关于线性二次方程模式的基本理解.ppt

关于线性二次方程模式的基本理解 中国医学科学院肿瘤医院刘新帆 历届考研涉及线性二次方程模式的试题 1L Q模式的表达式是什麽 建立这一DNA双链断裂模型的分子生物学的基础理论是如何表述的 简述 值的生物学涵义与数学涵义 2叙述临床放疗非常规超分割照射方式的理论基础 放射生物学依据 你认为哪些情况下适宜采用超分割治疗方案 3放射肿瘤学临床时间剂量因子研究所需遵循的两项基本原则是什麽 4相对于常规治疗 超分割和加速分割治疗是如何实现治疗增益的 5相对于常规治疗 加速分割和超分割治疗在治疗方式和临床效应方面各有什麽特征 如何选择常规或加速 超分割治疗 6一定射线剂量的照射 正常组织可表现为早期 急性 反应和晚期反应两种类型 其本质的反应机制是什幺 7列举肿瘤细胞受到一定剂量照射后表现有加速再增殖的证据 临床放射治疗的对策是什幺 8根据你理解的深度 谈谈什幺是急性反应组织 什幺是晚反应组织 9晚期并发症发生的几率和严重程度是否与急性反应有关 10什幺是治疗时间现象 临床治疗中 急性反应严重 是否应让患者稍事休息 提出你的见解 一 在辐射剂量生物效应的研究历史上 1924 Crowther细胞分裂抑制与照射剂量之间存在定量关系1931 Blackwood辐射敏感体积1932 Coutard经典分割照射方式1944 Strandquist280例皮肤癌 唇癌 绘制时间剂量等效曲线D T0 331946 Led出版 辐射对活细胞作用 靶学说经典之作1947 Timofeeff Ressovsky和Zimmer合著 生物学中的击中原理 1956 Puck和MarcusHeLaS3细胞株建立第一条细胞剂量效应曲线1957 Elkind和Whitmove提出多靶方程1962 Bender和Gooch提出修正的多靶单击模型方程 1969 Ellis皮肤结缔组织提出名义标准剂量概念D NSD T0 11 N0 24TDF n d1 538 x 0 169 1031972 A M Kellerer和H H Rossi提出线性平方模型f e D D2 1973 K H Chadwich和H P Leenhouts提出建立在生物学意义上的线性二次方程式f e D D2 1978 Withers晚期反应组织更敏感于分次剂量的变化建立超分割治疗依据1981 Chadwich和Leenhouts出版 放射生物学分子理论 建立DNADSB为基础的分子模型fpN fp D D2 fp2n D fpf1n 1 K n1 1k1D2 存活曲线的多靶模型 D0值 人类肿瘤100 160cGy 180cGy提示局部失败可能 N值 D0值相同 N值较高 提示较大的Dq值 较强的修复SLD能力 初始斜率小 辐射抗拒 Dq值相同 N值较高 提示5 7Gy剂量域有相对为低的存活比例D值 较低的D值 提示1 3Gy剂量域有相对为低的存活比例 较低的SF2分数反映细胞放射敏感性的三个参数的相关性 logN Dq D0 二 关于放射肿瘤学临床时间剂量因子研究的原则 放射肿瘤学一个世纪的遗撼Coutard常规方案的平衡中掩藏有可以收获的治疗增益Withers保持同样生物效应 分割剂量与总剂量表现双对数线性相关 晚反应组织等效曲线斜率普遍大于急性反应组织Thames和Fowler超分割治疗和加速分割治疗研究临床对理论的证实时间剂量因子研究原则不造成正常组织严重晚期损伤的前提下 尽可能提高肿瘤的局部控制剂量不造成正常组织严重急性放射反应前提下 尽可能保持疗效而缩短总治疗时间 超分割治疗的理论基础1932Coutard常规 传统 经典 经验性最优秀的平衡 换一种说法 是一种妥协 1978Withers晚反应组织对分次剂量的改变带给总剂量的影响要较急性反应组织更为敏感 因此 降低分次剂量可不增加晚反应损伤的水平而较大幅度地提高总剂量 从而改善肿瘤的局部控制率 释放了掩藏于常规治疗中本该可以收获的治疗增益 1983Thames1984Fowler临床实施超分割治疗 使头颈癌的局部控制率提高了10 15 对于放射肿瘤学临床治疗而言降低分割剂量 增加照射次数 虽然达同样水平的肿瘤控制效应 TCP 需要稍稍提高总剂量 但却大幅度降低了晚反应组织发生损伤 NTCP 的几率 而若保持NTCP不变 则可允许较大幅度地提高照射剂量 相对于肿瘤组织而言 则一定可以提高TCP 三 不同时间剂量分割方案的选择 一 常规治疗方案 70Gy 35 38F 7 7 5Wks 二 超分割治疗方案1 D增加 n增加 d明显下降 OTT相对不变 准超分割 D不增加 余相同 2 在正常组织的耐受剂量限度内 小分割剂量允许给予更高的总剂量 因此可给予肿瘤相对更高生物效应剂量的局部控制 3 细胞周期的重新分布减少了对氧效应的依赖 小剂量照射时OER下降 肿瘤获得放射增敏 4 急性反应可能相对加重 但对于 值大的肿瘤可获得治疗增益 5 头颈部肿瘤 每日两次 每次1 1 1 2Gy 间隔3 8hrs 肿瘤控制率显著提高 但粘膜反应加重 当总量超过76 8Gy时 晚期并发症增加 口咽肿瘤T2 3N0 1 常规方案70Gy 35F 7wks 超分割方案 每日两次 每次1 15GY 间隔6 8hrs 总剂量80 5Gy 7wks 结果显示 局部控制率显著提高 总生存率提高 但粘膜反应严重 晚期并发症无差异 三 加速分割治疗方案1 OTT显著缩短 相对于OTT缩短的程度 n d和D不变或减少 准加速分割 由于治疗间断而总治疗时间未缩短 余相同 2 给予一定总剂量的前提下 总治疗时间的缩短降低了治疗期间内肿瘤细胞再增值的几率 提高肿瘤控制 3 D不增加 照射时间间隔足以使损伤得到完全修复 总治疗时间对晚期正常组织损伤的影响很小 可以实现治疗增益 4 当OTT显著缩短时 治疗期间控制肿瘤细胞再增殖所需的附加剂量亦可相应减少 同时为防止严重的急性反应 亦要求照射剂量有所下降 当前者的下降幅度更大时 方案可获治疗增益 5 连续短程快速分割 CHART 头颈部肿瘤 每日三次 每次1 5Gy 间隔6hrs 连续12天 总量54Gy 结果 局部控制率改善 急性反应恢复延迟 晚期并发症除放射性脊髓炎外 有一定程度减轻 同期小野推量加速分割中晚期口咽癌 常规分割70 6Gy 52 54天 加速分割且于疗程前 中时间段予同期小野推量 68 4 73 4Gy 42 65天 后者肿瘤局部控制率 肿瘤生存专率明显提高 但急性反应发生率亦明显上升 晚期并发症未增加 周剂量梯度递增加速分割治疗期间每周剂量梯度递增 开始给予较低照射剂量 以刺激正常粘膜的再增殖反应 以耐受后期加强的治疗 四 加速超分割治疗方案同时体现超分割和加速分割的特征 四 关于L Q模式 生物 数学模型类型现象型模型寻求参数化数学描述机理型模型寻求概念性的参数化描述1972 1986国际上提出9种模型4种单径迹加双径迹模式4种单径迹加多径迹模式1种修复模式常用细胞存活曲线模型简单的多靶单击模型f 1 1 e D D0 N修正的多靶单击模型f e D D1 1 1 e D D0 N 二次线性平方模型f e D D2 L Q模式的合理假设1 DNA完整性2 DNADSB导致细胞死亡3 生物指标与DNADSB直接相关4 效应严重程度与DNADSB均数成正比5 DNADSB数量依赖于辐射能量沉积及自由基竟争6 有效的DNADSB数量取决于DNA损伤的生化修复辐射能量沉积理论上的两种可能N D D2DNA断裂数与存活比率呈指数性反比关系S e NS e D D2 半对数坐标系表现为存活率的对数为剂量的线性平方函数 lnS D D2E D D2 L Q曲线特征1 介于两种极端情况之间E1 D和E2 D22 初始斜率不为03 第四象限抛物线图形 连续弯曲曲线4 没有量化参数D0DqN等5 曲线特异性 仅为 所描述 五 的涵义 生物学涵义 当D 时E1 D 2 E2 D2 2 2 E1 E2当D 或高LET生物效应主导为E D2晚反应组织损伤更多为 D2 显然 值较小 数学涵义 n次照射d分割量的L Q表达式S e n d d2 E nd nd2D nd代入E D Dd同除以ED1 D E E d总剂量的倒数为分次量d的一次线性函数 E E 图象上来看 OB OB OC OC 六 放射治疗方案之间时间剂量因子的变换 公式n1 d1 d12 n2 d2 d22 亦即n1 d1 d12 n2 d2 d22 d确定求n的变换值n2 n1 d1 d2 d1 d2 n确定求d的变换值d2 d1 n1 n2 d1 d2 n1d1d2确定求n2n1d1n2确定求d2亦可D1 D2 d2 d1 方案变换选择的一般性原则1 D6hr4 两周照射剂量 55Gy5 延长OTT以减轻急性反应时 可能导致肿瘤局部控制率下降 6 D不变 延长OTT对减轻晚期损伤无收益 7 进退维谷时 宁可急性反应稍重 而应避免严重晚期损伤 七 不同照射方式或不同反应型组织实际照射生物效应的推断 E n d d2 亦即E D d 同除以 E D 1 d E 称生物效应剂量 BED 外推耐受剂量 ETD 外推响应剂量 ERD 同乘以 BED D d 亦即 BED n d d2 BED 一定时间限度内 n趋于无限大 d趋于无穷小时 达到常规照射同样生物效应的等效剂量 BED 1 d D 1 d 相对有效性因子 1 d 1因此BED D晚反应组织 值小 同样剂量的晚反应组织效应大于急性反应组织E D d 同除以 E d DE 称生物总效应 TE d 称分次因子疗程中d多次变换时 TE PE1 PE2 PES 常规n 35d 2GyD 70Gy则BED10 84GyBED3 116 7Gy超分割n 70d 1 15GyD 80Gy则BED10 89 8GyBED3 111 4GyBED106 9 BED34 5 治疗增益12 6 被迫中断 恢复照射 后续补偿对肿瘤局部控制率P的估计P 649 9 0 5761T 23 8D 1 d 462 0 2271T D2 八 HDR和LDR的选择和转换 HDRE n d d2 E D d BED D 1 d LDRE D d2 f t BED D 1 D f t 其中f t 2 1 1 e t t t或f t 2 t 1 e t t 2其中t连续照射时间 0 693 T1 2T1 2 半值修复时间 相对效应剂量比RED BEDLDR BEDHDR若T1 2 则 RED T1 2 0 75hrRED 1当肿瘤RED 正常组织RED 宜选择HDRLDR向HDR的等效转换d 1 2 1 1 4BEDLDR n 九 NSD模式局限性D NSD T0 11 N0 24 1 不适晚反应组织时间剂量关系的评价2 适于5 30次分割 n 时 N指数 3 T需减去增值潜伏时间 TC 时 T指数 4 高LET N指数 如中子照射皮肤N0 045 各异的适用公式皮肤D NSD T0 11 N0 24肺D BED T0 06 N0 37CNSD BED T0 05 N0 45 L Q模式局限性f e d d2 1 SLD获完全修复 细胞没有增值2 多数 值来自动物实验3 适用于1 8Gy分割量 d 2Gy有时估计过高4 在2 4Gy 对等效剂量估计的不准确程度上升5 多种因素影响 值的稳定性 十 值变异因素 值范围 急性反应组织6 14Gy估计判断10Gy晚期反应组织1 5 5Gy估计判断3Gy1 处于不同周期时相2 当d 或剂量率 时 3 皮肤照射面积 时 4 乏氧 5 高LET 基本恒定6 增敏剂 加温无影响7 肿瘤 75 大于8Gy8 多种因素影响 人体正常组织和肿瘤的 值 组织或器官损伤 值 Gy 早期反应皮肤红斑8 8 12 3皮肤剥脱11 2口腔粘膜粘膜炎8 15晚期反应皮肤 血管毛细血管扩张2 6 2 8皮下组织纤维化1 7肌肉 血管 软骨肩部运动障碍3 5 人体正常组织和肿瘤的 值 组织或器官损伤 值 Gy 神经臂丛神经损伤 3 5臂丛神经损伤 2视神经损伤1 6脊髓脊髓损伤 3 3眼角膜损伤2 9肠狭窄 穿孔3 9肺肺炎3 3纤维化 放射性 3 1头颈各种晚期反应3 5 3 8口腔 口咽各种晚期反应0 8 人体正常组织和肿瘤的 值 组织或器官损伤 值 Gy 肿瘤头颈部喉14 5声带 13口咽 16颊粘膜6 6扁桃体7 2鼻咽16皮肤8 5黑色素瘤0 6脂肪肉瘤0 4 十一 放射损伤未完全修复模式 急性反应组织T1 20 8hr4小时后SLD剩余率3 晚期反应组织T1 21 4hr6小时后SLD剩余率5 极限运算S e n d d2 d2 f t E n d d2 d2 f t TE D d d hm 其中hm不完全修复系数hm e t t照射间隔时间 十二 代偿性增殖模式 治疗时间现象 OTT延长 TCP明显下降 AllamSTS细胞株移植于裸鼠 30次分割照射 TCD50为指标A组 每日三次等量分割照射 10天TCD5058 8GyB组 每日两次等量分割照射 15天63 2GyC组 每日一次照射 30天75 6Gy疗前Tpot值2 4天照射后B C组Teff值1 35天保持TCP不变 每日补偿照射量1 35 1 4Gy头颈癌OTT 28天 增殖剂量补偿0 61Gy 天宫颈癌OT