdriecke 洪赛迪克 反应 2 Kochi改良方法 3 Barton改良方法 第六节其他官能团的卤置换反应一 卤化物的卤素交换反应 质子溶剂中 亲核能力 I Br Cl F 非质子